晚期結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療-課件

晚期結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療Tianshuliu,

M.D.,

Ph.D.Zhongshan

Hospital,

Fudan

UniversityDeptofMedicalOncologyCenterofEvidence-basedmedicine晚期結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療Tianshuliu,M.D.,mCRC分組全程管理治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組

2疾病控制/低毒無(wú)癥狀組

3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切組

1治療強(qiáng)度組0手術(shù)mCRC分組全程管理治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病惡化伴有癥整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO2003

4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM2009

7.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機(jī)會(huì)”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機(jī)會(huì)”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負(fù)擔(dān)腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學(xué)體力狀態(tài)靈活性RAS突變狀態(tài)器官功能社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素BRAF突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)年mCRC患者的一線治療決策需充分考慮三大特征化療

+/-

貝伐珠單抗化療

+/-靶向藥物再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況RASWTRASMTBRAFMT疾病控制治療特征腫瘤特征右半左半化療

+/-

貝伐珠單抗化療

+/-

貝伐珠單抗化療

+/-

西妥昔單抗FitUnfitUnfit(但可能獲益）患者的臨床分類(lèi)疾病進(jìn)展高強(qiáng)度治療繼續(xù)治療暫停治療維持治療患者特征化療

+/-

西妥昔單抗mCRC患者的一線治療決策需充分考慮三大特征化療+/-再評(píng)OXACPT-11靶向藥物BEV、CETFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFLXELIRI……5-FUCAPE中國(guó)可獲取的藥物

OXACPT-11靶向藥物FOLFOXFOLFIRI5-FU氟尿嘧啶的作用機(jī)制1.LongleyDB,etal.NatRevCancer2003;3:330–338;2.PetersGJ.TherAdvMedOncol2015;7:340–356;3.WilsonPM,etal.NatRevClinOncol2014;11:282–298;

4.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii1–iii9;5.LonsurfUSPI,September2015;6.TaihoPharmaceuticalsCo.Ltd.Availableat:www.taiho.co.jp.;

7.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003897/WC500202369.pdf.卡培他濱5’dFCR5’dFURCDHPTFTFURFUMPFUDPFUTPFUdRFdUDPFdUTP5’-hydroxytegafurCarboxylesteraseCytidine

deaminase80%ofsystemic5-FUissubjecttohepaticDPD-mediateddegradationTAS-102ThymidinekinaseThymidinephosphorylaseThymidinekinaseDNAdamageRNAdamageUMP-CMPKNDKNDKUMP-CMPKOPRTThymidinephosphorylase/

uridinephosporylaseUridinephosporylaseTFT-MPTegafurS-1TFT-TPdTTPdepletionduetoinhibitionofthymidylatesynthaseThymidylatesynthase5-FU5’dFURUridine-

cytidine

kinaseFdUMP5-FU雷替曲賽氟尿嘧啶的作用機(jī)制1.LongleyDB,etal.奧沙利鉑1,2奧沙利鉑和伊立替康的作用機(jī)制1.AdaptedfromBoulikasT,etal.CancerTher2007;5:537–583;2.OxaliplatinSmPC,September/2008;

3.AdaptedfromFreseS,DiamondB.NatRevRheumatol2011;7:733–738;4.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii1–iii9.DNAsynthesisCelldeathInter-andintra-strandDNA

cross-links伊立替康Inductionofapoptosis奧沙利鉑1,2奧沙利鉑和伊立替康的作用機(jī)制1.Adapte晚期結(jié)直腸癌盡量暴露于

所有有效藥物的理念11個(gè)III期臨床研究（n=5768）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個(gè)治療過(guò)程中用過(guò)所有3個(gè)有效細(xì)胞毒藥物（5-FU/LV、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長(zhǎng)AdaptedfromGrothey&Sargent.JCO200501020304050607080靜滴5-FU/LV+伊立替康靜滴5-FU/LV+奧沙利鉑靜注5-FU/LV+伊立替康伊立替康,+奧沙利鉑靜注5-FU/LVLV5FU2FOLFOXIRICAIRO三藥治療患者比例(%)一線治療方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012007晚期結(jié)直腸癌盡量暴露于

所有有效藥物的理念11個(gè)III期臨床DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041–1047.*Primaryendpoint.TTPOSp<0.001p=0.031PFSprobabilityMonthsOSprobabilityMonthsRandomizedPhaseIIItrialofFOLFIRIvs5-FU/LVin1stlinetreatmentof(K)RAS-unselectedmCRCFOLFIRI

(n=198)5-FU/LV

(n=187)p-valueORR,%*35220.0054.46.714.117.4FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRIvs5FU：顯著的生存獲益DouillardJY,etal.Lancet20*Primaryendpoint.FOLFOXvs5FU：顯著的生存獲益RandomizedPhaseIIItrialofFOLFOX4vs5-FU/LVin1stlinetreatmentof(K)RAS-unselectedmCRCFOLFOX4

