CAR-T免疫細(xì)胞療法行業(yè)深度報(bào)告

CAR-T免疫細(xì)胞療法行業(yè)深度報(bào)告1、免疫細(xì)胞療法：抗癌戰(zhàn)場(chǎng)的尖兵銳器細(xì)胞治療是指通過生物工程技術(shù)，利用患者自體或異體某些具有特定功能的細(xì)胞特性，經(jīng)體外擴(kuò)增、特殊培養(yǎng)處理后，使這些細(xì)胞具有增強(qiáng)免疫、殺死病原體和腫瘤細(xì)胞的功能，從而達(dá)到治療疾病的目的。根據(jù)使用細(xì)胞標(biāo)的的不同，細(xì)胞治療分為：免疫細(xì)胞治療和干細(xì)胞治療。免疫細(xì)胞療法：采集人體自身免疫細(xì)胞如T細(xì)胞、NK細(xì)胞、B細(xì)胞和DC細(xì)胞等，經(jīng)過體外改造、培養(yǎng)，使其數(shù)量擴(kuò)增成千倍或增加其靶向殺傷能力，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，打破免疫耐受的同時(shí)，激活增強(qiáng)機(jī)體免疫力，達(dá)到殺滅血液及組織中病原體、腫瘤細(xì)胞的目的。干細(xì)胞療法：將健康的干細(xì)胞移植到患者體內(nèi)，修復(fù)、替換受損細(xì)胞及組織從而治愈疾病。臨床上常使用的干細(xì)胞種類有：間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞以及皮膚干細(xì)胞等。2012年1月原衛(wèi)生部叫停了中國大陸境內(nèi)所有的干細(xì)胞治療研究，2004~2012年間藥監(jiān)局受理的10項(xiàng)干細(xì)胞新藥注冊(cè)申請(qǐng)被全部清零，使干細(xì)胞藥物開發(fā)回到原點(diǎn)。直至2018年6月，國家藥監(jiān)局才開始重新受理有關(guān)干細(xì)胞療法的臨床注冊(cè)申請(qǐng)，重啟干細(xì)胞治療在臨床上的應(yīng)用。因此截至2022年3月，中國還未有一款干細(xì)胞治療藥品獲批上市，市場(chǎng)較不成熟，投資價(jià)值有限，故本報(bào)告重點(diǎn)對(duì)細(xì)胞治療中免疫細(xì)胞療法進(jìn)行探討。廣義的腫瘤免疫治療可被分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。其中，非特異性腫瘤治療主要是非特異性免疫刺激和免疫檢驗(yàn)點(diǎn)阻斷；而特異性腫瘤治療則包括腫瘤疫苗和免疫細(xì)胞療法。這四類療法的機(jī)理及特點(diǎn)如下：免疫細(xì)胞療法最早可追溯至1976年科學(xué)家Morgan利用白介素-2（IL-2）誘導(dǎo)LAK（LymphokineActivatedKiller）細(xì)胞治療黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤。之后，歷經(jīng)TIL、CIK等療法，最終迎來了新一代CAR以及TCR技術(shù)，臨床顯示二者在抗腫瘤領(lǐng)域具有卓越的治療效果。隨2017年8月FDA批準(zhǔn)諾華用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病的Kymriah上市，免疫細(xì)胞療法正式進(jìn)入高速發(fā)展階段。目前，國內(nèi)外研究熱度高且已取得重大進(jìn)展的免疫細(xì)胞療法主要分為4類：TIL

（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，

Tumorinfiltratinglymphocytes）療法、CAR-T（嵌合抗原受體，ChimericAntigenReceptor）療法、CAR-NK療法以及TCR（工程T細(xì)胞受體，T-cellreceptor）療法。1.1、CAR-T細(xì)胞療法：血液瘤領(lǐng)域治療優(yōu)勢(shì)凸顯1.1.1、結(jié)構(gòu)及機(jī)理CAR-T細(xì)胞的結(jié)構(gòu)主要包括：①抗原受體結(jié)構(gòu)（single-chainvariablefragment，ScFv）；②Spacer結(jié)構(gòu)域（或Hinge結(jié)構(gòu)域）；③跨膜結(jié)構(gòu)域（TransmembraneDomain）；④共刺激分子序列（細(xì)胞內(nèi)信號(hào)序列，ITAMs）。正常T細(xì)胞在行使殺傷作用前會(huì)與靶細(xì)胞結(jié)合，并在結(jié)合區(qū)形成免疫突觸。同樣地，CAR-T細(xì)胞也會(huì)靶向腫瘤細(xì)胞，并與靶細(xì)胞形成類似的免疫突觸并啟動(dòng)免疫反應(yīng)。其主要通過以下三種機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞：①CAR-T細(xì)胞分泌穿孔素和顆粒酶，穿孔素可以在腫瘤細(xì)胞表面“打洞”，隨后顆粒酶被輸送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，通過物理作用直接殺傷腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡；②CAR-T細(xì)胞表面會(huì)高表達(dá)TNF（腫瘤壞死因子）配體，這些配體可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；③CAR-T細(xì)胞會(huì)分泌特定的細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可以加強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的活性，進(jìn)而改變腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)抗腫瘤活性。1.1.2、結(jié)構(gòu)優(yōu)化歷程從2002年起，許多科學(xué)家致力于修飾、改造CAR-T結(jié)構(gòu)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)，以進(jìn)一步提高治療效果。根據(jù)“共刺激分子序列”結(jié)構(gòu)的不同，CAR-T細(xì)胞可分以下五代：①第一代：只有一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)組分（CD3ζ或FcR·γ），T細(xì)胞可被活化但無法增殖，療效甚微。②第二代：添加了共刺激結(jié)構(gòu)域CD28（代表產(chǎn)品：Yescarta）或4-1BB（代表產(chǎn)品：Kymriah）。含有CD28-CD3ζ結(jié)構(gòu)域的CAR-T細(xì)胞：展現(xiàn)出更快更強(qiáng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，可迅速分化為效應(yīng)T細(xì)胞；

