第六章抗精神病藥課件

第六章精神神經(jīng)疾病治療藥

PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug1第六章精神神經(jīng)疾病治療藥

Psychotherapeu抗精神失常藥根據(jù)其作用特點和臨床應(yīng)用分類：抗精神病藥或稱抗精神分裂癥藥：降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的活性，主要用于各種精神分裂癥，使病人恢復(fù)正常理智?？挂钟羲幒涂乖锟袼帲阂种粕窠?jīng)末梢生物胺的再吸收和抑制單胺氧化酶，以提高單胺的活性，主要用于治療情緒過分低落或過分高漲等情感障礙性疾病。抗焦慮藥（Antianxietydrugs），主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠。2抗精神失常藥根據(jù)其作用特點和臨床應(yīng)用分類：2第一節(jié)經(jīng)典抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs—、抗精神病藥（Antipsychoticdrugs）

多巴胺神經(jīng)過度激活是產(chǎn)生精神病的原因，而抑制多巴胺神經(jīng)是精神病藥物的基礎(chǔ)。藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。3第一節(jié)經(jīng)典抗精神失常藥

Antipsychotic44多巴胺功能：調(diào)控錐體外系運動功能：黑質(zhì)-紋狀體，DA的主要作用是調(diào)控姿勢反射和運動功能調(diào)控精神活動：中腦-皮層-邊緣葉，認(rèn)知、意識、情緒、感情調(diào)控垂體激素分泌：下丘腦-漏斗柄-垂體，催乳素、黃體激素嘔吐反應(yīng)：中樞性嘔吐是延腦DA神經(jīng)元D2功能興奮的表現(xiàn)。5多巴胺功能：5典型性抗精神病藥：具有阻斷DA受體作用，但必然損傷運動功能，出現(xiàn)運動功能障礙的錐體外系癥候群，包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現(xiàn)為坐立不安、不停地動作;震顫麻痹癥候群，表現(xiàn)為震顫、僵硬，以及意識、記憶功能的明顯損傷。非典型性抗精神病藥：能特異性作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，治療精神病有效，而較少產(chǎn)生錐體外系副作用?？咕癫∷幏诸悾?典型性抗精神病藥：具有阻斷DA受體作用，但必然損傷運動功能，藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為5類:1.吩噻嗪類

2.噻噸類（硫雜蒽類）

3.丁酰苯類

4.二苯二氮卓類

5.取代苯甲酰胺類藥物7藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為5類:71.吩噻嗪類發(fā)現(xiàn)81.吩噻嗪類發(fā)現(xiàn)8吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF34123456789109吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度藥名R1R2作用強(qiáng)度

奮乃靜

-Cl

10氟奮乃靜同上-CF350

三氟拉嗪

-CF3

13

美索達(dá)嗪

-SCH3

0．047

哌泊噻嗪

-SO2N（Me）2

吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度10

氟奮乃靜同上-CF350

吩噻嗪類藥物藥名R1R2作用時程

氟奮乃靜庚酸酯

-CF3

1-2周

氟奮乃靜癸酸酯

-CF3

2-3周

奮乃靜庚酸酯

-Cl

1-2周

哌普嗪棕櫚酸酯

-SO2N（Me）2

4周長效的吩噻嗪類藥物11藥名R1R2作用時程

長吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系

2位取代能增強(qiáng)活性，1，3，4位取代則活性降低。2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。吩噻嗪母核與側(cè)鏈上堿性氨基之間相隔3個碳原子是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu)特征，任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致抗精神病作用的減弱或消失。12吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系2位取代能增強(qiáng)活性，1，3，4位取代吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)。側(cè)鏈堿性基團(tuán)上的哌嗪環(huán)上的羥基用長碳鏈羧酸形成脂溶性酯后得到長效的藥物13吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等來取代，形成各種不同的雜環(huán)結(jié)構(gòu)可用-CH2-取代，保持活性14吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象

多巴胺受體對藥物結(jié)構(gòu)專屬性要求的次序是B＞C＞A15吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象多巴胺受體對藥物結(jié)構(gòu)專屬性要求的次序吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象B部位結(jié)構(gòu)專屬性最大。三碳鏈?zhǔn)亲钸m宜的長度。連接R基團(tuán)的碳結(jié)構(gòu)專屬性顯著,立體要求格外重要。R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制則活性降低。