(n=210)5-FU/LV

(n=210)Oddsratiop-valueORR,%50291.840.0001deGramontA,etal.JClinOncol2000;18:2938–2947.*Primaryendpoint.FOLFOXvs5F化療藥物的次序分布mCRC交叉研究設(shè)計(jì)化療藥物的次序分布mCRC交叉研究設(shè)計(jì)V308療效結(jié)果Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237.A組FOLFIRI-FOLFOX

n=109n=81

B組FOLFOX-FOLFIRI

n=111n=69中位一線無(wú)進(jìn)展生存

8.5月8.0月中位二線無(wú)進(jìn)展生存

4.2月*

P=0.003

2.5月一線緩解率二線緩解率56

%

15

%*

P=0.0554

%4

%接受二線化療的比例74％62％中位總生存21.5月20.6月V308療效結(jié)果Tournigandetal.JCFOLFOXIRI

vs

FOLFIRI：結(jié)果不一致1.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670–1676;

2.SouglakosJ,etal.BrJCancer2006;94:798–805.*Primaryendpoint;NR,notreported.

GONO,GruppoOncologicoNordOvest;HORG,HellenicOncologyResearchGroup.FOLFOXIRI

(n=122)FOLFIRI

(n=122)HR(95%CI)p-valueMedianPFS,months3(0.47–0.81)0.0006ORR,%*6641NR0.0002FOLFOXIRI

(n=137)FOLFIRI

(n=146)HR(95%CI)p-valueMedianTTP,months3(0.64–1.08)0.17ORR,%4334NR0.168ItalianGONOstudy1GreekHORGstudy2FOLFOXIRIvsFOLFIRI：結(jié)果不一致1.F分子靶向治療

EGFRCOX-2VEGFNewtargetHER-2腫瘤細(xì)胞表達(dá)水平正常細(xì)胞靶點(diǎn)細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成分子靶向治療EGFRCOX-2VEGFNewtaVEGF及受體家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(mostprominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CEndothelialprogenitor

recruitmentMigration/

invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvivalLigands:VEGF-AVEGF-C

VEGF-DVEGF-ELigands:

VEGF-CVEGF-DLigands:

VEGF-A

VEGF-B

PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-A1.AdaptedfromWangT-FandLockhartAC.ClinMedInsightsOncol2012;6:19–30;

2.AvastinSmPC,October/2015;3.ZaltrapSmPC,September/2014;4.StivargaSmPC,October/2015;5.CyramzaPI,April/2015.VEGF及受體家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGPlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(mostprominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CLigands:VEGF-AVEGF-C

VEGF-DVEGF-ELigands:

VEGF-CVEGF-DLigands:

VEGF-A

VEGF-B

PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-AAflibercept3Bevacizumab2Regorafenib4Ramucirumab51.AdaptedfromWangT-FandLockhartAC.ClinMedInsightsOncol2012;6:19–30;

2.LambrechtsD,etal.JClinOncol2013;31:1219–30;3.ZaltrapSmPC,September/2014;4.StivargaSmPC,October/2015;5.CyramzaPI,April/2015.Endothelialprogenitor

recruitmentMigration/

invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvival抗血管生成藥物的作用機(jī)制apatinibPlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2VEGF-貝伐珠單抗一線治療AVF2107——藥物注冊(cè)研究Hurwitz,etal.NEJM2004貝伐珠單抗一線治療AVF2107——藥物注冊(cè)研究Hurwit貝伐珠單抗一線治療:NO16966研究

貝伐珠單抗一線治療:NO16966研究

貝伐珠單抗一線治療的III期研究貝伐珠單抗一線治療的III期研究ARTIST（中國(guó)本土數(shù)據(jù)）1.00.20.006121824時(shí)間(月)13.4m18.7mOS貝伐珠單抗+mIFL(n=142)mIFL(n=72)HR=0.62

P=0.0141.00.20.061218240mlFL(n=72)貝伐珠單抗+mlFL(n=142)時(shí)間(月)PFSHR=0.44;95%CI=0.31-0.63P<0.0014.2m8.3mARTIST（中國(guó)本土數(shù)據(jù)）1.00.20EGFR單抗1.MartinelliE,etal.ClinExpImmunol2009;158:1–9;

2.BrandTM,WheelerDL.SmallGTPases2012;3:34–39.EGF,epidermalgrowthfactor.

TGF??,transforminggrowthfactor-??.

VEGF,vascularendothelialgrowthfactor.RASCetuximabPanitumumabxEGFR單抗1.MartinelliE,etal.西妥昔單抗的一線治療CRYSTALtrialVanCutsemE,etal.JClinOncol西妥昔單抗的一線治療CRYSTALtrialVanCut

26HR=0.69(0.54–0.88)p=0.0024Δ=8.2monthsHR=0.796(0.67–0.95)p=0.0093HR=0.878(0.77–1.00)p=0.0419Δ=3.5monthsΔ=1.3months1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;

2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;