含有4-1BB-CD3ζ結(jié)構(gòu)域的CAR-T細(xì)胞：可分化出在體內(nèi)持續(xù)時(shí)間更長的記憶T細(xì)胞。③第三代：含有兩個(gè)共刺激結(jié)構(gòu)域、三個(gè)胞內(nèi)信號(hào)組分（CD3ζ、CD28、4-1BB或OX40）。三代CAR結(jié)構(gòu)使細(xì)胞具有更強(qiáng)的腫瘤抑制、裂解能力。④第四代：添加了自殺基因，可在具有免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境中釋放促炎性因子，從而招募并活化更多的免疫細(xì)胞、增強(qiáng)免疫反應(yīng)。⑤第五代：通用型CAR-T細(xì)胞，突破個(gè)體限制，實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)和治療。包括：

通用CAR設(shè)計(jì)和通用T細(xì)胞設(shè)計(jì)。1.1.3、產(chǎn)品獲批上市及臨床進(jìn)展截至2022年3月末，CAR-T產(chǎn)品中已有6款獲FDA批準(zhǔn)上市，2款由中國國家食藥監(jiān)總局（NMPA）批準(zhǔn)上市，多個(gè)臨床項(xiàng)目正穩(wěn)定推進(jìn)中。1.1.4、治療優(yōu)勢(shì)①卓越的治療潛力。由于部分患者因抗藥性而未能對(duì)治療起反應(yīng)或更容易復(fù)發(fā)，導(dǎo)致傳統(tǒng)治療方案無法根治腫瘤疾病。臨床研究表明CAR-T療法通過其作用機(jī)理能夠克服以上困難，并有望完全根除待解決的表達(dá)腫瘤相關(guān)抗原的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞及腫瘤干細(xì)胞，從而產(chǎn)生療效。因此，CAR-T細(xì)胞療法可以成為過往治療失敗的患者的有效治療方案；②獨(dú)特的治療方式。CAR-T細(xì)胞于注入患者體內(nèi)時(shí)是活細(xì)胞，其能夠在患者體內(nèi)增殖。與攝入后經(jīng)患者代謝并相對(duì)快速地從體內(nèi)清除的其他化學(xué)藥物或生物制劑相比，CAR-T細(xì)胞可在患者體內(nèi)維持?jǐn)?shù)周或數(shù)月，減少了患者接受多劑量治療的需要，降低了不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，并使患者產(chǎn)生更好的耐受性。③優(yōu)異的治療效果。CAR-T細(xì)胞療法已顯示出比其他治療方案更適合靶向特定疾病或按所需功能定制的潛力。CAR-T細(xì)胞通過其CAR結(jié)構(gòu)，能夠特異性靶向多個(gè)腫瘤相關(guān)靶點(diǎn)，進(jìn)而更精確地靶向不同腫瘤細(xì)胞。臨床研究表明，細(xì)胞治療產(chǎn)品Yescarta（Kite/吉利德）治療大B細(xì)胞淋巴瘤的ORR

（overallresponserate，總緩解率）為82%；Kymriah（諾華）治療急性淋巴細(xì)胞白血病的ORR為83%，相比傳統(tǒng)治療方法，其療效十分顯著。1.1.5、常見靶點(diǎn)及適應(yīng)癥由于血液瘤表面具有特異性抗原，因此CAR-T療法主要用于治療該類疾病，緩解這類患者病情的進(jìn)展；而實(shí)體瘤因?yàn)樘禺愋钥乖^少且復(fù)雜，因此CAR-T療法的效果仍不夠理想，有待提高。目前，最常使用且最為成熟的靶點(diǎn)為CD19和BCMA。靶點(diǎn)：CD19CD19是參與B細(xì)胞活化和增殖的重要膜抗原之一，同時(shí)B細(xì)胞在除漿細(xì)胞階段外的其他所有階段均會(huì)表達(dá)CD19，因此CD19對(duì)身體產(chǎn)生最佳免疫反應(yīng)至關(guān)重要。大部分B細(xì)胞惡性腫瘤（例如：NHL、ALL及CLL）在患者癌細(xì)胞中均表達(dá)正?；蚋咚降腃D19。靶向CD19的CAR-T通過阻止BCR或其他相關(guān)配體與CD19結(jié)合而發(fā)揮作用，同時(shí)CAR-T細(xì)胞可引發(fā)T細(xì)胞的免疫活性。CD19+細(xì)胞與CAR-T的結(jié)合會(huì)激活T細(xì)胞受體的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)整體受損，并最終使目標(biāo)腫瘤細(xì)胞裂解。BCMABCMA是通常在B細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)，BCMA過度表達(dá)及活躍與多發(fā)性骨髓瘤（MM）有關(guān)。增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）或B細(xì)胞活化因子（BAFF）配體與受體結(jié)合導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增殖、存活、耐藥以及抗凋亡。經(jīng)由基因改造后的CAR與BCMA相互作用，靶向細(xì)胞會(huì)開始裂解，并導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。適應(yīng)癥：淋巴瘤淋巴瘤是涉及免疫系統(tǒng)淋巴囊腫的血液學(xué)癌癥，大致可被分為非霍奇金淋巴瘤（NHL）及霍奇金淋巴瘤（HL）。NHL由淋巴組織引起的異質(zhì)性惡性腫瘤組成，約占淋巴瘤病例的90%。根據(jù)癌細(xì)胞的來源，NHL可以分類為B細(xì)胞、T細(xì)胞或其他類型的淋巴瘤，其中B細(xì)胞淋巴瘤病例約占NHL亞型的85%。目前國內(nèi)NHL主要治療方案按個(gè)別患者狀況及不同NHL亞型而定，但一般由單克隆抗體（利妥昔單抗）配合化療。目前國內(nèi)NHL主要治療方案按個(gè)別患者狀況及不同NHL亞型而定，但一般由單克隆抗體（利妥昔單抗）配合化療。就DLBCL、FL及MCL而言，目前的治療方法功效有限，而且難以達(dá)到治愈目的，其問題如下：

①雖然新興靶標(biāo)藥物（如BTK抑制劑）可能為患者提供更多治療手段，但通常會(huì)導(dǎo)致抗藥性，這也是靶標(biāo)療法的常見缺點(diǎn)。約50%的NHL患者最終會(huì)因抗藥性而出現(xiàn)病情惡化，表明需要新的治療方案；

②NHL患者需承受長治療周期（通常為六至八個(gè)周期）并需長期留院，以便醫(yī)生觀察病情。倘若初步治療組合無效并須轉(zhuǎn)用不同治療方法，治療期可能更長；

