腎臟疾病遺傳學(xué)-課件

腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)人類的染色體腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)人類的染色體1人類的染色體人類的染色體人類基因組計劃

1953JamesWatsonandFrancisCrickdiscoverthedoublehelicalstructureofDNA(Nature).2001

TheHGPconsortiumpublishesitsworkingdraftinNature(15February),andCelerapublishesitsdraftinScience(16February).人類基因組計劃19532001

TheHGPconso人類基因組計劃↓基因組醫(yī)學(xué)（GenomicMedicine)成為醫(yī)學(xué)研究的主流人類基因組計劃診斷治療預(yù)防環(huán)境因素遺傳因素致病基因相關(guān)基因易感基因疾病的發(fā)生發(fā)展基因病診斷治療預(yù)防環(huán)境因素遺傳因素疾病的發(fā)生發(fā)展基因病單基因病多基因病獲得性基因病基因病經(jīng)典孟德爾遺傳病多基因多因素疾病單基因病多基因病獲得性基因病基因病經(jīng)典多基因

遺傳性疾病≠先天性疾病

遺傳性疾病≠家族性疾病遺傳性疾病≠先天性疾病經(jīng)典遺傳病

--

MendelianTraits

常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳性染色體遺傳符合垂直傳遞、先天性和家族性特點由單基因的變異或突變所致經(jīng)典遺傳病常染色體顯性遺傳符合垂直傳遞、先天性和家族非經(jīng)典遺傳病

--ComplexTraits

基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療反應(yīng)和預(yù)后涉及一個以上的致病易感基因發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜非經(jīng)典遺傳病基因以及基因與環(huán)境因素的涉及一個以上的致病GENETICSYMBOLS

GENETICSYMBOLS

家系譜圖例GENETICSYMBOLS

GENETICSYMBOL

男女發(fā)病機(jī)率相等父、母有一方患病，子女獲得疾病基因的可能性為50％，基因攜帶者必發(fā)病非患病的子女不攜帶致病基因，其子女（孫代）不會發(fā)病，亦即不會隔代遺傳。常染色體顯性遺傳男女發(fā)病機(jī)率相等常染色體顯性遺傳父母雙方均攜帶遺傳基因才有可能使子女發(fā)病（發(fā)病率為25％，基因傳遞率為50％）父母本身均不患病，可能發(fā)現(xiàn)患者的父母是血緣性婚配常染色體隱性遺傳父母雙方均攜帶遺傳基因才有可能使子女發(fā)?。òl(fā)病率為25％，基

遺傳與性別有關(guān)父患病，將致病基因傳給女兒，兒子不會患病XXXYXXXYXYXXXY性染色體顯性遺傳遺傳與性別有關(guān)XXXYXXXYXYX腎臟遺傳性疾病遺傳性腎小球疾病遺傳性腎小管疾病遺傳性囊性疾病染色體異常性疾病腎臟遺傳性疾病遺傳性腎小球疾病遺傳性腎臟疾病分類（1）腎小球損害為主要或唯一表現(xiàn)

Alport綜合征 Xq22.3，2q36-37

薄基底膜腎病 2q36-37，Xq22

先天性腎病綜合征 19q13

家族性腎病綜合征 19q13;11q21-22;1q25-31

家族性IgA腎病 6q22-23………遺傳性腎臟疾病分類（1）腎小球損害為主要或唯一表現(xiàn)遺傳性腎臟疾病分類（1）主要累及腎小球的遺傳性疾病

Fabry病 Xq21-22

甲—髕綜合征 9q34

肝纖維化伴腎小球病糖原累積病家族性脂蛋白腎病

………遺傳性腎臟疾病分類（1）主要累及腎小球的遺傳性疾病遺傳性腎臟疾病分類（2）以腎小管/間質(zhì)損害為主要表現(xiàn)

Bartter綜合征

Liddle綜合征家族性間質(zhì)性腎炎特發(fā)性Fanconi綜合征……….遺傳性腎臟疾病分類（2）以腎小管/間質(zhì)損害為主要表現(xiàn)遺傳性腎臟疾病分類（3）腎臟囊腫性疾病

成人型多囊腎病 PKD1(16p13.3) PKD2(4q21-23)PKD3?

嬰兒型多囊腎病 6p12,13q12

髓質(zhì)囊性病 1q21Bourneville氏病

Lindau氏病

Wilms瘤

……….遺傳性腎臟疾病分類（3）腎臟囊腫性疾病遺傳性腎臟疾病分類（4）染色體異常型腎臟病

染色體三體染色體缺失或重疊 腎臟不發(fā)育/發(fā)育不良 異位腎 結(jié)節(jié)狀胚胎腎/分葉腎 集合管囊性擴(kuò)張 腎胚胎細(xì)胞瘤 雙腎盂或雙輸尿管 遺傳性腎臟疾病分類（4）染色體異常型腎臟病成人型多囊腎AdultPolycysticKidneyDisease(APKD）

最常見的遺傳性腎臟病

發(fā)病率：1：1000中國有約有130萬患者

腎功能受損

85%～90%的患者40～60歲進(jìn)入ESRD

占ESRD患者的5～10%成人型多囊腎最常見的遺傳性腎臟病腎臟疾病遺傳學(xué)-課件腎臟疾病遺傳學(xué)-課件腎臟心臟顱內(nèi)動脈結(jié)腸肝臟脾臟胰腺腎外表現(xiàn)

多器官受累腎臟心臟顱內(nèi)動脈結(jié)腸肝臟脾臟胰腺腎外表現(xiàn)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)3個以上液性囊腫彌漫分布在雙側(cè)腎皮、髓質(zhì)多囊肝血緣親屬中有明確的ADPKD患者腎功能不全腹部疝心臟瓣膜異常胰腺囊腫顱內(nèi)動脈瘤精囊囊腫眼瞼下垂符合兩項主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和任意一項次要診斷標(biāo)準(zhǔn)就可診斷ADPKDADPKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)3個以上液性囊腫彌漫分布在雙側(cè)腎皮、年齡囊腫數(shù)*30歲以下患者單側(cè)或雙側(cè)至少有3個囊腫30～59歲患者雙側(cè)腎臟至少各有2個囊腫60歲以上患者雙側(cè)腎臟至少各4個囊腫*B超可發(fā)現(xiàn)直徑為