氯丙嗪指數(shù)≤0.1氯丙嗪指數(shù)=0.216吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象B部位結(jié)構(gòu)專屬性最大。三碳鏈?zhǔn)亲钸m宜的吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊,使兩個苯環(huán)平面互相垂直。由于分子是沿N-S軸折疊，因而X-取代基也遠(yuǎn)離受體表面,使其僅有很小的空間影響。然而X-取代基電性效應(yīng)卻明顯影響環(huán)系統(tǒng)的電子密度。17吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象氯丙嗪指數(shù)=0.8氯丙嗪指數(shù)=3A部位要求藥物分子結(jié)構(gòu)的堿性基團(tuán)必須與受體上的窄縫相適應(yīng)，常為叔胺，其中含哌嗪環(huán)作用較強(qiáng)。若側(cè)鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。

18吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象氯丙嗪指數(shù)=0.8（a）氯丙嗪的構(gòu)象（b）多巴胺的構(gòu)象（c）氯丙嗪的順式構(gòu)象正好與多巴胺構(gòu)象重疊（d）氯丙嗪的反式構(gòu)象不能與多巴胺的構(gòu)象重疊19（a）氯丙嗪的構(gòu)象（b）多巴胺的構(gòu)象19吩噻嗪類藥物的代謝此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環(huán)羥基化、側(cè)鏈N-脫甲基和側(cè)鏈的N-氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測的代謝物有100多種，僅尿中就存在20多種代謝物，其中7—羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物。20吩噻嗪類藥物的代謝此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要2121吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪母核易氧化，在空氣中放置漸變?yōu)樽丶t色。日光及重金屬離子催化氧化作用。22吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪母核易氧化，在空氣中放置漸變?yōu)樽胤脏玎侯愃幬锏姆€(wěn)定性部分病人服用藥物后，在日光照射下會產(chǎn)生光毒化反應(yīng)。23吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性部分病人服用藥物后，在日光照射下會產(chǎn)生代表藥物主要用于精神分離癥和躁狂癥易氧化，注射劑中需加抗氧化劑。冬眠靈24代表藥物主要用于精神分離癥和躁狂癥冬眠靈24鹽酸氯丙嗪的合成25鹽酸氯丙嗪的合成25代表藥物抗精神病作用比氯丙嗪強(qiáng)6-8倍具有吩噻嗪結(jié)構(gòu)，易氧化常效前藥26代表藥物抗精神病作用比氯丙嗪強(qiáng)6-8倍26結(jié)構(gòu)特征：將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。2.噻噸類（硫雜蒽類）27結(jié)構(gòu)特征：2.噻噸類（硫雜蒽類）27硫雜蒽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

及氯丙嗪指數(shù)藥物名稱XR幾何異構(gòu)體氯丙嗪指數(shù)氯普噻噸(泰爾登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻噸Thiothixene-SO2N（CH3）2

Z

5.5珠氯噻噸Clopenthixol-Cl

Z

9.3氟哌噻噸Flupenthixol-CF3

Z較泰爾登大4-8倍28硫雜蒽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

及氯丙嗪指數(shù)藥物名稱XR幾何氯丙嗪幾何異構(gòu)體側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同側(cè)稱為Z型（順式異構(gòu)體，cis-isomer），在異側(cè)稱為E型（反式異構(gòu)體，trans-isomer）。活性一般是順式大于反式（如氯普噻噸順式作用約為反式的7倍）。29幾何異構(gòu)體側(cè)鏈與母核2位上的取代基29氯普噻噸Chlorprothixene