3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;4.ErbituxSmPCJune2014;5.VectibixSmPCFebruary2015.FigureadaptedfromdatafromVanCutsemE,etal.2CetuximabandpanitumumabareapprovedinpatientswithRASwtmCRC.4,5CetuximabandpanitumumabarenotindicatedforthetreatmentofpatientswithmCRCwhosetumorshaveRASmutationsorforwhomRAStumorstatusisunknown.4,5Cetuximab+FOLFIRI(n=178)FOLFIRI(n=189)0.00.81.0Months5442481861224303628.420.20Months54424823.520.00.00.81.0180612243036Months5442480.00.81.0180612243036OSestimate19.918.6Cetuximab+FOLFIRI(n=599)FOLFIRI(n=599)Cetuximab+FOLFIRI(n=316)FOLFIRI(n=350)RASwt2KRASexon2wt1ITT(unselected)1西妥昔單抗的療效與RAS狀態(tài)有關(guān)

26HR=0.69(0.54–0.88)Δ=8.2HR,hazardratio;IRC,independentreviewcommittee;ORR,overallresponserate;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival.*Inthecaseofnon-PDtreatmentdiscontinuation,tumorassessmentiscontinued.EndpointsPrimary:PFS(byIRCaccordingtoRECIST1.0),targetHR=0.70Keysecondary:OS,ORR,safety/tolerabilityStatisticalassumptionfortheprimaryendpoint247eventsrequired,80%power,α=0.05(2-sided)TAILORStudyDesign1:1RFirst-line,RASwtmCRCRTreatmentuntilprogressivediseaseorunacceptabletoxicity*ArmA:Cetuximab+FOLFOX-4ArmB:FOLFOX-4aloneSurvivalfollow-upHR,hazardratio;IRC,indepenEfficacy:PrimaryEndpointofPFSbyIRCAddingcetuximabtoFOLFOX-4significantlyimprovedtheprimaryendpointofPFSbyIRCEfficacy:PrimaryEndpointofRASWT一線治療的選擇

——頭對(duì)頭研究結(jié)果1.HeinemannV,etal.ASCO2013(AbstractNo.LBA3506);

2.NaughtonMJ,etal.ASCO2013(AbstractNo.3611);3.NCT00265850;

4.SchwartzbergLS,etal.ASCOGI2013(AbstractNo.446)FIRE-31(IST)CALGB804052,3PEAK4PatientswithuntreatedKRAS(exon2)wtmCRCN=592RCetuximab+FOLFIRIBevacizumab+FOLFIRIPatientswithuntreatedKRAS(exon2)wtmCRCN≈1200

(aftertrialmodification)Cetuximab+FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab+FOLFOX/FOLFIRIBevacizumab+cetuximab+FOLFOX/FOLFIRI**Armclosedtoaccrualasof09/10/2009RPanitumumab+mFOLFOX6Bevacizumab+mFOLFOX6REfficacydataexpected

Q22014PhaseIIPhaseIIIPatientswithuntreatedKRAS(exon2)wtmCRCN=285ORROSPFSPrimaryendpointIST,investigator-sponsoredtrialRASWT一線治療的選擇

——頭對(duì)頭研究結(jié)果1.Heine1.HeinemannV,etal.ASCO2013(AbstractNo.LBA3506)

2.StintzingS,etal.ECC2013(AbstractNo.LBA17)33.1

months25.6

months─Cetuximab+FOLFIRI(n=171)─Bevacizumab+FOLFIRI(n=171)0.01224364860720.751.00.500.250.0OSestimateOSestimate28.7

months25.0

months0.7551.00.500.2550.0122436486072MonthssincestartoftreatmentKRASwt(exon2)1RAS*wt

(KRASandNRASwt)2─Cetuximab+FOLFIRI(n=297)─Bevacizumab+FOLFIRI(n=295)Δ=3.7monthsΔ=7.5monthsMonthssincestartoftreatment*IncludingKRASexon2,3,4andNRASexon2,3,4HR0.77

(95%CI0.62–0.96)p=0.017HR0.70

(95%CI0.53–0.92)p=0.011FIRE-3:KRAS以外RAS的意義——OS的獲益001.HeinemannV,etal.ASCO20主要研究終點(diǎn)2013年6月2014年6月CALGB80405n=1,137PEAKn=285FIRE-3n=5922013年1月PFS（—）ORR（—）OS（—）貝伐珠單抗VS西妥昔單抗29VS29.9P=0.34貝伐珠單抗VS帕尼單抗10.1VS10.9P=0.353貝伐珠單抗VS西妥昔單抗58VS62P=0.1832016年之前的觀點(diǎn)，一線治療中兩類(lèi)靶向藥物總體療效相當(dāng)主要研究終點(diǎn)2013年6月2014年6月CALGBPEAKF右半結(jié)腸癌30-40%左半結(jié)直腸癌60-70%胚胎起源中原腸后原腸血供腸系膜上動(dòng)脈腸系膜下動(dòng)脈組織學(xué)類(lèi)型低分化較多見(jiàn)低分化較少見(jiàn)血管受侵較常見(jiàn)較少見(jiàn)生物學(xué)特性BRAF突變較多見(jiàn)MSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）↑鋸齒狀通路信號(hào)傳導(dǎo)通路突變頻率↑BRAF突變較少見(jiàn)染色體不穩(wěn)定EGFR或HER2擴(kuò)增、EREG↑信號(hào)傳導(dǎo)通路突變頻率↑2016：左右半結(jié)直腸癌具有不同的特點(diǎn)1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.2.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-8353.SnaebjornssonP,etal.IntJCancer.2010;127(11):2645-2653.4.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.EREG：表皮調(diào)節(jié)素，EGFR配體右半結(jié)腸癌左半結(jié)直腸癌60-7CALGB/SWOG80405的左右半數(shù)據(jù)結(jié)果——KRASWT預(yù)測(cè)作用預(yù)后作用KRASwtN=1025Right1°mOSLeft1°mOSHR95%CI(adjusted*)P(adjusted*)Allpts19.433.31.55(1.32,1.82)P<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)P<0.0001Bev2(1.05,1.65)P=0.01“19.3MONTHSISABIGDIFFERENCE!!”BIOLOGICSIDEOFPRIMARYHR95%CIP(adjusted*)AnybiologicOSandPFSCetvBev;leftCetBev;right1.53(1.13,2.08)Pint=0.005CetvBevOSLeft0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS

0.84(0.72,0.98)CetvBevOSRight1.26(0.98,1.63)p=0.08PFS1.26(1.00,1.62)*Adjustedforbiologic,protocolchemotherapy,prioradjuvanttherapy,priorRT,age,sex,synchronousdisease,inplaceprimary,livermetastases結(jié)論：野生型患者無(wú)論何種治療方式，左半比右半有更好的OS結(jié)論：西妥昔單抗和貝伐珠單抗一線治療在左右半中有不同的療效VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504CALGB/SWOG80405的左右半數(shù)據(jù)結(jié)果——KRAS80405研究及FIRE-3*研究：

不同腫瘤部位的中位OS(RAS全野生型患者)*StintzingMD，個(gè)人口頭交流**Stintzingetal,LancetOncology,2016VenookA,etal.Presentedat2016ESMO.右1°中位OS

(月)左1°中位OS(月)P(校正后)RAS全野生型N=474N=149N=325CET13.639.30.001BEV0FIRE-3研究RAS全野生型N=394N=88N=306CET18.338.3<0.00001BEV23.028.00.03880405研究及FIRE-3*研究：

不同腫瘤部位的中位OS預(yù)后分析：OS左側(cè)腫瘤的預(yù)后顯著優(yōu)于右側(cè)腫瘤ArnoldD.Presentedat2016ESMO.FOLFIRI±CETFOLFIRI：+CETvs.+BEVFOLFOX：+PMABvs.+BEVFOLFOX±PMABFOLFIRI±PMAB化療：+CETvs.+BEV一線治療

二線治療預(yù)后分析：OS左側(cè)腫瘤的預(yù)后顯著優(yōu)于右側(cè)腫瘤ArnoldD預(yù)測(cè)分析：OSOS-左側(cè)腫瘤：化療+抗EGFR藥物更好；右側(cè)腫瘤：化療及貝伐珠單抗更好ArnoldD.Presentedat2016ESMO.交互檢驗(yàn)的異質(zhì)性：P=0.53交互檢驗(yàn)的HR=1.53;95%CI:1.21-1.93;P<0.001預(yù)測(cè)分析：OSOS-左側(cè)腫瘤：化療+抗EGFR藥物更好；改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機(jī)會(huì)”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科切除價(jià)值

延長(zhǎng)生存，獲得治愈R.Adam,etalOncologist.2012;17(10):1225-39.0123456789100102030405060708090100P≤0.0001切除(n=90)手術(shù)但未切除(n=68)年生存率0123456789100102030405060708090100P≤0.001起始切除是(n=91)否(n=87)年生存率1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年切除90746049423632292725未切除68412411864生存率(%)生存率(%)起始切除1年2年3年4年5年6年7年8年9年10年是91766352463936322928否87695341332925212020結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科切除價(jià)值R.Adam,etalO不可手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可手術(shù)切除可局部

治療不可局部治療轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo):轉(zhuǎn)移灶的R0切除或毀損轉(zhuǎn)化目標(biāo)1轉(zhuǎn)化目標(biāo)2MDT

討論不可手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移可手術(shù)切除可局部

治療不可局部治療初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組

2疾病控制/低毒無(wú)癥狀組

3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切組

1治療強(qiáng)度組0手術(shù)圍術(shù)期初始可切除mCRC：圍手術(shù)期治療策略治愈初始可切快速縮小腫瘤以轉(zhuǎn)化為治療目標(biāo)的群體治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組

2疾病控制/低毒無(wú)癥狀組

3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切組

1治療強(qiáng)度組0手術(shù)轉(zhuǎn)化優(yōu)先以轉(zhuǎn)化為治療目標(biāo)的群體治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病惡化伴有2016觀點(diǎn)：應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤部位選擇合適的轉(zhuǎn)化治療方案初始不可切CRLM化療+/-靶向E+化療ORR首要療效標(biāo)準(zhǔn)首選治療方案左半結(jié)腸右半結(jié)腸2016觀點(diǎn)：應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤部位選擇合適的轉(zhuǎn)化治療方案初始不改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機(jī)會(huì)”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治多線治療的最佳策略總結(jié)維持治療