0.5-1cm的囊腫，增強(qiáng)CT和MRI可發(fā)現(xiàn)直徑為

0.3-0.5cm的囊腫*如果同時具有其它ADPKD表現(xiàn)（如肝囊腫等），腎臟診斷標(biāo)準(zhǔn)

可適當(dāng)放寬超診斷ADPKD的標(biāo)準(zhǔn)年齡囊腫數(shù)*30歲以下患者單側(cè)或雙側(cè)至少有3個囊腫30～59直接診斷： 檢測特定基因的存在和/或變異間接診斷： 利用RFLP進(jìn)行家系連鎖分析基因診斷的途徑直接診斷：基因診斷的途徑ADPKD致病基因的特性PKD1位于16p13.3基因全長14.5KbPKD2位于4q21基因全長5.6KbPolycystin-1是作為一種膜蛋白受體，能夠結(jié)合并與多種蛋白、糖類和脂類相互作用，通過磷酸化途徑導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的各種反應(yīng)；而Polycystin-2是一種鈣通透性通道462KD110KDADPKD致病基因的特性PKD1位于16p13.3PKD2位PKD的基因診斷基礎(chǔ)PKD的基因診斷基礎(chǔ)腎臟疾病遺傳學(xué)-課件PKD癥前、產(chǎn)前診斷必備條件

完整的家族史（家系圖）可靠的臨床資料（影像學(xué)結(jié)果）家系成員的外周血DNA

家系成員：至少有兩代人 至少有兩個以上PKD患者 至少有兩個>30歲的正常人PKD癥前、產(chǎn)前診斷必備條件完整的家族史（家系圖）鑒別要點ADPKDARPKDMCKDTSVHL遺傳方式常染色體顯性常染色體隱性常染色體顯性常染色體顯性常染色體顯性致病基因PKD1,PKD2PKHD1MCKDTSC1、TSC2VHL起病年齡成人兒童，成人少見兒童/成人成人/兒童罕見腎臟表現(xiàn)

腎臟體積增大增大縮小正?；蛟龃蠛喜⒛[瘤時增大

血尿多為鏡下血尿偶發(fā)肉眼血尿罕見偶發(fā)，腎出血，腎腫瘤患者

腎功能早期只有濃縮功能下降，成年后逐漸出現(xiàn)腎功能下降至終末腎衰胎兒或嬰幼兒期下降，成活者25歲以前70％患者進(jìn)入終末期腎衰20歲前進(jìn)展到尿毒癥一定程度受損

一定程度受損腎外表現(xiàn)

多器官受累常見a

先天性肝硬化，門脈高壓少見常見b常見c主要并發(fā)癥高血壓，腎結(jié)石肺發(fā)育不良，高血壓多尿，貧血，ESRD心律失常，皮損，腦力遲鈍視網(wǎng)膜、腦或腎腫瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤囊腫癌變或并發(fā)無報道無報道罕見偶見常見與ADPKD相鑒別的常見遺傳性腎臟囊腫性疾病鑒別要點ADPKDARPKDMCKDTSVHL遺傳方式常染色ADPKD鑒別診斷思路臨床標(biāo)準(zhǔn)（B超標(biāo)準(zhǔn)）

ADPKD鑒別診斷思路臨床標(biāo)準(zhǔn)（B超標(biāo)準(zhǔn)）收集家系繪制家系圖檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫收集家系成員表型已報告的疾病尚未報告的疾病OMIM:

/omimGeneCard:http://bioinfo.weizmann.ac.il/cardsHGMD:http://www.uwcm.ac.uk

單基因遺傳病研究策略收集家系繪制家系圖檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫收集家系成員表型已報告的疾病經(jīng)典遺傳性腎臟疾病的研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)新的致病基因/位點Nephrin,Podocin,IGAN1,IGAN2,已知致病基因的功能研究Polycystin1 Polycystin2Nephrin,Podocin,遺傳異質(zhì)性研究基因的突變篩查基因的突變與臨床表型的關(guān)系基因診斷及遺傳咨詢癥前、產(chǎn)前診斷基因治療替代治療經(jīng)典遺傳性腎臟疾病的研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)新的致病基因/位點遺傳異質(zhì)性非經(jīng)典遺傳病

--ComplexTraits

基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療反應(yīng)和預(yù)后涉及一個以上的致病易感基因發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜非經(jīng)典遺傳病基因以及基因與環(huán)境因素的涉及一個以上的致病IgAN遺傳學(xué)研究多因素、多基因疾病研究策略IgAN遺傳學(xué)研究IgA腎病是一種多基因遺傳病

IgA腎病致病/易感基因未明IgA腎病是一種多基因遺傳病IgAN是一種多因素多基因復(fù)雜性狀疾病GeneEnvironmentDistributionIgAN是一種多因素多基因復(fù)雜性狀疾病GeneEnviron1978年 Tolkoff-Rubin等 首先報道家族性IgA腎病

1984年 英聯(lián)邦 3.8%IgAN有腎病家族史

1989年 美國 18%為家族性IgAN 1999年 意大利北方 家族性IgAN占14%腎病

2001年 意大利北方 50%的IgAN呈家族聚集

2002年 本研究所 8.7%的IgAN呈家族聚集家族性IgA腎病的研究1978年 Tolkoff-Rubin等 首先報道家族性Ig

家族性IgA腎病的定義IgAN患者至少3代親屬進(jìn)行尿常規(guī)檢查散發(fā)性IgAN 是指患者所有親屬尿檢均正常家族性IgAN是指患者家族中至少有兩個經(jīng)腎 活檢證實的IgAN患者可疑家族性IgAN是指患者親屬中有鏡下血尿/蛋白 尿/無其他原因的腎衰竭患者NatureGenetics26,354,2000家族性IgA腎病的定義IgAN患者至少3代親屬進(jìn)行尿常規(guī)

MH15.6%

P3%

MH+P4%77.4%A

MH+P0.3%

P2%MH2%95.7%BF.P.SchenaKidneyInt.48,1998IgAN家族成員尿異常檢出率研究269/48FAMILIES8255MHPMH+P77.4%AMH+PPMH95.7家系研究(1988-2000)家系（110)散發(fā)性IgAN54家族性IgAN19可疑家族性IgAN37F.P.Schena，JASN200249%51%家系研究(1988-2000)家系（110)散發(fā)性IgAN