（泰爾登）代表藥物淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在水中不溶。具有堿性，側(cè)鏈的二甲胺基能與鹽酸成鹽。30氯普噻噸Chlorprothixene（泰爾登）代表藥在室溫條件下比較穩(wěn)定，在光照和堿性條件下，可發(fā)生雙鍵的分解，生成2－氯噻噸和2－氯噻噸酮。31在室溫條件下比較穩(wěn)定，在光照和堿性條件下，可發(fā)生雙鍵的分解，3.丁酰苯類發(fā)現(xiàn)323.丁酰苯類發(fā)現(xiàn)323333丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系必須連有叔胺基團(tuán)，常結(jié)合于六元雜環(huán)中，這是保持其抗精神失?；钚运匦璧?。均為氟所取代被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被還原，則抗精神分裂作用減弱。必須為三個直鏈碳原子34丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系必須連有叔胺基團(tuán)，常結(jié)合于六元雜環(huán)中，氟哌啶醇（Haloperidol）對光敏感，需避光保存。35氟哌啶醇（Haloperidol）對光敏感，需避光保存。354、二苯二氮卓類364、二苯二氮卓類36氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平(Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）37氯氮平氯噻平氯氮平（Clozapine）又名氯扎平38氯氮平（Clozapine）又名氯扎平38氯氮平（Clozapine）的特點廣譜抗精神病藥，尤其是適用于難治療的精神分裂癥。特異性地作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，與多巴胺受體-D2結(jié)合率比一般經(jīng)典抗精神病藥物的低；但氯氮平與多巴胺受體-D1的結(jié)合比任何其他抗精神病藥物高。較少產(chǎn)生錐體外系副作用。有嚴(yán)重的副作用，主要是粒細(xì)胞減少癥。長期用藥會有成癮性。為5-HT2A/2X拮抗劑，非經(jīng)典抗精神病藥口服吸收迅速，幾乎100％，吸收后迅速廣泛分布到各種組織，親脂性強(qiáng)，可通過血腦屏障。39氯氮平（Clozapine）的特點廣譜抗精神病藥，尤其是適用5.取代苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride)具有旋光異構(gòu)體，其中左旋體為光學(xué)活性異構(gòu)體。本品臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥，也有止吐作用，既無鎮(zhèn)靜副作用，又少有錐體外系副反應(yīng)選擇性拮抗D2、D3、D4受體，非經(jīng)典藥硫必利(Tiapride)可治療其他藥物無效的舞蹈病、老年性精神病等405.取代苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride)硫必利(取代苯甲酰胺類藥物瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)41取代苯甲酰胺類藥物瑞莫必利第二節(jié)

抗抑郁藥(Antidepressants)表現(xiàn)：情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀42第二節(jié)抗抑郁藥(Antidepressants)表現(xiàn)：第二節(jié)

抗抑郁藥(Antidepressants)抑郁癥的病因尚不完全清楚，根據(jù)生物胺假說，認(rèn)為抑郁癥是由于腦內(nèi)關(guān)鍵性突觸缺乏去甲腎上腺素(NE)或5-羥色胺(5-HT)引起的。因此這類藥物按作用機(jī)制分為

：去甲腎上腺素重攝入抑制藥。5-羥色胺重攝入抑制劑。單胺氧化酶抑制劑（MAOIS）。非單胺攝入抑制劑（非典型抗抑郁藥）。43第二節(jié)抗抑郁藥(Antidepressants)4444抗抑郁藥的發(fā)展45抗抑郁藥的發(fā)展451.單胺氧化酶抑制劑用異煙肼(Isoniazid)治療結(jié)核病,發(fā)現(xiàn)許多結(jié)核病患者意外地產(chǎn)生情緒提高的副反應(yīng),并能逐漸達(dá)到擬精神病狀態(tài)。后來發(fā)現(xiàn)異丙煙肼為強(qiáng)的單胺氧化酶抑制劑。因此異丙煙肼及其它肼類化合物臨床用作抗抑郁藥,這是通過臨床觀察副反應(yīng)而發(fā)現(xiàn)的新藥。461.單胺氧化酶抑制劑用異煙肼(Isoniazid)治療結(jié)核病4747單胺氧化酶抑制劑腦內(nèi)具有兩種單胺氧化酶亞型,即單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A選擇性使5-HT和去甲腎上腺素代謝脫胺,故認(rèn)為MAO-A應(yīng)是抗抑郁藥的主要靶酶。5-HT血清素serotoninNE/NA去甲腎上腺素norepinephrine48單胺氧化酶抑制劑腦內(nèi)具有兩種單胺氧化酶亞型,即單胺氧化酶A(單胺氧化酶A抑制劑49單胺氧化酶A抑制劑49嗎氯貝胺（Moclobemide）化學(xué)名：4-氯-N-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕苯甲酰胺。[N-(Morpholinoethyl)-4-chlorobenzamide]異丙醇重結(jié)晶所得白色結(jié)晶性粉末，mp138～139℃。特異性單胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制劑。臨床用于治療精神抑郁癥。50嗎氯貝胺（Moclobemide）化學(xué)名：4-氯-N-〔2-嗎氯貝胺的合成51嗎氯貝胺的合成512.5-羥色胺攝入抑制劑（SSRIs）延長5-羥色胺在突觸作用部位的作用時間，增強(qiáng)了5-羥色胺引起的神經(jīng)遞質(zhì)活性。選擇性5-羥色胺攝入抑制劑，“五朵金花”，氟西汀（Fluoxetine）、帕羅西汀（Paxoxetine）、舍曲林(Sertraline)、氟伏沙明（Fluvoxamine）、西酞普蘭（Citalopram）選擇性強(qiáng)，副作用低。都強(qiáng)烈抑制5-HT的再攝入，而對中樞的NE和DA的攝取無影響。522.5-羥色胺攝入抑制劑（SSRIs）延長5-羥色胺在突5-羥色胺攝入抑制劑氟西汀R=CH3（百憂解）氯伏沙明X=Cl去甲氟西汀R=H氟伏沙明X=CF3