③脫靶毒性將引起嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，有可能導(dǎo)致嘔吐、惡心及脫發(fā)等副作用。上述因素可能會(huì)讓患者承受沉重的經(jīng)濟(jì)及生理負(fù)擔(dān)，因此對(duì)更安全、有效的新療法需求迫切，CAR-T細(xì)胞療法則向患者提供了治愈率更高的治療選擇。急性淋巴細(xì)胞白血病白血病為一組在骨髓內(nèi)發(fā)展的癌癥總稱，大多數(shù)病例起源于發(fā)展中的白細(xì)胞。按癌癥的疾病程度（慢性或急性）及位置（淋巴細(xì)胞或髓樣），白血病可分為四個(gè)主要類別。其中，急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的特征為未成熟的血細(xì)胞數(shù)量迅速增加，其中血細(xì)胞的DNA被破壞，無法成長為正常細(xì)胞。目前，化療是ALL在不同治療階段中最廣泛使用的治療方法，但患者最終仍會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，且對(duì)于復(fù)發(fā)的ALL患者來說，可用的治療方案有限。CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)運(yùn)而生，將滿足該類臨床需求。多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種骨髓內(nèi)漿細(xì)胞癌癥。漿細(xì)胞為產(chǎn)生抗體的白細(xì)胞，對(duì)免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。當(dāng)健康的漿細(xì)胞癌變并失去控制時(shí)就會(huì)形成骨髓瘤。MM通常會(huì)導(dǎo)致大范圍的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質(zhì)疏松癥及╱或病理性骨折，癥狀為骨痛、血球數(shù)量低、血鈣水平高及與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的癥狀。目前，國內(nèi)主要推薦小分子靶標(biāo)藥物配合化療用作一線MM治療。中國目前治療MM的方法仍存在諸多挑戰(zhàn)及限制：①M(fèi)M仍然無法治愈，且隨著病情發(fā)展伴有各類嚴(yán)重并發(fā)癥，使病情難以控制；②目前療法通常會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用且較長的治療周期。綜上，對(duì)于患有復(fù)發(fā)性及難治性疾病的患者而言，傳統(tǒng)療法的效果并不理想，需要依靠CAR-T細(xì)胞療法滿足未被滿足的醫(yī)療需求。1.1.6、面臨的挑戰(zhàn)和潛在的解決方案①安全性問題。與CAR-T細(xì)胞療法相關(guān)的主要毒性是細(xì)胞因子釋放綜合征

（CRS）。CRS是向患者輸注CAR-T細(xì)胞后最普遍的毒性問題，由CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的快速免疫激活引起，其最初表現(xiàn)為發(fā)熱、低血壓和炎癥，可發(fā)展為缺氧和低血壓的毛細(xì)血管滲漏，嚴(yán)重危及生命。CRS的臨床癥狀與T細(xì)胞活化和高水平的細(xì)胞因子有關(guān)。其主要解決方案為：

輕度CRS通過退熱治療及時(shí)評(píng)估以排除其他病因，并進(jìn)行抗生素治療以避免感染；重度CRS采用皮質(zhì)類固醇、托珠單抗及抗IL-1治療（如阿那白滯素）；神經(jīng)系統(tǒng)事件用抗癲癇藥物處理；感染并發(fā)癥用抗菌藥物治療，防止中性粒細(xì)胞減少。②適應(yīng)癥有限問題。盡管CAR-T療法在治療血液惡性腫瘤上取得了可喜進(jìn)展，但其在治療實(shí)體瘤過程中仍面臨諸多巨大挑戰(zhàn)，例如難以識(shí)別實(shí)體瘤相關(guān)抗原、靶抗原異質(zhì)性以及CAR-T細(xì)胞因腫瘤微環(huán)境而產(chǎn)生的滲透性及持久性有限。③經(jīng)濟(jì)性問題。目前，絕大多數(shù)的CAR-T細(xì)胞都是源于自體的，即高度個(gè)性化的細(xì)胞治療產(chǎn)品要求必須使用患者自身特定的T細(xì)胞進(jìn)行制造，因此治療成本總是居高不下，并導(dǎo)致接受CAR-T細(xì)胞療法的患者數(shù)量有限。降低制造成本的解決方案包括部署全自動(dòng)生產(chǎn)線和利用同種異體CAR-T技術(shù)，以弱化CAR-T細(xì)胞療法的高度個(gè)性化性質(zhì)從而控制成本。1.1.7、產(chǎn)品生產(chǎn)過程及工藝難點(diǎn)目前，不同公司的自體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在生產(chǎn)制備中使用的方法各異，但基本的生產(chǎn)流程大體類似，主要包括

T細(xì)胞篩選與富集、T細(xì)胞活化、T細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、T細(xì)胞擴(kuò)增以及T細(xì)胞冷凍保存等5大步驟。CAR-T細(xì)胞的生產(chǎn)流程環(huán)環(huán)相扣，任何一環(huán)的疏忽都會(huì)對(duì)最終產(chǎn)品的安全性、純度以及效力產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。目前，CAR-T產(chǎn)品的每個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)都具有許多技術(shù)方法可供選擇，難以建立標(biāo)準(zhǔn)化的工藝參數(shù)及條件，因此如何制定具有自動(dòng)化、規(guī)?；乙恢禄纳a(chǎn)方案任重道遠(yuǎn)。1.2、CAR-NK細(xì)胞療法：更具安全性的治療新技術(shù)目前，NK細(xì)胞（自然殺傷細(xì)胞，naturalkillercell）相關(guān)的臨床研究正在全球廣泛開展中，其主要被用于治療造血系統(tǒng)惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等）和實(shí)體瘤（如黑色素瘤、卵巢癌和肺癌等）。由于NK細(xì)胞在一線免疫應(yīng)答中承擔(dān)關(guān)鍵作用，因此越來越多的研究集中在以NK細(xì)胞為基礎(chǔ)的細(xì)胞免疫治療上。其中，CAR-NK細(xì)胞療法既運(yùn)用了CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)思路，又發(fā)揮了NK細(xì)胞的生物學(xué)特性。通過基因編輯在NK細(xì)胞內(nèi)加入CAR（嵌合抗原受體），從而形成CAR-NK細(xì)胞，之后向腫瘤患者回輸體外誘導(dǎo)培養(yǎng)的CAR-NK，在機(jī)體內(nèi)直接或間接殺傷腫瘤，達(dá)到治療目的。1）CAR-NK細(xì)胞結(jié)構(gòu)及優(yōu)化歷程與CAR-T細(xì)胞療法類似，CAR-NK細(xì)胞通常也由三部分組成：胞外抗原結(jié)合區(qū)