IgA腎病（n=742）

病人

比率（%）

IgAN

有家族史668.8

家族性101.3

可疑家族性567.5IgAN

無家族史67691.2家族性IgA腎病發(fā)生率呂繼成張宏王海燕等，中華內(nèi)科雜志2003IgA腎?。╪=742）病人比率（%）IgAN有I:2II:1II:3II:4II:5II:6III:1III:2II:2I:1Pedigrees46(71.9%)ofthe66kindredwasmultiplegenerationinvolvement18(28.1%)ofthe66kindredwassinglegenerationinvolvementPedigreeIPedigreeIII:2II:1II:3II:4II:5II:6III:1II研究策略LinkageStudy

家族性IgA腎病

散發(fā)性

IgA腎病AssociationStudy以家族性患者為研究對象，利用孟德爾遺傳定律,通過遺傳標(biāo)志，建立數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行基因定位。以散發(fā)病人為研究對象，重點是多基因遺傳病，根據(jù)發(fā)病機(jī)制，篩選候選基因，通過病例對照研究，驗證致病/易感基因。研究策略LinkageStudy家族性LinkageStudy

以家族性患者為研究對象，利用孟德爾遺傳定律，通過遺傳標(biāo)志，建立數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行基因定位。LinkageStudy 以家族性患者為研究對象，利用孟德家族性IgA腎病的基因定位IgAnephropathy,themostcommoncauseofglomerulonephritis,islinkedto6q22-23.Italy 24USA 6Total 30NatureGenetics26,354,2000Chromosome 6q22-23IGAN1locus (6.5-cM)D6S1040 LS3.7Italian58%USA 66%China 3/8家族性IgA腎病的基因定位IgAnephropathy,ReplicationStudyinChinese8families20cMD6S25markersAlpha:0.5P-value:0.0053familieslinkedtoIGAN1ReplicationLod:1.7TotalLod:7.3ReplicationStudyinChinese8PhysicalmapofIGAN1Noobviouscandidategenesin6.5cMintervalPhysicalmapofIGAN1NoobviouGenomeWideScanSNPscoverage:averagespacing0.32cMMicrosatellitecoverage:averagespacing9cM4q22LOD=4.0(5cM)GenomeWideScanSNPscoverage:LocalizationofaNovelSusceptibilityLocibasedonfamilialIgANCanadian 2q36Italian 4q22Singapore 7q33

Chinese 4q22LocalizationofaNovelSuscep家系連鎖分析中的問題家系的大小家系成員表型的確定費用精確定位功能研究家系連鎖分析中的問題家系的大小AssociationStudy以散發(fā)病人為研究對象，重點是多基因遺傳病，根據(jù)發(fā)病機(jī)制，篩選候選基因，通過病例對照研究，驗證是否為致病/易感基因。Association以散發(fā)病人為研究對象，重點是多基因遺IgA腎病Environment2Environment1Gene1Gene3Gene2SexAgeWeightIgA腎病是多基因多因素復(fù)雜性狀疾病IgA腎病Environment2EnvironmentGeneticAssociationStudyHLA-Bw35,HLA-DQB1T-cellreceptor(TCR)αandβchainACE,ATR1TGFβ1，THFα,eNOSUteroglobinIL-10,PAI-1,MCP-1,P-selectin,Megsin,NPHS1,IL-1Ra……GeneticAssociationStudyHLA-B文獻(xiàn)中IgA腎病基因多態(tài)性研究涉及的主要候選基因和結(jié)果文獻(xiàn)中IgA腎病基因多態(tài)性研究涉及的主要候選基因和結(jié)果樣本量（1000以上，P<0.00001）表型分型侯選基因的選擇多基因交互作用與遺傳統(tǒng)計學(xué)處理相關(guān)分析中的主要問題Hollyk.Tabor,NatureReviewsGenetics2002樣本量（1000以上，P<0.00001）相關(guān)分析中的主候選基因疾病人群對照人群樣本量樣本的均一性AssociationStudy候選基因疾病人群對照人群樣本量AssociationStuSpringerSeminImmunopathol2003,24:477-93KidneyInt,2004,65:1544-1547JAmSocNephrol2005,16:2088-2097

SpringerSeminImmunopathol20IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積（免疫病理）IgA腎病IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積IgA腎IgAN發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展IgAN發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展結(jié)合符合受體-配體反應(yīng)Jacalin親和層析，熱聚合IgA1放射配基法飽和性、特異性、劑量依賴性患者與正常人血清IgA1患者IgA1的結(jié)合力更強(qiáng)患者IgA1刺激MHC增殖的效應(yīng)更強(qiáng)患者IgA1刺激MHC分泌細(xì)胞外基質(zhì)更多Wangetal.ClinExpImmunol2004;6:168-175王悅等。中國病理生理雜志

2002;18:1101-1104王悅等。中華醫(yī)學(xué)雜志2002;82:1406-1409王悅等。中國病理生理雜志

2004;20:1025-1029

IgA1和HMC受體的結(jié)合結(jié)合符合受體-配體反應(yīng)Wangetal.ClinExPEG6000原始血清正常人輕系膜增生硬化上清沉淀Xu,etal.ClinExpImmunol2005;142:569-575

患者血清中IgA1分子存在糖基化缺陷上清中IgA1分子無糖基化缺陷沉淀中IgA1分子存在糖基化缺陷不同病理類型存在差異增生硬化患者沉淀中IgA1分子唾液酸和半乳糖均缺陷輕系膜患者只有半乳糖缺陷糖基化缺陷的血清IgA1分子易于聚合成大分子血清IgA1分子糖基化缺陷與病理類型相關(guān)PEG6000原始血清上清沉淀Xu,etal.Clin去除唾液酸和半乳糖的IgA1易形成多聚體多聚體增加結(jié)合力，結(jié)合分子數(shù)/細(xì)胞Fn分泌并未增加單體失去特異性結(jié)合能力Gao,etal.ClinImmunol

submitted

單體和多聚體與HMC結(jié)合的特征不同去除唾液酸和半乳糖的IgA1易形成多聚體多聚體Gao,et107例IgA腎病患者血清IgA1分子糖基化程度患者IgA1的α2,6唾液酸和半乳糖顯著低于正常人局灶增生硬化的IgA1糖基化缺陷顯著重于輕系膜XuLXetal.KidneyInt2005;68:167-172IgA1分子糖基化異常與IgA腎病病理類型的相關(guān)107例IgA腎病患者血清IgA1分子糖基化程度XuLX65DingJX,etal.ClinImmunol125(2007)268-274