在強(qiáng)烈治療疾病控制后減弱治療強(qiáng)度，使用靶向藥物或者單藥維持可以減輕毒副反應(yīng)而不影響生存的獲益二線治療選擇根據(jù)一線治療方案更換全新二線治療方案保持一線治療中靶向藥物更換化療藥物（跨線治療）

多線治療的最佳策略總結(jié)維持治療PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX觀察FOLFOX/XELOX+貝伐NO16966持續(xù)治療組12個(gè)月10.4個(gè)月OPTIMOX1OPTIMOX1/2OPTIMOX29個(gè)月8.7/8.6個(gè)月6.6個(gè)月XELOX卡培他濱8.1個(gè)月XelQuali研究XELOX+貝伐化療+貝伐貝伐卡培他濱+貝伐XELOX+貝伐MACROSTOP&GO/MACRO8.3/10.4個(gè)月9.7個(gè)月13/11個(gè)月維持治療的方案8個(gè)月觀察XELOX+貝伐CARIO-3CARIO-3/STOP&GO8.6個(gè)月PFSFOLFOXFOLFOX5-FUFOLFOX觀察FOL貝伐珠單抗二線治療mCRCn治療方案OS

(月)PFS

(月)ORR

(%)Bendell,etal.ASCOGI201151Avastin+FOLFIRI15.76.921.635Avastin+FOLFOX14.16.420.0Moriwaki,etal.ESMO2010*104Avastin+FOLFIRI23.17.527.035Avastin+FOLFOX18.57.413.1Odabas,etal.ESMO201035Avastin+FOLFIRI12717.1Kwon,WorldJGastroenterol200714Avastin+FOLFIRI10.93.928.5Giantonio,etal.

JCO2007（E3200）271Avastin+FOLFOX12.97.322.7271FOLFOX貝伐珠單抗二線治療mCRCn治療方案OS

(月)PFS

(月BOND-1

(ITT)1EPIC

(KRASWT)2三線(KRASWT)3西妥昔單抗

±

伊立替康伊立替康

±

西妥昔單抗西妥昔單抗/BSCn218vs11897vs95125vs100OS(月)8.6vs6.910.9vs11.69.5vs4.8HRNR1.280.55p值0.48NR<0.001PFS(月)4.1vs1.54.0vs2.83.7vs1.9HRNR0.770.4p值<0.001NR<0.001ORR(%)23vs1010vs713vs0p值0.007NR<0.001西妥昔單抗二線及三線治療Cunningham,etal.NEJM2004Langer,etal.ESMO2008;3.Peeters,etal.JCO20101.Karapetis,etal.NEJM2008

NR=未報(bào)告BOND-1(ITT)1EPIC(KRASWT)2三線一線使用貝伐珠單抗進(jìn)展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有更多生存獲益跨線治療的研究00.81.006121824303642TML（主要終點(diǎn)）CT+BEV(n=409)：中位11.2個(gè)月CT(n=410)：中位9.8個(gè)月P=0.0062時(shí)間（月)OS00.81.00468101214BEBYP(主要終點(diǎn))時(shí)間(月)PFSCT+BEV(n=92)：中位6.77個(gè)月CT(n=92)：中位4.97個(gè)月P=0.0062一線使用貝伐珠單抗進(jìn)展后，跨線使用貝伐珠單抗相比單用化療，有晚期結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療-課件轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中生物靶標(biāo)的意義1.Sorich.2015;2.Sayar.2008.RAS/

BRAFWTRAS/

BRAFMT約8%有BRAF

突變

Meta分析了

>3,000位隨機(jī)臨床研究中的患者1KRASWTKRASMT13.7%有其他RAS突變(KRAS

外顯子3和4,和

NRAS

突變)無(wú)數(shù)已知存在于mCRC的額外基因突變擁有預(yù)測(cè)和/或預(yù)后的功能PIK3CAPTENFGFR3ERBB2轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中生物靶標(biāo)的意義1.Sorich.2015CRC中的突變狀態(tài)有預(yù)后作用:

野生型>RASMT>BRAFMTSinicrope.2015.以5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療的III期結(jié)直腸癌

(n=737)0102030405060708090100012347 311 265 236 215 197270 233 187 163 148 14028 22 18 15 13 13

33 27 26 23 19 1959 51 46 44 40 3924364860

5-yrDFS率

(95%CI) P-值無(wú)BRAFV600E&KRAS,pMMR突變

65.3% (65.3-70.6) REFKRAS,pMMR突變

57.7% (60.3-73-9) .0265BRAFV600E,pMMR突變

49.2% (33.6-72.1) .1770偶發(fā)

dMMR 71.0% (56.4-89.1) .2940家族性

dMMR 70.9 (60.1-83.6) .1857月，自診斷起無(wú)事件生存,%P-值

=.0142Reference:SinicropeFA,etal.Gastroenterol.2015;148(1):88-99.Slide12BRAFMTdeckCRC中的突變狀態(tài)有預(yù)后作用:

野生型>RASMT無(wú)論進(jìn)行何種靶向治療，BRAF突變的mCRC患者的預(yù)后都較差一線研究靶向藥物全

WTBRAFMTOS月(n)OS月(n)COIN1西妥昔單抗20.1(n=581)8.8(n=102)OPUS/CRYSTAL2西妥昔單抗23.0#(n=730)12.0#(n=70)PRIME3帕妥木單抗24.6#(n=446)9.9#(n=53)200501814(二線)帕妥木單抗17.1#(n=376)5.2#(n=45)AGITGMAX5貝伐珠單抗20.8(n=280*)8.6(n=33)TRIBE6,7貝伐珠單抗37.6#(n=93?)14.9#(n=28)FIRE-38,9西妥昔單抗33.1(n=199)12.3(n=23)貝伐珠單抗25.0(n=201)13.7(n=25)*僅BRAFWT;?RAS

和

BRAFWT.#所有治療組的中位OS.1.Maughan.2011;2.Bokemeyer.2012;3.Douillard.2013;4.Peeters.2014;5.Price.2011;6.Cremolini.2014;7.Loupakis.2015;8.Stintzing.2014;9.Stintzing.2015.無(wú)論進(jìn)行何種靶向治療，BRAF突變的mCRC患者的預(yù)后都較差目前其他新研藥物國(guó)外上市藥物帕尼單抗：EGFR阿柏西普：VEGF瑞格菲尼：多靶點(diǎn)小分子在研

呋喹替尼

阿帕替尼 …目前其他新研藥物國(guó)外上市藥物患者特征——不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療±靶向誘導(dǎo)+維持雙藥治療±靶向持續(xù)治療誘導(dǎo)+維持單藥治療±靶向治療強(qiáng)度患者特征患者特征——不同患者給予不同治療強(qiáng)度三藥治療±靶向雙藥治腫瘤特征——不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇準(zhǔn)確的RAS檢測(cè)必須包括完整的KRAS及NRASRAS檢測(cè)EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146EXON1EXON2EXON3EXON412135961117146KRASNRAS不同分子分型指導(dǎo)不同靶向藥物選擇RASWT47%RASMT46%BRAFMT~7%Sorich,etal.AnnOncol2014腫瘤特征——不同RAS基因狀態(tài)不同治療選擇準(zhǔn)確的RAS檢測(cè)必更低（上升）女性發(fā)病率更高（下降）男性高TNM分期腫瘤更大更多粘液型表現(xiàn)低TNM分期腫瘤更小MUTYH-相關(guān)性息肉遺傳學(xué)家族性腺瘤息肉病更多活性免疫細(xì)胞促進(jìn)免疫原性免疫學(xué)免疫活性降低，促進(jìn)耐受性CIMP/MSI/BRAF陽(yáng)性腫瘤占多數(shù)分子通路染色體不穩(wěn)定性腫瘤占多數(shù)更差生存率更佳右半結(jié)腸左半結(jié)腸腫瘤特征——不同腫瘤部位生物學(xué)特征不同回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文章

BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鳥(niǎo)苷(CpG島甲基化表型;MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性;TNM,美國(guó)癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段;1.LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308右半40%左半60%更低（上升）發(fā)病率更高（下降）高TNM分期表現(xiàn)低TNM分THANKSTHANKS晚期結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療Tianshuliu,

M.D.,

Ph.D.Zhongshan

Hospital,

Fudan

UniversityDeptofMedicalOncologyCenterofEvidence-basedmedicine晚期結(jié)直腸癌的規(guī)范化治療Tianshuliu,M.D.,mCRC分組全程管理治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病控制疾病惡化伴有癥狀組

2疾病控制/低毒無(wú)癥狀組

3患者目標(biāo)最大程度縮小腫瘤潛在可切組

1治療強(qiáng)度組0手術(shù)mCRC分組全程管理治愈初始可切快速縮小腫瘤/疾病惡化伴有癥整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中位OS時(shí)間(月)BSC5-FU3020100伊立替康1卡培他濱2奧沙利鉑3西妥昔單抗5,6 1980s19902000s 2010帕尼單抗7阿柏西普8瑞戈非尼9*1.Cunningham,etal.Lancet1998;2.VanCutsem,etal.BJC2004;3.Rothenberg,etal.JCO2003

4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Cunningham,etal.NEJM2004;6.VanCutsem,etal.NEJM2009

7.VanCutsem,etal.JCO2007;8.VanCutsem,etal,JCO2012;9.Grothey,VanCutsem,etal.Lancet2012整體治療策略的應(yīng)用顯著延長(zhǎng)了mCRC患者的OS貝伐珠單抗4中改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機(jī)會(huì)”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治療創(chuàng)造“治愈的機(jī)會(huì)”-轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)切除（和其他局部毀損性治療）采用“治療的延續(xù)”-在不同線數(shù)的治療中采用最佳療法改善mCRC生存的關(guān)鍵提高一線治療的療效-個(gè)體化選擇最佳治一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)腫瘤負(fù)擔(dān)腫瘤部位年齡毒性腫瘤生物學(xué)體力狀態(tài)靈活性RAS突變狀態(tài)器官功能社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素BRAF突變狀態(tài)合并癥生活質(zhì)量患者預(yù)期和偏好一線治療決策制定的驅(qū)動(dòng)因素腫瘤特征患者特征治療特征臨床表現(xiàn)年mCRC患者的一線治療決策需充分考慮三大特征化療