（ScFv）、跨膜結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)激活結(jié)構(gòu)域。目前CAR-NK的CAR結(jié)構(gòu)前后經(jīng)歷了6次迭代，并向更加多元化的方向發(fā)展。①第一代：只有一個(gè)胞內(nèi)信號(hào)組分（CD3ζ）；

②第二代：在之前基礎(chǔ)上，增加了一個(gè)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域（DAP10，DAP12，4-1BB），用以增強(qiáng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；

③第三代：增加了多個(gè)胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域（DAP10，DAP12，4-1BB），進(jìn)一步增強(qiáng)了胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；

④第四代：又稱裝甲CAR（ArmoredCARs），包含分子有效載荷，賦予額外的特性和功能；

⑤第五代：又稱多重特異性靶向CAR，通過基因修飾技術(shù)賦予CAR-NK細(xì)胞同時(shí)靶向多個(gè)腫瘤抗原的能力；⑥第六代：又稱邏輯門控CAR，同時(shí)含有激活CAR（aCAR）和抑制CAR（iCAR）。前者識(shí)別腫瘤特異性表位，啟動(dòng)免疫細(xì)胞激活；后者檢測(cè)僅存在于健康組織上的表位，抑制免疫細(xì)胞活化。通過整合這兩種信號(hào)，邏輯門控CAR修飾的NK細(xì)胞可以有區(qū)別地殺死腫瘤細(xì)胞，避免傷害健康組織。⑦第七代：又稱雙特異性CAR，同時(shí)具有FcRγIII（CD16A）和腫瘤特異性表位結(jié)合位點(diǎn)。2）CAR-NK細(xì)胞療法治療優(yōu)勢(shì)①非特異性強(qiáng)。NK細(xì)胞是介導(dǎo)ADCC（免疫細(xì)胞消滅已結(jié)合特異性抗體的病原靶細(xì)胞）功能最強(qiáng)的細(xì)胞，在聯(lián)合靶向藥進(jìn)行綜合治療方面具有巨大的潛力；②可殺傷腫瘤干細(xì)胞。除去可直接殺死普通癌細(xì)胞外，NK細(xì)胞還具有殺傷腫瘤干細(xì)胞的特性，從而抑制腫瘤的生長及擴(kuò)散，有效防止其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；③抑制腫瘤附近新血管的增生。NK細(xì)胞通過抑制腫瘤附近新血管的增生，從而限制腫瘤獲取養(yǎng)分，阻礙其生長；④對(duì)病毒感染的細(xì)胞具有特別的殺傷能力；⑤分泌β-endorphin

（腦內(nèi)啡）。減少癌癥患者疼痛，提升生活品質(zhì)。3）CAR-NK細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)①可用的供體細(xì)胞數(shù)量少。單個(gè)供體的NK細(xì)胞數(shù)量不足以進(jìn)行治療，需要對(duì)NK細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增和激活。此外必須完全清除里面混雜的T細(xì)胞，以防止GVHD