128例IgAN患者隨訪8年根據(jù)血清-2,6唾液酸水平分組相對正常組(n=107)，平均隨訪47±24月嚴(yán)重缺失組(n=21)，平均隨訪63±22月IgA1分子2,6唾液酸缺失與患者預(yù)后相關(guān)DingJX,etal.ClinImmunol1266IgA腎病患者外周血B淋巴細(xì)胞

ST6GALNAC2mRNA的表達(dá)較正常對照降低基因表達(dá)及酶的活性與外周血中IgA1分子α2,6-唾液酸水平呈正相關(guān)B淋巴細(xì)胞唾液酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和活性下降是患者低唾液酸的主要原因ScandinavianJournalofImmunology.2008,inpressIgA腎病患者外周血B淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞唾液酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和67－2,3－SialicacidC1GALT1,C1GALT2－O－GalNAc－1,3Gala2,6－SialicacidSer/ThrST6GalNAIISIAL1(NEU1)候選基因－2,3－SialicacidC1GALT1,C1G研究對象IgANpatients:670IgANpatientsconfirmedwithbyimmunopathologyControls:494geography-matched研究對象IgANpatients:670IgANpGeneMarkernamedbSNPnameRegionPositionAllelesMAFST6GALNAC2ST6-SNP1novel5′flanking-949G/A0.35ST6-SNP2rs38408585′flanking-410D/I0.063ST6-SNP3rs18675615′flanking-96G/C0.10ST6-SNP4rs98901585′flanking-17G/T0.083ST6-SNP5rs124493295′flanking-16C/T0.10ST6-SNP6rs31359345′UTR16C/G0.23ST6-SNP7rs2304921Intron27104G/A0.13ST6-SNP8rs3744054Intron615402C/T0.13ST6-SNP9rs2241918Intron718279C/T0.083ST6-SNP10rs22419193′UTR19983T/C0.042NEU1N-SNP1rs38691445′flanking-476G/A0.083N-SNP2novel5′UTR92T/G0.083N-SNP3rs131183′UTR3398T/A0.063ST6GALNAC2和NEU1基因中的多態(tài)性位點及其特點GeneMarkernamedbSNPnameRegi腎臟疾病遺傳學(xué)-課件ST6GALNAC2基因單倍型與IgAN易感性的關(guān)聯(lián)分析1.36(1.08-1.72)0.00690.19050.1465ADG1.19(0.61-2.33)0.87710.02140.0186GDC1.04(0.80-1.34)0.76540.12060.1252ADC1.03(0.78-1.37)0.71160.10890.1106AIG0.79(0.16-3.91)0.53630.00320.0043GIG0.28(0.04-2.12)0.11350.00210.0075AICReference0.14870.55340.5872GDGCaseControlOddsRatio(95%CI)PvalueFrequencyHaplotypeBonferroni校正：P<0.0071有統(tǒng)計學(xué)意義ST6GALNAC2基因單倍型與IgAN易感性的關(guān)聯(lián)分析1.HaplotypeHaplotypefrequenciesrvaluePvalueADG0.17990.40820.003512AIG0.1020-0.04750.7751GDG0.12270.25400.1936Rare0.0213-0.49150.001591ADC0.5741haplotypebaseIgAN患者ST6GALNAC2基因單倍型與血清IgA1分子

α2,6唾液酸水平的關(guān)系HaplotypeHaplotypefrequenciesrvaluePvalueADG0.17990.40820.003512AIG0.1020-0.04750.7751GDG0.12270.25400.1936Rare0.0213-0.49150.001591ADC0.5741haplotypebase經(jīng)過eGFR及性別聯(lián)合分析HaplotypeHaplotypefrequenciesST6GALNAC2基因啟動子區(qū)-1049至-935的區(qū)域?qū)τ赟T6GALNAC2基因的轉(zhuǎn)錄有明顯的正性作用ADG單倍型較GDG單倍型有顯著的低轉(zhuǎn)錄啟動活性P=0.002ZhuL,etal.Submitted

ST6GALNAC2基因單倍型功能驗證ST6GALNAC2基因啟動子區(qū)-1049至-935的區(qū)域?qū)T6GALNAC2基因啟動子區(qū)ADG單倍型為功能性多態(tài)位點調(diào)控α2，6唾液酸轉(zhuǎn)移酶Ⅱ表達(dá)IgA1分子α2，6唾液酸化IgA腎病易感性ST6GALNAC2基因啟動子區(qū)ADG單倍型為功能性多態(tài)位點－2,3－SialicacidC1GALT1,C1GALT2－O－GalNAc－1,3Gala2,6－SialicacidSer/ThrST6GalNAIISIAL1

b-1,3半乳糖轉(zhuǎn)移酶的編碼基因C1GALT1的YATIG，YAGDA和YATDG的單倍型與IgA腎病的易感性相關(guān)LiGS,etal.KidneyInternational2007,71:448-453－2,3－SialicacidC1GALT1,C1G76ST6GALNAC2和C1GALT1基因間的單倍型-單倍型交互作用增加了IgA腎病患者的發(fā)病風(fēng)險ST6GALNAC2和C1GALT1基因間的單倍型-單倍77IllustrationforpotentialmechanismoftheinteractiveeffectofvariantsinC1GALT1andST6GALNAC2onIgANIllustrationforpotentialmec78IgAN發(fā)病機(jī)制SNP篩選IgAN易感性相關(guān)基因型確定候選基因關(guān)聯(lián)分析基因型-表型分析功能驗證IgANAssociationStudyIgAN發(fā)病機(jī)制SNP篩選IgAN易感性相關(guān)確定候選基因關(guān)聯(lián)KidneyInternational，2007;71:448-53KidneyInternational，2007;71:480MUCINUteroglobinCHGANPHS1NPHS2ST6GalNAcII

C1GALT1,COSMCSIAL1TfR1IgA腎病遺傳學(xué)研究

致病易感基因

表型相關(guān)基因

進(jìn)展相關(guān)基因MUCINNPHS1ST6GalNAcIIC1GALT181IgA腎病Environment2Environment1Gene1Gene3Gene2SexAgeWeightIgA腎病是多基因多因素復(fù)雜性狀疾病IgA腎病Environment2Environment表型性狀的高度異質(zhì)性