+/-

貝伐珠單抗化療

+/-靶向藥物再評(píng)估/每2-3個(gè)月評(píng)估腫瘤緩解情況RASWTRASMTBRAFMT疾病控制治療特征腫瘤特征右半左半化療

+/-

貝伐珠單抗化療

+/-

貝伐珠單抗化療

+/-

西妥昔單抗FitUnfitUnfit(但可能獲益）患者的臨床分類(lèi)疾病進(jìn)展高強(qiáng)度治療繼續(xù)治療暫停治療維持治療患者特征化療

+/-

西妥昔單抗mCRC患者的一線治療決策需充分考慮三大特征化療+/-再評(píng)OXACPT-11靶向藥物BEV、CETFOLFOXXELOXFLOX……FOLFIRIIFLXELIRI……5-FUCAPE中國(guó)可獲取的藥物

OXACPT-11靶向藥物FOLFOXFOLFIRI5-FU氟尿嘧啶的作用機(jī)制1.LongleyDB,etal.NatRevCancer2003;3:330–338;2.PetersGJ.TherAdvMedOncol2015;7:340–356;3.WilsonPM,etal.NatRevClinOncol2014;11:282–298;

4.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii1–iii9;5.LonsurfUSPI,September2015;6.TaihoPharmaceuticalsCo.Ltd.Availableat:www.taiho.co.jp.;

7.http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion__Initial_authorisation/human/003897/WC500202369.pdf.卡培他濱5’dFCR5’dFURCDHPTFTFURFUMPFUDPFUTPFUdRFdUDPFdUTP5’-hydroxytegafurCarboxylesteraseCytidine

deaminase80%ofsystemic5-FUissubjecttohepaticDPD-mediateddegradationTAS-102ThymidinekinaseThymidinephosphorylaseThymidinekinaseDNAdamageRNAdamageUMP-CMPKNDKNDKUMP-CMPKOPRTThymidinephosphorylase/

uridinephosporylaseUridinephosporylaseTFT-MPTegafurS-1TFT-TPdTTPdepletionduetoinhibitionofthymidylatesynthaseThymidylatesynthase5-FU5’dFURUridine-

cytidine

kinaseFdUMP5-FU雷替曲賽氟尿嘧啶的作用機(jī)制1.LongleyDB,etal.奧沙利鉑1,2奧沙利鉑和伊立替康的作用機(jī)制1.AdaptedfromBoulikasT,etal.CancerTher2007;5:537–583;2.OxaliplatinSmPC,September/2008;

3.AdaptedfromFreseS,DiamondB.NatRevRheumatol2011;7:733–738;4.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;25(Suppl3):iii1–iii9.DNAsynthesisCelldeathInter-andintra-strandDNA

cross-links伊立替康Inductionofapoptosis奧沙利鉑1,2奧沙利鉑和伊立替康的作用機(jī)制1.Adapte晚期結(jié)直腸癌盡量暴露于

所有有效藥物的理念11個(gè)III期臨床研究（n=5768）結(jié)果分析：晚期結(jié)直腸癌整個(gè)治療過(guò)程中用過(guò)所有3個(gè)有效細(xì)胞毒藥物（5-FU/LV、伊立替康和奧沙利鉑）的患者生存期最長(zhǎng)AdaptedfromGrothey&Sargent.JCO200501020304050607080靜滴5-FU/LV+伊立替康靜滴5-FU/LV+奧沙利鉑靜注5-FU/LV+伊立替康伊立替康,+奧沙利鉑靜注5-FU/LVLV5FU2FOLFOXIRICAIRO三藥治療患者比例(%)一線治療方案2221201918171615141312中位生存(月)p=0.00012007晚期結(jié)直腸癌盡量暴露于

所有有效藥物的理念11個(gè)III期臨床DouillardJY,etal.Lancet2000;355:1041–1047.*Primaryendpoint.TTPOSp<0.001p=0.031PFSprobabilityMonthsOSprobabilityMonthsRandomizedPhaseIIItrialofFOLFIRIvs5-FU/LVin1stlinetreatmentof(K)RAS-unselectedmCRCFOLFIRI

(n=198)5-FU/LV

(n=187)p-valueORR,%*35220.0054.46.714.117.4FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRI(n=198)5-FU/LV(n=187)FOLFIRIvs5FU：顯著的生存獲益DouillardJY,etal.Lancet20*Primaryendpoint.FOLFOXvs5FU：顯著的生存獲益RandomizedPhaseIIItrialofFOLFOX4vs5-FU/LVin1stlinetreatmentof(K)RAS-unselectedmCRCFOLFOX4

(n=210)5-FU/LV

(n=210)Oddsratiop-valueORR,%50291.840.0001deGramontA,etal.JClinOncol2000;18:2938–2947.*Primaryendpoint.FOLFOXvs5F化療藥物的次序分布mCRC交叉研究設(shè)計(jì)化療藥物的次序分布mCRC交叉研究設(shè)計(jì)V308療效結(jié)果Tournigandetal.JClinOncol.2004;22:229-237.A組FOLFIRI-FOLFOX

n=109n=81

B組FOLFOX-FOLFIRI

n=111n=69中位一線無(wú)進(jìn)展生存

8.5月8.0月中位二線無(wú)進(jìn)展生存

4.2月*

P=0.003

2.5月一線緩解率二線緩解率56

%

15

%*

P=0.0554

%4

%接受二線化療的比例74％62％中位總生存21.5月20.6月V308療效結(jié)果Tournigandetal.JCFOLFOXIRI

vs

FOLFIRI：結(jié)果不一致1.FalconeA,etal.JClinOncol2007;25:1670–1676;

2.SouglakosJ,etal.BrJCancer2006;94:798–805.*Primaryendpoint;NR,notreported.