（移植物抗宿主?。?。②構(gòu)建合適的CAR。目前的CARs是為構(gòu)建CAR-T細(xì)胞而設(shè)計(jì)的并不完全適用于NK細(xì)胞。③選擇合適的方法將CAR轉(zhuǎn)化至NK細(xì)胞。目前，常用的轉(zhuǎn)染載體有逆轉(zhuǎn)錄病毒載體和慢病毒載體。其中逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的轉(zhuǎn)染效率高，但會(huì)引起插入突變風(fēng)險(xiǎn)，而慢病毒載體雖然安全性更好，但對(duì)外周血NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率低，僅有20%。因此，亟需發(fā)展一種針對(duì)CAR-NK細(xì)胞的、安全實(shí)用的轉(zhuǎn)染方法。④NK細(xì)胞對(duì)凍融過程敏感。解凍后NK細(xì)胞的存活率顯著降低。加入IL-2可以恢復(fù)部分NK細(xì)胞的活性。為了使細(xì)胞冷凍保存成為可行的最佳策略，必須對(duì)冷凍NK細(xì)胞進(jìn)行探索。4）與CAR-T細(xì)胞療法對(duì)比①與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過其天然受體識(shí)別和靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在能力。因此使用CAR-NK靶向治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞能夠逃脫殺傷的可能性較低；②NK細(xì)胞不需要嚴(yán)格的HLA（人白細(xì)胞抗原）匹配，因此CAR-NK細(xì)胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。相較于CAR-T療法，其安全性更好，不會(huì)引起細(xì)胞因子釋放綜合征。③實(shí)體腫瘤對(duì)抗原依賴型NK細(xì)胞更加敏感，因此CAR-NK在實(shí)體瘤的治療中更具優(yōu)勢(shì)。1.3、TCR細(xì)胞療法：攻堅(jiān)實(shí)體瘤的治療新思路通過篩選和鑒定能夠特異性結(jié)合靶點(diǎn)抗原的TCR序列，將其導(dǎo)入患者的T細(xì)胞中進(jìn)行改造。然后醫(yī)生再將改造后的T細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，使其特異性地識(shí)別和殺傷表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞，達(dá)到治療目的。我們將以上療法稱為TCR（Tcellreceptor,TCR）細(xì)胞療法。1）與CAR-T細(xì)胞療法對(duì)比TCR分子結(jié)構(gòu)不同于CAR，其由結(jié)合到抗原肽-MHC配體的α鏈和β鏈、CD3復(fù)合體的信號(hào)亞單位以及CD3ζ同源二聚體組成。除CD3ζ外，所有亞單位均具有細(xì)胞外免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。因此相較于CAR-T細(xì)胞療法，TCR療法具有適用范圍廣、滲透性好、殺傷性強(qiáng)以及安全性優(yōu)等優(yōu)勢(shì)。適用范圍廣：由于MHC可以呈遞腫瘤內(nèi)部分子，因此TCR-T可以識(shí)別細(xì)胞內(nèi)部抗原，比CAR-T的適用范圍更廣；滲透性好：相比CAR-T，TCR-T更容易向?qū)嶓w瘤內(nèi)部滲透，而CAR-T通常在腫瘤外部附著，不易向內(nèi)部滲透；殺傷性強(qiáng)：TCR結(jié)構(gòu)中含有更多的共刺激分子序列（ITAMs）以及對(duì)抗原的依賴性更小，因此具有低MHC親和力的TCR就可以有效激活T細(xì)胞，產(chǎn)生殺傷作用；安全性優(yōu)：TCR是完全人源化的結(jié)構(gòu)，因此不易引起機(jī)體發(fā)生免疫排斥。而CAR引入的是經(jīng)基因工程設(shè)計(jì)、改造的結(jié)構(gòu)，因此容易發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征，縮短CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間。2）TCR細(xì)胞療法面臨的挑戰(zhàn)技術(shù)壁壘高：TCR細(xì)胞療法的靶點(diǎn)選擇、親和力優(yōu)化以及后續(xù)的工藝開發(fā)都非常困難；腫瘤易逃逸：TCR-T的活化依賴MHC-I類分子將腫瘤抗原呈遞給TCR-T，因此細(xì)胞活化過程比CAR-T困難，此外TCR-T細(xì)胞發(fā)出信號(hào)的速度慢。以上兩點(diǎn)使腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生逃逸。適用人群有限：由于人群中MHC的多樣性，而TCR-T對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向殺傷需要MHC分子，因此TCR-T療法無法像CAR-T療法一樣研發(fā)出通用型TCR-T，這點(diǎn)限制了TCR-T的使用。3）TCR-T療法的靶點(diǎn)及適應(yīng)癥目前TCR-T療法主要用于治療黑色素瘤。2、CAR-T市場(chǎng)規(guī)模：抗癌“穿云箭”直擊百億市場(chǎng)2.1、全球市場(chǎng)自2017年CAR-T產(chǎn)品首次獲批上市以來，全球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)一直在迅速擴(kuò)大。重磅產(chǎn)品Kymriah及Yescarta銷售的快速增長（Kymriah：由0.06億美元（17年）增長至5.87億美元（21年）；Yescarta：由0.07億美元（17年）增長至6.95億美元（21年））已證實(shí)CAR-T療法在治療各種血液惡性腫瘤方面的療效和可行性，有望推動(dòng)更多針對(duì)其他適應(yīng)癥的CAR-T療法的開發(fā)，開辟新的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。歸功于CAR-T細(xì)胞療法在血液惡性腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出優(yōu)異的療效以及支付手段的多樣化提高患者的可負(fù)擔(dān)性，全球CAR-T市場(chǎng)已從2017年的0.1億美元增長到2019年的7億美元。根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)，2024年全球CAR-T市場(chǎng)將達(dá)到約66億美元（2019年~2024年的復(fù)合年增長率為55.0%）；2030年將達(dá)至218億美元（2024年~2030年的復(fù)合年增長率為22.1%）。全球CAR-T市場(chǎng)的主要增長動(dòng)力如下：①全球癌癥患病率上升。全球癌癥患病率呈不斷上升趨勢(shì)，癌癥患者人數(shù)的增加將推動(dòng)全球癌癥治療市場(chǎng)的擴(kuò)大，其中包括全球CAR-T治療市場(chǎng)。根據(jù)科濟(jì)生物招股說明書披露，2019年全球癌癥患病人數(shù)達(dá)約18.5百萬人，其中約17.3百萬人患實(shí)體瘤，預(yù)計(jì)2030年將分別增長至約24.6百萬人、23.0百萬人。盡管全球?qū)嶓w瘤患病人數(shù)龐大，現(xiàn)有治療方案的療效卻十分有限且無法使大部分癌癥患者受益，其產(chǎn)生的醫(yī)療需求缺口將帶來巨大的市場(chǎng)機(jī)遇，一旦新型的治療方案（如CAR-T細(xì)胞療法）在治療實(shí)體瘤方面顯示出理想的療效，將推動(dòng)該治療市場(chǎng)快速增長。②適應(yīng)癥向?qū)嶓w瘤不斷擴(kuò)展。由于實(shí)體瘤患者人數(shù)顯著多于血液惡性腫瘤患者人數(shù)，因此國內(nèi)外越來越多的公司將研發(fā)重點(diǎn)及資源投入實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞療法中。鑒于實(shí)體瘤發(fā)病率近年持續(xù)上升，布局實(shí)體瘤的CAR-T療法將會(huì)是該行業(yè)的關(guān)鍵增長動(dòng)力。③安全性改善。隨治療方案及制造工藝的不斷優(yōu)化，CAR-T細(xì)胞療法帶來的毒性問題將得以解決，安全性將得以改善。改善后將可能會(huì)縮短患者的留院時(shí)間、降低管理不良事件的治療成本以及推動(dòng)CAR-T細(xì)胞療法成為二線、一線治療方案。綜上，通過改善安全性將有望使越來越多的患者接受CAR-T細(xì)胞治療，驅(qū)動(dòng)其市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大。④制造工藝及生產(chǎn)效率改善。目前CAR-T細(xì)胞療法的制造工藝復(fù)雜、成本高且效率較低。隨著制造技術(shù)及工藝愈發(fā)成熟，將提高生產(chǎn)效率并采用成本更低的自動(dòng)化系統(tǒng)，以更好地確保細(xì)胞產(chǎn)品的批間一致性。2.2、國內(nèi)市場(chǎng)目前，中國已批準(zhǔn)了兩款CAR-T細(xì)胞療法上市（阿基侖賽注射液（復(fù)星凱特）、瑞基奧侖賽注射液（藥明巨諾））。根據(jù)Frost&Sullivan預(yù)測(cè)，2021年國內(nèi)CAR-T療法的市場(chǎng)規(guī)模約為人民幣2億元，2030年將增至人民幣289億元，2022年至2030年的復(fù)合年增長率為45.0%。國內(nèi)CAR-T市場(chǎng)的主要增長動(dòng)力如下：①不斷擴(kuò)大的癌癥患者人群。受人口老齡化加劇、生活方式改變及環(huán)境問題等因素影響，中國癌癥患者人數(shù)在過去幾年穩(wěn)步上升。根據(jù)科濟(jì)生物招股說明書披露，2019年中國約4.4百萬人患有癌癥，其中約4.2百萬人患實(shí)體瘤，該數(shù)字預(yù)計(jì)將于2030年增加至約5.8百萬人、5.5百萬人。盡管如此，可供選擇的有效癌癥治療方案仍然有限，因此龐大的患者需求為國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法提供了一個(gè)巨大的市場(chǎng)機(jī)遇。②創(chuàng)新性保險(xiǎn)覆蓋模式增加藥物可及性。CAR-T細(xì)胞療法大多費(fèi)用高昂，對(duì)患者造成了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。為提高藥物的可及性，歐美國家逐步形成了“商業(yè)保險(xiǎn)+醫(yī)療保險(xiǎn)”的多元支付體系，這對(duì)中國具有一定的借鑒意義。根據(jù)科濟(jì)生物招股說明書披露，中國商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)的需求從2017年起顯著上升，預(yù)計(jì)會(huì)使醫(yī)療保健開支增加以及對(duì)昂貴、創(chuàng)新療法的接受度變大。2019年中國醫(yī)療保健總開支中的3.6%由商業(yè)醫(yī)療保險(xiǎn)供款，該比例預(yù)期將于2030年及之前迅速增加至17.9%。目前，國內(nèi)已有多款商業(yè)保險(xiǎn)可報(bào)銷CAR-T細(xì)胞治療費(fèi)用，如平安健康險(xiǎn)、復(fù)星聯(lián)合超越保等。③監(jiān)管審批政策推動(dòng)中國細(xì)胞治療行業(yè)持續(xù)發(fā)展。自2009年起，中國醫(yī)療系統(tǒng)歷經(jīng)重大變革，頒布了多項(xiàng)鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新、簡(jiǎn)化申請(qǐng)審批流程以及擴(kuò)大醫(yī)療報(bào)銷范圍的政策。目前細(xì)胞治療大多針對(duì)復(fù)發(fā)難治性腫瘤或罕見病，因此相較于傳統(tǒng)藥物，其更容易被納入突破性治療藥物審評(píng)名單中。在這些有利政策和指引的指導(dǎo)下，細(xì)胞治療藥物可以簡(jiǎn)化研發(fā)和上市注冊(cè)程序，進(jìn)一步推動(dòng)國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法市場(chǎng)快速增長及發(fā)展。④具備CAR-T療法使用資格的醫(yī)院日益增多。國內(nèi)大部分被選為CAR-T療法臨床試驗(yàn)研究中心的醫(yī)院為三甲醫(yī)院。目前，中國已擁有逾1,400家三甲醫(yī)院，且預(yù)期更多醫(yī)院將取得提供CAR-T療法的資格，這種技術(shù)能力將有助于中國CAR-T市場(chǎng)的增長。3、國內(nèi)企業(yè)：差異化布局產(chǎn)品蓄勢(shì)待發(fā)隨著病患需求日益增長、監(jiān)管制度不斷推進(jìn)、國內(nèi)外合作日益密切以及大量資金不斷投入研發(fā)，目前國內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，中國細(xì)胞治療的時(shí)代帷幕已徐徐拉開。雖起步較晚，但已有近百家不同規(guī)模的公司投入到CAR-T療法的研發(fā)中，且已涌現(xiàn)了一批各有特色、獨(dú)具投資價(jià)值的CAR-T企業(yè)。3.1、藥明巨諾：三管齊下（特許手段+選擇性收購+內(nèi)部研發(fā)），打造細(xì)胞治療多領(lǐng)域管線梯隊(duì)自JUNOTherapeutics與藥明康德于2016年成立公司以來，藥明巨諾一直是一家專注于開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的創(chuàng)新型生物科技公司。目前，公司已掌握了國際頂尖的細(xì)胞免疫療法技術(shù)，并打造了與之相關(guān)的產(chǎn)品開發(fā)平臺(tái)，涵蓋血液及實(shí)體瘤等疾病領(lǐng)域。其核心產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液作為國內(nèi)第二款成功上市的細(xì)胞治療產(chǎn)品，將為中國乃至全球患者帶來治愈希望，并引領(lǐng)中國細(xì)胞免疫治療產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。新增人才專業(yè)度高，助推企業(yè)高質(zhì)量發(fā)展2022年1月，公司宣布任命ShaunPaulCordoba博士為首席科學(xué)官，任命RaymondJ.Hage,Jr.先生為企業(yè)發(fā)展高級(jí)副總裁。在新設(shè)立的首席科學(xué)官職位上，Cordoba博士將負(fù)責(zé)藥明巨諾的早期研發(fā)工作，為發(fā)展強(qiáng)大的細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品管線提供科學(xué)指引和戰(zhàn)略指導(dǎo)。作為企業(yè)發(fā)展高級(jí)副總裁，Hage先生將負(fù)責(zé)制定企業(yè)戰(zhàn)略、管理業(yè)務(wù)伙伴關(guān)系，從而為公司構(gòu)建并夯實(shí)近期與長期的產(chǎn)品管線。Cordoba博士和Hage先生深厚的知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)專長對(duì)公司下一階段的業(yè)務(wù)發(fā)展至關(guān)重要。二位加入后，將持續(xù)優(yōu)化技術(shù)平臺(tái)并擴(kuò)充產(chǎn)品管線。以血液瘤為主線，打造細(xì)胞治療多領(lǐng)域管線梯隊(duì)目前，公司研發(fā)管線主要聚焦血液瘤領(lǐng)域，涵蓋大B細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）、濾泡性淋巴瘤（FL）以及套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）等多種疾病，主要靶點(diǎn)為CD19和BCMA。在血液瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)后，公司將治療范圍擴(kuò)展至新興的實(shí)體瘤細(xì)胞治療領(lǐng)域。JWCAR029（倍諾達(dá)?/瑞基奧侖賽注射液）倍諾達(dá)?是公司在JUNOTherapeutics的CAR-T細(xì)胞工藝平臺(tái)的基礎(chǔ)上，自主開發(fā)的一款靶向CD19的自體CAR-T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品。作為公司的首款產(chǎn)品，倍諾達(dá)?已于2021年9月被國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/rLBCL），成為中國首個(gè)獲批為1類生物制品的CAR-T產(chǎn)品，且也是國內(nèi)目前唯一一款同時(shí)獲得“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)、新藥上市申請(qǐng)優(yōu)先審評(píng)資格及突破性治療藥物認(rèn)定等三項(xiàng)殊榮的CAR-T產(chǎn)品。其臨床試驗(yàn)RELIANCE研究（NCT04089215）是一項(xiàng)單臂、多中心、關(guān)鍵性研究，旨在評(píng)估倍諾達(dá)?在中國復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者中的有效性及安全性。①有效性：在58例可評(píng)估有效性的患者中，最佳客觀緩解率（ORR）為75.9%；