--樣本量（1000以上，P<0.00001）及更多的家族聚集性患者的收集多種基因的共同參與和交互作用

--發(fā)病機(jī)制中多個發(fā)病環(huán)節(jié)侯選基因的選擇

--多基因交互作用與遺傳統(tǒng)計學(xué)分析研究策略和技術(shù)支持

--HumanGenomeProject --SingleNuclearPolymorphismProject --ProgramsforGenomicApplicationsProject --HapMapProjec --Copynumbervariants(CNVs)不同人群的驗證和功能研究多基因復(fù)雜性狀疾病遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀表型性狀的高度異質(zhì)性多基因復(fù)雜性狀疾病遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀83FindingGenesThatUnderlieComplexTraits，Science,2002FindingGenesThatUnderlieCo * 診斷準(zhǔn)確、完整、并可隨訪的相當(dāng)數(shù)量的臨床資料； * 與臨床資料相匹配的完整的遺傳學(xué)資料； * 與臨床資料相匹配的病理組織資料； * 與臨床資料相匹配的DNA/RNA資料； * 上述資料完整有序地分類儲存；腎臟病醫(yī)生面臨的機(jī)遇和挑戰(zhàn) * 診斷準(zhǔn)確、完整、并可隨訪的相當(dāng)數(shù)量的腎臟病醫(yī)生面臨的機(jī)數(shù)據(jù)庫的建立數(shù)據(jù)庫的建立腎臟疾病遺傳學(xué)-課件建立于國際互聯(lián)網(wǎng)之上的腎臟疾病患者數(shù)據(jù)庫臨床信息（ClinicalInformation)

標(biāo)本庫 （SamplesBank）

病理組織、血清/血漿、尿液、DNA建立了患者的長期隨訪系統(tǒng)利用互聯(lián)網(wǎng)優(yōu)勢，建立資源共享的信息網(wǎng)絡(luò)腎臟疾病數(shù)據(jù)庫特點建立于國際互聯(lián)網(wǎng)之上的腎臟疾病患者數(shù)據(jù)庫腎臟疾病數(shù)據(jù)庫特點腎臟疾病遺傳學(xué)-課件致謝感謝為數(shù)據(jù)庫收集和整理做出貢獻(xiàn)的所有人員感謝所有提供標(biāo)本的患者及健康自愿者2009年2月北京致謝感謝為數(shù)據(jù)庫收集和整理做出貢獻(xiàn)的所有人員2009年2月人有了知識，就會具備各種分析能力，明辨是非的能力。所以我們要勤懇讀書，廣泛閱讀，古人說“書中自有黃金屋?！蓖ㄟ^閱讀科技書籍，我們能豐富知識，培養(yǎng)邏輯思維能力；通過閱讀文學(xué)作品，我們能提高文學(xué)鑒賞水平，培養(yǎng)文學(xué)情趣；通過閱讀報刊，我們能增長見識，擴(kuò)大自己的知識面。有許多書籍還能培養(yǎng)我們的道德情操，給我們巨大的精神力量，鼓舞我們前進(jìn)。人有了知識，就會具備各種分析能力，91腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)人類的染色體腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)腎臟疾病遺傳學(xué)人類的染色體92人類的染色體人類的染色體人類基因組計劃

1953JamesWatsonandFrancisCrickdiscoverthedoublehelicalstructureofDNA(Nature).2001

TheHGPconsortiumpublishesitsworkingdraftinNature(15February),andCelerapublishesitsdraftinScience(16February).人類基因組計劃19532001

TheHGPconso人類基因組計劃↓基因組醫(yī)學(xué)（GenomicMedicine)成為醫(yī)學(xué)研究的主流人類基因組計劃診斷治療預(yù)防環(huán)境因素遺傳因素致病基因相關(guān)基因易感基因疾病的發(fā)生發(fā)展基因病診斷治療預(yù)防環(huán)境因素遺傳因素疾病的發(fā)生發(fā)展基因病單基因病多基因病獲得性基因病基因病經(jīng)典孟德爾遺傳病多基因多因素疾病單基因病多基因病獲得性基因病基因病經(jīng)典多基因

遺傳性疾病≠先天性疾病

遺傳性疾病≠家族性疾病遺傳性疾病≠先天性疾病經(jīng)典遺傳病

--

MendelianTraits

常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳性染色體遺傳符合垂直傳遞、先天性和家族性特點由單基因的變異或突變所致經(jīng)典遺傳病常染色體顯性遺傳符合垂直傳遞、先天性和家族非經(jīng)典遺傳病

--ComplexTraits

基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療反應(yīng)和預(yù)后涉及一個以上的致病易感基因發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜非經(jīng)典遺傳病基因以及基因與環(huán)境因素的涉及一個以上的致病GENETICSYMBOLS

GENETICSYMBOLS

家系譜圖例GENETICSYMBOLS

GENETICSYMBOL

男女發(fā)病機(jī)率相等父、母有一方患病，子女獲得疾病基因的可能性為50％，基因攜帶者必發(fā)病非患病的子女不攜帶致病基因，其子女（孫代）不會發(fā)病，亦即不會隔代遺傳。常染色體顯性遺傳男女發(fā)病機(jī)率相等常染色體顯性遺傳父母雙方均攜帶遺傳基因才有可能使子女發(fā)?。òl(fā)病率為25％，基因傳遞率為50％）父母本身均不患病，可能發(fā)現(xiàn)患者的父母是血緣性婚配常染色體隱性遺傳父母雙方均攜帶遺傳基因才有可能使子女發(fā)病（發(fā)病率為25％，基

遺傳與性別有關(guān)父患病，將致病基因傳給女兒，兒子不會患病XXXYXXXYXYXXXY性染色體顯性遺傳遺傳與性別有關(guān)XXXYXXXYXYX腎臟遺傳性疾病遺傳性腎小球疾病遺傳性腎小管疾病遺傳性囊性疾病染色體異常性疾病腎臟遺傳性疾病遺傳性腎小球疾病遺傳性腎臟疾病分類（1）腎小球損害為主要或唯一表現(xiàn)

Alport綜合征 Xq22.3，2q36-37

薄基底膜腎病 2q36-37，Xq22

先天性腎病綜合征 19q13

家族性腎病綜合征 19q13;11q21-22;1q25-31

家族性IgA腎病 6q22-23………遺傳性腎臟疾病分類（1）腎小球損害為主要或唯一表現(xiàn)遺傳性腎臟疾病分類（1）主要累及腎小球的遺傳性疾病

Fabry病 Xq21-22

甲—髕綜合征 9q34

肝纖維化伴腎小球病糖原累積病家族性脂蛋白腎病

………遺傳性腎臟疾病分類（1）主要累及腎小球的遺傳性疾病遺傳性腎臟疾病分類（2）以腎小管/間質(zhì)損害為主要表現(xiàn)

Bartter綜合征

Liddle綜合征家族性間質(zhì)性腎炎特發(fā)性Fanconi綜合征……….遺傳性腎臟疾病分類（2）以腎小管/間質(zhì)損害為主要表現(xiàn)遺傳性腎臟疾病分類（3）腎臟囊腫性疾病

成人型多囊腎病 PKD1(16p13.3) PKD2(4q21-23)PKD3?