535-羥色胺攝入抑制劑氟西汀R=CH3（百憂解5-羥色胺攝入抑制劑帕羅西汀舍曲林545-羥色胺攝入抑制劑萬拉法新(Venlafaxine)：新抗抑郁藥。具有抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝入的作用，作用機(jī)制類似于三環(huán)類化合物和選擇性5-羥色胺再攝入抑制劑的。55萬拉法新(Venlafaxine)：新抗抑郁藥。55帕羅西汀（Paroxetine）化學(xué)名：(3S-反式)-3-[(1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基]-4-(4-氟苯基)-哌啶有兩個手性碳，其合成方法涉及到不對稱合成形成手性碳?，F(xiàn)有的路線是首個不對稱催化合成帕羅西汀的方法，路線簡潔，收率高。56帕羅西?。≒aroxetine）化學(xué)名：(3S-反式)-3丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipramine)

氯米帕明

(Clomipramine)

安全可靠,起效迅速3．去甲腎上腺素攝入抑制劑57丙米嗪

(imipramine)

地昔帕明

(Desipr二苯并環(huán)庚三烯類阿米替林

(Amitrityline)58二苯并環(huán)庚三烯類阿米替林

(Amitrityline)58普羅替林（Protripty-line）：對去甲腎上腺素重攝取的抑制作用，強(qiáng)于阿米替林。二苯并環(huán)庚三烯類59普羅替林（Protripty-line）：對去甲腎上腺素重攝鹽酸阿米替林（AmitriptylineHydrochloride）鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，主要用于治療焦慮性或激動性抑郁癥。60鹽酸阿米替林（AmitriptylineHydrochlo阿米替林的代謝途徑61阿米替林的代謝途徑61阿米替林的穩(wěn)定性對光敏感，需避光保存水溶液不穩(wěn)定62阿米替林的穩(wěn)定性對光敏感，需避光保存624.α2腎上腺素受體阻斷劑

近年發(fā)展的新型抗抑郁藥，又稱去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSA）。作用機(jī)制:通過阻斷α2腎上腺素受體起作用，使兩個遞質(zhì)的濃度升高。NaSSA不是再攝取的阻斷，它具有促進(jìn)NA和5-HT釋放的雙重作用，因而是具有嶄新藥理學(xué)特性的藥物。634.α2腎上腺素受體阻斷劑近年發(fā)展的新型抗抑郁藥，又稱去甲4.α2腎上腺素受體阻斷劑

米氮平（Mirtazapine）是目前唯一的NaSSA抗抑郁藥，代表著抗抑郁藥的最新進(jìn)展。又名瑞美?。≧emeron）644.α2腎上腺素受體阻斷劑米氮平（Mirtazapine抗焦慮藥苯二氮卓類為首選藥