最佳完全緩解率為51.7%（CR）；中位隨訪時(shí)間17.9個(gè)月（范圍0.3-25.6）時(shí)，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為7.0個(gè)月，中位總生存期（OS）未達(dá)到，12個(gè)月OS率為76.8%。②安全性：在59例接受治療的患者中，≥3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及神經(jīng)毒性（NT）的發(fā)生率分別為5.1%及3.4%。任何級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及神經(jīng)毒性（NT）的發(fā)生率分別為47.5%及20.3%。2022年2月，倍諾達(dá)?用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡淋巴瘤（r/rFL）患者的新適應(yīng)癥提交上市許可申請(qǐng)，有望成為首個(gè)在國內(nèi)批準(zhǔn)用于治療r/rFL患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品。RELIANCE研究B隊(duì)列結(jié)果顯示，倍諾達(dá)?展現(xiàn)了治療r/rFL極高且持續(xù)的疾病緩解率（3個(gè)月最佳完全緩解率和客觀緩解率分別為92.6%及100%）、以及可控的CAR-T治療相關(guān)毒性（任何級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）及神經(jīng)毒性（NT）的發(fā)生率分別為42.9%及17.9%，≥3級(jí)CRS和NT的發(fā)生率分別為0%及3.6%）。此外，公司正在推進(jìn)倍諾達(dá)?作為LBCL的二線治療，目前已在國內(nèi)進(jìn)行單臂I期試驗(yàn)，以探索其更多的臨床治療潛力。JWATM203該產(chǎn)品是以甲胎蛋白（AFP）為靶點(diǎn)治療肝細(xì)胞癌（HCC）的TCR細(xì)胞療法。目前，合作伙伴優(yōu)瑞科已于美國推動(dòng)其AFPTCRmT細(xì)胞療法候選產(chǎn)品進(jìn)行I/II期臨床試驗(yàn)。通過與Lyell合作，公司正在開發(fā)另一種以AFP為靶點(diǎn)治療HCC的自體TCRmT細(xì)胞療法JWATM213，將進(jìn)一步加強(qiáng)T細(xì)胞功能并提高療效。三管齊下（特許手段+選擇性收購+內(nèi)部研發(fā)），構(gòu)筑未來業(yè)務(wù)增長優(yōu)瑞科的ARTEMIS平臺(tái)ARTEMIS平臺(tái)旨在研發(fā)比現(xiàn)有療法更安全有效的TCR療法。根據(jù)于2020年6月與優(yōu)瑞科訂立的協(xié)議，公司獲得JWATM203及JWATM204在中國