嬰兒型多囊腎病 6p12,13q12

髓質(zhì)囊性病 1q21Bourneville氏病

Lindau氏病

Wilms瘤

……….遺傳性腎臟疾病分類（3）腎臟囊腫性疾病遺傳性腎臟疾病分類（4）染色體異常型腎臟病

染色體三體染色體缺失或重疊 腎臟不發(fā)育/發(fā)育不良 異位腎 結(jié)節(jié)狀胚胎腎/分葉腎 集合管囊性擴(kuò)張 腎胚胎細(xì)胞瘤 雙腎盂或雙輸尿管 遺傳性腎臟疾病分類（4）染色體異常型腎臟病成人型多囊腎AdultPolycysticKidneyDisease(APKD）

最常見的遺傳性腎臟病

發(fā)病率：1：1000中國有約有130萬患者

腎功能受損

85%～90%的患者40～60歲進(jìn)入ESRD

占ESRD患者的5～10%成人型多囊腎最常見的遺傳性腎臟病腎臟疾病遺傳學(xué)-課件腎臟疾病遺傳學(xué)-課件腎臟心臟顱內(nèi)動脈結(jié)腸肝臟脾臟胰腺腎外表現(xiàn)

多器官受累腎臟心臟顱內(nèi)動脈結(jié)腸肝臟脾臟胰腺腎外表現(xiàn)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)3個以上液性囊腫彌漫分布在雙側(cè)腎皮、髓質(zhì)多囊肝血緣親屬中有明確的ADPKD患者腎功能不全腹部疝心臟瓣膜異常胰腺囊腫顱內(nèi)動脈瘤精囊囊腫眼瞼下垂符合兩項主要診斷標(biāo)準(zhǔn)和任意一項次要診斷標(biāo)準(zhǔn)就可診斷ADPKDADPKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)次要診斷標(biāo)準(zhǔn)3個以上液性囊腫彌漫分布在雙側(cè)腎皮、年齡囊腫數(shù)*30歲以下患者單側(cè)或雙側(cè)至少有3個囊腫30～59歲患者雙側(cè)腎臟至少各有2個囊腫60歲以上患者雙側(cè)腎臟至少各4個囊腫*B超可發(fā)現(xiàn)直徑為

0.5-1cm的囊腫，增強(qiáng)CT和MRI可發(fā)現(xiàn)直徑為

0.3-0.5cm的囊腫*如果同時具有其它ADPKD表現(xiàn)（如肝囊腫等），腎臟診斷標(biāo)準(zhǔn)

可適當(dāng)放寬超診斷ADPKD的標(biāo)準(zhǔn)年齡囊腫數(shù)*30歲以下患者單側(cè)或雙側(cè)至少有3個囊腫30～59直接診斷： 檢測特定基因的存在和/或變異間接診斷： 利用RFLP進(jìn)行家系連鎖分析基因診斷的途徑直接診斷：基因診斷的途徑ADPKD致病基因的特性PKD1位于16p13.3基因全長14.5KbPKD2位于4q21基因全長5.6KbPolycystin-1是作為一種膜蛋白受體，能夠結(jié)合并與多種蛋白、糖類和脂類相互作用，通過磷酸化途徑導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的各種反應(yīng)；而Polycystin-2是一種鈣通透性通道462KD110KDADPKD致病基因的特性PKD1位于16p13.3PKD2位PKD的基因診斷基礎(chǔ)PKD的基因診斷基礎(chǔ)腎臟疾病遺傳學(xué)-課件PKD癥前、產(chǎn)前診斷必備條件

完整的家族史（家系圖）可靠的臨床資料（影像學(xué)結(jié)果）家系成員的外周血DNA

家系成員：至少有兩代人 至少有兩個以上PKD患者 至少有兩個>30歲的正常人PKD癥前、產(chǎn)前診斷必備條件完整的家族史（家系圖）鑒別要點ADPKDARPKDMCKDTSVHL遺傳方式常染色體顯性常染色體隱性常染色體顯性常染色體顯性常染色體顯性致病基因PKD1,PKD2PKHD1MCKDTSC1、TSC2VHL起病年齡成人兒童，成人少見兒童/成人成人/兒童罕見腎臟表現(xiàn)

腎臟體積增大增大縮小正常或增大合并腫瘤時增大

血尿多為鏡下血尿偶發(fā)肉眼血尿罕見偶發(fā)，腎出血，腎腫瘤患者

腎功能早期只有濃縮功能下降，成年后逐漸出現(xiàn)腎功能下降至終末腎衰胎兒或嬰幼兒期下降，成活者25歲以前70％患者進(jìn)入終末期腎衰20歲前進(jìn)展到尿毒癥一定程度受損

一定程度受損腎外表現(xiàn)

多器官受累常見a

先天性肝硬化，門脈高壓少見常見b常見c主要并發(fā)癥高血壓，腎結(jié)石肺發(fā)育不良，高血壓多尿，貧血，ESRD心律失常，皮損，腦力遲鈍視網(wǎng)膜、腦或腎腫瘤，嗜鉻細(xì)胞瘤囊腫癌變或并發(fā)無報道無報道罕見偶見常見與ADPKD相鑒別的常見遺傳性腎臟囊腫性疾病鑒別要點ADPKDARPKDMCKDTSVHL遺傳方式常染色ADPKD鑒別診斷思路臨床標(biāo)準(zhǔn)（B超標(biāo)準(zhǔn)）

ADPKD鑒別診斷思路臨床標(biāo)準(zhǔn)（B超標(biāo)準(zhǔn)）收集家系繪制家系圖檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫收集家系成員表型已報告的疾病尚未報告的疾病OMIM:

/omimGeneCard:http://bioinfo.weizmann.ac.il/cardsHGMD:http://www.uwcm.ac.uk

單基因遺傳病研究策略收集家系繪制家系圖檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫收集家系成員表型已報告的疾病經(jīng)典遺傳性腎臟疾病的研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)新的致病基因/位點Nephrin,Podocin,IGAN1,IGAN2,已知致病基因的功能研究Polycystin1 Polycystin2Nephrin,Podocin,遺傳異質(zhì)性研究基因的突變篩查基因的突變與臨床表型的關(guān)系基因診斷及遺傳咨詢癥前、產(chǎn)前診斷基因治療替代治療經(jīng)典遺傳性腎臟疾病的研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)新的致病基因/位點遺傳異質(zhì)性非經(jīng)典遺傳病

--ComplexTraits

基因以及基因與環(huán)境因素的相互作用影響疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療反應(yīng)和預(yù)后涉及一個以上的致病易感基因發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜非經(jīng)典遺傳病基因以及基因與環(huán)境因素的涉及一個以上的致病IgAN遺傳學(xué)研究多因素、多基因疾病研究策略IgAN遺傳學(xué)研究IgA腎病是一種多基因遺傳病

IgA腎病致病/易感基因未明IgA腎病是一種多基因遺傳病IgAN是一種多因素多基因復(fù)雜性狀疾病GeneEnvironmentDistributionIgAN是一種多因素多基因復(fù)雜性狀疾病GeneEnviron1978年 Tolkoff-Rubin等 首先報道家族性IgA腎病

1984年 英聯(lián)邦 3.8%IgAN有腎病家族史

1989年 美國 18%為家族性IgAN 1999年 意大利北方 家族性IgAN占14%腎病

2001年 意大利北方 50%的IgAN呈家族聚集

2002年 本研究所 8.7%的IgAN呈家族聚集家族性IgA腎病的研究1978年 Tolkoff-Rubin等 首先報道家族性Ig

家族性IgA腎病的定義IgAN患者至少3代親屬進(jìn)行尿常規(guī)檢查散發(fā)性IgAN 是指患者所有親屬尿檢均正常家族性IgAN是指患者家族中至少有兩個經(jīng)腎 活檢證實的IgAN患者可疑家族性IgAN是指患者親屬中有鏡下血尿/蛋白 尿/無其他原因的腎衰竭患者NatureGenetics26,354,2000家族性IgA腎病的定義IgAN患者至少3代親屬進(jìn)行尿常規(guī)

MH15.6%

P3%

MH+P4%77.4%A

MH+P0.3%

P2%MH2%95.7%BF.P.SchenaKidneyInt.48,1998IgAN家族成員尿異常檢出率研究269/48FAMILIES8255MHPMH+P77.4%AMH+PPMH95.7家系研究(1988-2000)家系（110)散發(fā)性IgAN54家族性IgAN19可疑家族性IgAN37F.P.Schena，JASN200249%51%家系研究(1988-2000)家系（110)散發(fā)性IgAN

IgA腎?。╪=742）

病人

比率（%）

IgAN

有家族史668.8

家族性101.3

可疑家族性567.5IgAN

無家族史67691.2家族性IgA腎病發(fā)生率呂繼成張宏王海燕等，中華內(nèi)科雜志2003IgA腎?。╪=742）病人比率（%）IgAN有I:2II:1II:3II:4II:5II:6III:1III:2II:2I:1Pedigrees46(71.9%)ofthe66kindredwasmultiplegenerationinvolvement18(28.1%)ofthe66kindredwassinglegenerationinvolvementPedigreeIPedigreeIII:2II:1II:3II:4II:5II:6III:1II研究策略LinkageStudy

家族性IgA腎病

散發(fā)性

IgA腎病AssociationStudy以家族性患者為研究對象，利用孟德爾遺傳定律,通過遺傳標(biāo)志，建立數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行基因定位。以散發(fā)病人為研究對象，重點是多基因遺傳病，根據(jù)發(fā)病機(jī)制，篩選候選基因，通過病例對照研究，驗證致病/易感基因。研究策略LinkageStudy家族性LinkageStudy

以家族性患者為研究對象，利用孟德爾遺傳定律，通過遺傳標(biāo)志，建立數(shù)學(xué)模型，進(jìn)行基因定位。LinkageStudy 以家族性患者為研究對象，利用孟德家族性IgA腎病的基因定位IgAnephropathy,themostcommoncauseofglomerulonephritis,islinkedto6q22-23.Italy 24USA 6Total 30NatureGenetics26,354,2000Chromosome 6q22-23IGAN1locus (6.5-cM)D6S1040 LS3.7Italian58%USA 66%China 3/8家族性IgA腎病的基因定位IgAnephropathy,ReplicationStudyinChinese8families20cMD6S25markersAlpha:0.5P-value:0.0053familieslinkedtoIGAN1ReplicationLod:1.7TotalLod:7.3ReplicationStudyinChinese8PhysicalmapofIGAN1Noobviouscandidategenesin6.5cMintervalPhysicalmapofIGAN1NoobviouGenomeWideScanSNPscoverage:averagespacing0.32cMMicrosatellitecoverage:averagespacing9cM4q22LOD=4.0(5cM)GenomeWideScanSNPscoverage:LocalizationofaNovelSusceptibilityLocibasedonfamilialIgANCanadian 2q36Italian 4q22Singapore 7q33

Chinese 4q22LocalizationofaNovelSuscep家系連鎖分析中的問題家系的大小家系成員表型的確定費用精確定位功能研究家系連鎖分析中的問題家系的大小AssociationStudy以散發(fā)病人為研究對象，重點是多基因遺傳病，根據(jù)發(fā)病機(jī)制，篩選候選基因，通過病例對照研究，驗證是否為致病/易感基因。Association以散發(fā)病人為研究對象，重點是多基因遺IgA腎病Environment2Environment1Gene1Gene3Gene2SexAgeWeightIgA腎病是多基因多因素復(fù)雜性狀疾病IgA腎病Environment2EnvironmentGeneticAssociationStudyHLA-Bw35,HLA-DQB1T-cellreceptor(TCR)αandβchainACE,ATR1TGFβ1，THFα,eNOSUteroglobinIL-10,PAI-1,MCP-1,P-selectin,Megsin,NPHS1,IL-1Ra……GeneticAssociationStudyHLA-B文獻(xiàn)中IgA腎病基因多態(tài)性研究涉及的主要候選基因和結(jié)果文獻(xiàn)中IgA腎病基因多態(tài)性研究涉及的主要候選基因和結(jié)果樣本量（1000以上，P<0.00001）表型分型侯選基因的選擇多基因交互作用與遺傳統(tǒng)計學(xué)處理相關(guān)分析中的主要問題Hollyk.Tabor,NatureReviewsGenetics2002樣本量（1000以上，P<0.00001）相關(guān)分析中的主候選基因疾病人群對照人群樣本量樣本的均一性AssociationStudy候選基因疾病人群對照人群樣本量AssociationStuSpringerSeminImmunopathol2003,24:477-93KidneyInt,2004,65:1544-1547JAmSocNephrol2005,16:2088-2097