GONO,GruppoOncologicoNordOvest;HORG,HellenicOncologyResearchGroup.FOLFOXIRI

(n=122)FOLFIRI

(n=122)HR(95%CI)p-valueMedianPFS,months3(0.47–0.81)0.0006ORR,%*6641NR0.0002FOLFOXIRI

(n=137)FOLFIRI

(n=146)HR(95%CI)p-valueMedianTTP,months3(0.64–1.08)0.17ORR,%4334NR0.168ItalianGONOstudy1GreekHORGstudy2FOLFOXIRIvsFOLFIRI：結(jié)果不一致1.F分子靶向治療

EGFRCOX-2VEGFNewtargetHER-2腫瘤細(xì)胞表達(dá)水平正常細(xì)胞靶點(diǎn)細(xì)胞受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期血管生成分子靶向治療EGFRCOX-2VEGFNewtaVEGF及受體家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(mostprominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CEndothelialprogenitor

recruitmentMigration/

invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvivalLigands:VEGF-AVEGF-C

VEGF-DVEGF-ELigands:

VEGF-CVEGF-DLigands:

VEGF-A

VEGF-B

PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-A1.AdaptedfromWangT-FandLockhartAC.ClinMedInsightsOncol2012;6:19–30;

2.AvastinSmPC,October/2015;3.ZaltrapSmPC,September/2014;4.StivargaSmPC,October/2015;5.CyramzaPI,April/2015.VEGF及受體家族PlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGPlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2(mostprominent)VEGF-AVEGF-DVEGF-CLigands:VEGF-AVEGF-C

VEGF-DVEGF-ELigands:

VEGF-CVEGF-DLigands:

VEGF-A

VEGF-B

PlGFVEGF-BPlGFVEGF-AVEGF-BVEGF-DVEGF-CVEGF-EVEGF-AAflibercept3Bevacizumab2Regorafenib4Ramucirumab51.AdaptedfromWangT-FandLockhartAC.ClinMedInsightsOncol2012;6:19–30;

2.LambrechtsD,etal.JClinOncol2013;31:1219–30;3.ZaltrapSmPC,September/2014;4.StivargaSmPC,October/2015;5.CyramzaPI,April/2015.Endothelialprogenitor

recruitmentMigration/

invasionProliferationLymphangiogenesisPermeabilitySurvival抗血管生成藥物的作用機(jī)制apatinibPlGFVEGF-R1VEGF-R3VEGF-R2VEGF-貝伐珠單抗一線治療AVF2107——藥物注冊(cè)研究Hurwitz,etal.NEJM2004貝伐珠單抗一線治療AVF2107——藥物注冊(cè)研究Hurwit貝伐珠單抗一線治療:NO16966研究

貝伐珠單抗一線治療:NO16966研究

貝伐珠單抗一線治療的III期研究貝伐珠單抗一線治療的III期研究ARTIST（中國(guó)本土數(shù)據(jù)）1.00.20.006121824時(shí)間(月)13.4m18.7mOS貝伐珠單抗+mIFL(n=142)mIFL(n=72)HR=0.62

P=0.0141.00.20.061218240mlFL(n=72)貝伐珠單抗+mlFL(n=142)時(shí)間(月)PFSHR=0.44;95%CI=0.31-0.63P<0.0014.2m8.3mARTIST（中國(guó)本土數(shù)據(jù)）1.00.20EGFR單抗1.MartinelliE,etal.ClinExpImmunol2009;158:1–9;

2.BrandTM,WheelerDL.SmallGTPases2012;3:34–39.EGF,epidermalgrowthfactor.

TGF??,transforminggrowthfactor-??.

VEGF,vascularendothelialgrowthfactor.RASCetuximabPanitumumabxEGFR單抗1.MartinelliE,etal.西妥昔單抗的一線治療CRYSTALtrialVanCutsemE,etal.JClinOncol西妥昔單抗的一線治療CRYSTALtrialVanCut

83HR=0.69(0.54–0.88)p=0.0024Δ=8.2monthsHR=0.796(0.67–0.95)p=0.0093HR=0.878(0.77–1.00)p=0.0419Δ=3.5monthsΔ=1.3months1.VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–2019;

2.VanCutsemE,etal.JClinOncol2015;33:692–700;

3.DouillardJ-Y,etal.NEnglJMed2013;369:1023–1034;4.ErbituxSmPCJune2014;5.Vectibi