（含港澳臺(tái)）及東盟成員國開發(fā)、制造及商業(yè)化的授權(quán)以及使用ARTEMIS平臺(tái)的權(quán)力以改良該等產(chǎn)品，亦獲獨(dú)家授權(quán)可于該等司法權(quán)區(qū)使用ARTEMIS平臺(tái)將優(yōu)瑞科開發(fā)的所有產(chǎn)品商業(yè)化。Lyell技術(shù)Lyell技術(shù)旨在增加T細(xì)胞功能并減少腫瘤微環(huán)境中的T細(xì)胞衰竭，從而提高細(xì)胞治療用于抗腫瘤領(lǐng)域的效果。公司獲授權(quán)使用Lyell技術(shù)在JWATM203及JWATM204的基礎(chǔ)上開發(fā)新的候選產(chǎn)品。Juno管線公司擁有在中國（含港澳臺(tái)）開發(fā)及商業(yè)化Juno五種T細(xì)胞工程產(chǎn)品的優(yōu)先購買權(quán)，包括針對(duì)CD22、WT1、CD171、MUC16及ROR1等有效靶點(diǎn)在內(nèi)的多個(gè)高度創(chuàng)新的候選產(chǎn)品。Acepodia管線公司擁有向Acepodia獲取在中國（含港澳臺(tái)）開發(fā)及商業(yè)化靶向HER2的NK細(xì)胞治療產(chǎn)品的權(quán)利。該產(chǎn)品用于治療各類乳腺癌和其他惡性腫瘤（包括胃癌）。產(chǎn)能充裕、制造成功率高，已搭建清晰完備的商業(yè)團(tuán)隊(duì)生產(chǎn)①產(chǎn)能充裕：公司位于蘇州的商業(yè)化生產(chǎn)基地已獲得藥品生產(chǎn)許可，該基地占地面積約10,000平方米，按cGMP及QMS標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)及臨床生產(chǎn)。目前，兩個(gè)模塊已建成投產(chǎn)，通過資質(zhì)認(rèn)定并全面按照GMP標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)營，可滿足每年最多2,500例自體CAR-T細(xì)胞治療的產(chǎn)能需求；②制造成功率高：制造成功率指交付予患者的符合規(guī)格的合格CAR-T產(chǎn)品占所有制造產(chǎn)品的百分比。該成功率反映企業(yè)的CMC水平，顯示確保生產(chǎn)安全及高質(zhì)量產(chǎn)品的能力。公司自開始進(jìn)行LBCL注冊(cè)臨床試驗(yàn)以來，生產(chǎn)relma-cel的成功率為99%；③Nex-G策略締造低成本高質(zhì)量產(chǎn)品：公司通過開發(fā)新技術(shù)，建立了一項(xiàng)降低生產(chǎn)成本的發(fā)展戰(zhàn)略。通過提高原材料使用效率，國產(chǎn)替代以及實(shí)施新工藝，簡(jiǎn)化及╱或替代╱合并單元操作，以實(shí)現(xiàn)大規(guī)模降低成本，并盡可能縮短生產(chǎn)周期，改進(jìn)產(chǎn)品特性及臨床結(jié)果。商業(yè)化公司已搭建一支110人的商業(yè)團(tuán)隊(duì)，構(gòu)建清晰的商業(yè)模式。為支持準(zhǔn)備使用細(xì)胞產(chǎn)品的醫(yī)院，公司進(jìn)行了系統(tǒng)的培訓(xùn)及試運(yùn)行，幫助醫(yī)生及護(hù)士了解更多關(guān)于relma-cel的使用方法、端到端的全流程管理等。同時(shí)，上藥康德樂已被選為全國經(jīng)銷商，將為每位患者提供專業(yè)配送服務(wù)。①于2021年最后四個(gè)月商業(yè)化倍諾達(dá)?并為r/rLBCL患者開具54張?zhí)幏?，完成?0位患者的回輸；