SpringerSeminImmunopathol20IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積（免疫病理）IgA腎病IgA或以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積IgA腎IgAN發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展IgAN發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展結(jié)合符合受體-配體反應(yīng)Jacalin親和層析，熱聚合IgA1放射配基法飽和性、特異性、劑量依賴性患者與正常人血清IgA1患者IgA1的結(jié)合力更強(qiáng)患者IgA1刺激MHC增殖的效應(yīng)更強(qiáng)患者IgA1刺激MHC分泌細(xì)胞外基質(zhì)更多Wangetal.ClinExpImmunol2004;6:168-175王悅等。中國病理生理雜志

2002;18:1101-1104王悅等。中華醫(yī)學(xué)雜志2002;82:1406-1409王悅等。中國病理生理雜志

2004;20:1025-1029

IgA1和HMC受體的結(jié)合結(jié)合符合受體-配體反應(yīng)Wangetal.ClinExPEG6000原始血清正常人輕系膜增生硬化上清沉淀Xu,etal.ClinExpImmunol2005;142:569-575

患者血清中IgA1分子存在糖基化缺陷上清中IgA1分子無糖基化缺陷沉淀中IgA1分子存在糖基化缺陷不同病理類型存在差異增生硬化患者沉淀中IgA1分子唾液酸和半乳糖均缺陷輕系膜患者只有半乳糖缺陷糖基化缺陷的血清IgA1分子易于聚合成大分子血清IgA1分子糖基化缺陷與病理類型相關(guān)PEG6000原始血清上清沉淀Xu,etal.Clin去除唾液酸和半乳糖的IgA1易形成多聚體多聚體增加結(jié)合力，結(jié)合分子數(shù)/細(xì)胞Fn分泌并未增加單體失去特異性結(jié)合能力Gao,etal.ClinImmunol

submitted

單體和多聚體與HMC結(jié)合的特征不同去除唾液酸和半乳糖的IgA1易形成多聚體多聚體Gao,et107例IgA腎病患者血清IgA1分子糖基化程度患者IgA1的α2,6唾液酸和半乳糖顯著低于正常人局灶增生硬化的IgA1糖基化缺陷顯著重于輕系膜XuLXetal.KidneyInt2005;68:167-172IgA1分子糖基化異常與IgA腎病病理類型的相關(guān)107例IgA腎病患者血清IgA1分子糖基化程度XuLX156DingJX,etal.ClinImmunol125(2007)268-274

128例IgAN患者隨訪8年根據(jù)血清-2,6唾液酸水平分組相對正常組(n=107)，平均隨訪47±24月嚴(yán)重缺失組(n=21)，平均隨訪63±22月IgA1分子2,6唾液酸缺失與患者預(yù)后相關(guān)DingJX,etal.ClinImmunol12157IgA腎病患者外周血B淋巴細(xì)胞

ST6GALNAC2mRNA的表達(dá)較正常對照降低基因表達(dá)及酶的活性與外周血中IgA1分子α2,6-唾液酸水平呈正相關(guān)B淋巴細(xì)胞唾液酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和活性下降是患者低唾液酸的主要原因ScandinavianJournalofImmunology.2008,inpressIgA腎病患者外周血B淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞唾液酸轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)和158－2,3－SialicacidC1GALT1,C1GALT2－O－GalNAc－1,3Gala2,6－SialicacidSer/ThrST6GalNAIISIAL1(NEU1)候選基因－2,3－SialicacidC1GALT1,C1G研究對象IgANpatients:670IgANpatientsconfirmedwithbyimmunopathologyControls:494geography-matched研究對象IgANpatients:670IgANpGeneMarkernamedbSNPnameRegionPositionAllelesMAFST6GALNAC2ST6-SNP1novel5′flanking-949G/A0.35ST6-SNP2rs38408585′flanking-410D/I0.063ST6-SNP3rs18675615′flanking-96G/C0.10ST6-SNP4rs98901585′flanking-17G/T0.083ST6-SNP5rs124493295′flanking-16C/T0.10ST6-SNP6rs31359345′UTR16C/G0.23ST6-SNP7rs2304921Intron27104G/A0.13ST6-SNP8rs3744054Intron615402C/T0.13ST6-SNP9rs2241918Intron718279C/T0.083ST6-SNP10rs22419193′UTR19983T/C0.042NEU1N-SNP1rs38691445′flanking-476G/A0.083N-SNP2novel5′UTR92T/G0.083N-SNP3rs131183′UTR3398T/A0.063ST6GALNAC2和NEU1基因中的多態(tài)性位點及其特點GeneMarkernamedbSNPnameRegi腎臟疾病遺傳學(xué)-課件ST6GALNAC2基因單倍型與IgAN易感性的關(guān)聯(lián)分析1.36(1.08-1.72)0.00690.19050.1465ADG1.19(0.61-2.33)0.87710.02140.0186GDC1.04(0.80-1.34)0.76540.12060.1252ADC1.03(0.78-1.37)0.71160.10890.1106AIG0.79(0.16-3.91)0.53630.00320.0043GIG0.28(0.04-2.12)0.11350.00210.0075AICReference0.14870.55340.5872GDGCaseControlOddsRatio(95%CI)PvalueFrequencyHaplotypeBonferroni校正：P<0.0071有統(tǒng)計學(xué)意義ST6GALNAC2基因單倍型與IgAN易感性的關(guān)聯(lián)分析1.HaplotypeHaplotypefrequenciesrvaluePvalueADG0.17990.40820.003512AIG0.1020-0.04750.7751GDG0.12270.25400.1936R