②已覆蓋國內(nèi)61家頂級(jí)醫(yī)院并完成培訓(xùn)及試運(yùn)行，認(rèn)證該等醫(yī)院符合資格使用倍諾達(dá)?；

③已涵蓋44個(gè)商業(yè)保險(xiǎn)產(chǎn)品及16個(gè)市級(jí)補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃。盈利預(yù)測(cè)我們主要根據(jù)公司產(chǎn)品倍諾達(dá)?進(jìn)展較快的幾項(xiàng)適應(yīng)癥來對(duì)其進(jìn)行銷售預(yù)測(cè)，主要假設(shè)為：適應(yīng)癥1：治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL（已于2021.09上市）1)患者人數(shù)：根據(jù)藥明巨諾招股說明書預(yù)測(cè)，2022~2024年中國DLBCL患者人數(shù)分別為232.0/241.5/250.5千人。參考健康界的分析，雖然大多數(shù)DLBCL患者可以通過免疫化療治愈，但近40%的患者在初始治療后難治或復(fù)發(fā)，且約10%~15%的患者表現(xiàn)出原發(fā)性難治。因此，我們保守估計(jì)三線治療人數(shù)占比約為10%；2)產(chǎn)品滲透率：鑒于①產(chǎn)品倍諾達(dá)?于去年9月上市，其21年只銷售了3個(gè)月，滲透率約為0.14%，因此我們保守估計(jì)今年全年滲透率將達(dá)到0.6%；

②目前產(chǎn)品滲透率有限的主要原因是產(chǎn)能不足，隨產(chǎn)能逐步釋放，再結(jié)合產(chǎn)品本身優(yōu)異的臨床治療效果以及完備的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，我們認(rèn)為其2023年滲透率將達(dá)到1.5%；③惠民保及商業(yè)保險(xiǎn)等多種支付方式逐步落實(shí)將極大提高患者的可支付性，打破藥品價(jià)格太過高昂，患者無力支付的局面，因此我們預(yù)計(jì)2024年產(chǎn)品滲透率將升至3.0%。綜上，我們預(yù)計(jì)2022~2024年產(chǎn)品在三線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率分別為0.6%/1.5%/3.0%；3)產(chǎn)品定價(jià)：產(chǎn)品倍諾達(dá)?上市后定價(jià)為100萬元/人，隨相關(guān)競(jìng)品的增加，我們認(rèn)為其售價(jià)將在2024年降至90萬元/人。適應(yīng)癥2：治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性濾泡型淋巴瘤FL（預(yù)計(jì)2023.01上市）1)患者人數(shù)：根據(jù)公司招股說明書預(yù)測(cè)，2022~2024年中國FL患者人數(shù)分別為34.5/35.9/37.3千人，并保守估計(jì)三線治療人數(shù)占比同樣約為10%；2)產(chǎn)品滲透率：鑒于“①倍諾達(dá)?是目前唯一一款將被批準(zhǔn)用于三線治療FL患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品；②已假設(shè)2023年倍諾達(dá)?在三線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率為1.5%”，我們預(yù)計(jì)2023~2024年產(chǎn)品在三線FL適應(yīng)癥的滲透率分別為1.0%/2.0%。適應(yīng)癥3：治療經(jīng)過二線或以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤MCL（預(yù)計(jì)2023.06上市）1)患者人數(shù)：根據(jù)公司招股說明書預(yù)測(cè)，2022~2024年中國MCL患者人數(shù)分別為19.2/20.0/20.8千人，并保守估計(jì)三線治療人數(shù)占比同樣約為10%；2)產(chǎn)品滲透率：鑒于“①倍諾達(dá)?是目前唯一一款將被批準(zhǔn)用于三線治療MCL患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品；②已假設(shè)2023年倍諾達(dá)?在三線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率為1.5%；③MCL現(xiàn)有治療方案比FL更加有限”，我們預(yù)計(jì)2023~2024年產(chǎn)品在三線MCL適應(yīng)癥的的滲透率分別為1.0%/3.0%。適應(yīng)癥4：治療經(jīng)過一線以上系統(tǒng)性治療后成人患者的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤DLBCL（2024.06上市）1)患者人數(shù)：根據(jù)公司招股說明書預(yù)測(cè)，2022~2024年中國DLBCL患者人數(shù)分別為232.0/241.5/250.5千人。參考健康界的分析，雖然大多數(shù)DLBCL患者可以通過免疫化療治愈，但近40%的患者在初始治療后難治或復(fù)發(fā)，且約10%~15%的患者表現(xiàn)出原發(fā)性難治。因此，我們保守估計(jì)二線治療人數(shù)占比約為30%；2)產(chǎn)品滲透率：鑒于“①倍諾達(dá)?是目前唯一一款將被批準(zhǔn)用于二線治療DLBCL患者的細(xì)胞治療產(chǎn)品；②已假設(shè)2024年倍諾達(dá)?在三線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率為3.0%”，我們預(yù)計(jì)2024年產(chǎn)品在二線DLBCL適應(yīng)癥的滲透率為0.5%。毛利率：公司2021年毛利率為29%，受產(chǎn)能限制，訂單數(shù)量較少僅30單。因此我們認(rèn)為隨產(chǎn)能逐步釋放，訂單數(shù)目增加，將具備一定的規(guī)模效應(yīng)，降低成本并提高毛利率。同時(shí)，配合公司在降低成本方面的如下舉措：①近期（1-2年）—實(shí)施減少原材料廢品及廢料的技術(shù)與程序，大幅降低成本；

②中期（2-3年）—以國內(nèi)供應(yīng)品替代進(jìn)口材料，進(jìn)一步降低成本；③長期

（3-5年）—實(shí)施新技術(shù)，簡(jiǎn)化及╱或替代╱合并單元操作，從而降低原材料及勞動(dòng)。我們預(yù)計(jì)2022~2024年毛利率將分別為35%/48%/51%。研發(fā)開支：公司2021年研發(fā)開支為4.14億元，同比增長84%。目前研管線上倍諾達(dá)?用于2線治療LBCL正處于臨床II期、用于3線治療急性/慢性淋巴細(xì)胞白血病正處于臨床I期；此外，還有治療多發(fā)性骨髓瘤的JWCAR129處于臨床I期、治療實(shí)體瘤的JWATM203/JWATM213/JWATM204/JWATM214處于臨床前。因此，我們預(yù)計(jì)2