丁螺環(huán)酮(Buspirone)65抗焦慮藥苯二氮卓類為首選藥65

如同地球是天堂一般去生活！66如同地球是天堂一般去生活！66開始生活并停止煩惱吧，也許你并不知道自己有多幸福呢！67開始生活并停止煩惱吧，67第六章精神神經(jīng)疾病治療藥

PsychotherapeuticDrugCentralNervousSystemDrug68第六章精神神經(jīng)疾病治療藥

Psychotherapeu抗精神失常藥根據(jù)其作用特點和臨床應(yīng)用分類：抗精神病藥或稱抗精神分裂癥藥：降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺的活性，主要用于各種精神分裂癥，使病人恢復(fù)正常理智?？挂钟羲幒涂乖锟袼帲阂种粕窠?jīng)末梢生物胺的再吸收和抑制單胺氧化酶，以提高單胺的活性，主要用于治療情緒過分低落或過分高漲等情感障礙性疾病?？菇箲]藥（Antianxietydrugs），主要用于消除精神官能癥的焦慮狀態(tài)及改善睡眠。69抗精神失常藥根據(jù)其作用特點和臨床應(yīng)用分類：2第一節(jié)經(jīng)典抗精神失常藥

AntipsychoticDrugs—、抗精神病藥（Antipsychoticdrugs）

多巴胺神經(jīng)過度激活是產(chǎn)生精神病的原因，而抑制多巴胺神經(jīng)是精神病藥物的基礎(chǔ)。藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。70第一節(jié)經(jīng)典抗精神失常藥

Antipsychotic714多巴胺功能：調(diào)控錐體外系運動功能：黑質(zhì)-紋狀體，DA的主要作用是調(diào)控姿勢反射和運動功能調(diào)控精神活動：中腦-皮層-邊緣葉，認(rèn)知、意識、情緒、感情調(diào)控垂體激素分泌：下丘腦-漏斗柄-垂體，催乳素、黃體激素嘔吐反應(yīng)：中樞性嘔吐是延腦DA神經(jīng)元D2功能興奮的表現(xiàn)。72多巴胺功能：5典型性抗精神病藥：具有阻斷DA受體作用，但必然損傷運動功能，出現(xiàn)運動功能障礙的錐體外系癥候群，包括急性肌張力障礙，即不自主地僵硬性收縮軀體的肌肉；靜坐不能，表現(xiàn)為坐立不安、不停地動作;震顫麻痹癥候群，表現(xiàn)為震顫、僵硬，以及意識、記憶功能的明顯損傷。非典型性抗精神病藥：能特異性作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，治療精神病有效，而較少產(chǎn)生錐體外系副作用?？咕癫∷幏诸悾?3典型性抗精神病藥：具有阻斷DA受體作用，但必然損傷運動功能，藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為5類:1.吩噻嗪類

2.噻噸類（硫雜蒽類）

3.丁酰苯類

4.二苯二氮卓類

5.取代苯甲酰胺類藥物74藥物按其化學(xué)結(jié)構(gòu)分為5類:71.吩噻嗪類發(fā)現(xiàn)751.吩噻嗪類發(fā)現(xiàn)8吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度藥名R1R2作用強(qiáng)度氯丙嗪-CH2CH2CH2N（CH3）2-Cl1三氟丙嗪同上-CF341234567891076吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度藥名R1R2作用強(qiáng)度

奮乃靜

-Cl

10氟奮乃靜同上-CF350

三氟拉嗪

-CF3

13

美索達(dá)嗪

-SCH3

0．047

哌泊噻嗪

-SO2N（Me）2

吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)與作用強(qiáng)度77

氟奮乃靜同上-CF350

吩噻嗪類藥物藥名R1R2作用時程

氟奮乃靜庚酸酯

-CF3

1-2周

氟奮乃靜癸酸酯

-CF3

2-3周

奮乃靜庚酸酯

-Cl

1-2周

哌普嗪棕櫚酸酯

-SO2N（Me）2

4周長效的吩噻嗪類藥物78藥名R1R2作用時程

長吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系

2位取代能增強(qiáng)活性，1，3，4位取代則活性降低。2位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，其抗精神病活性是CF3〉Cl〉COCH3〉H〉0H。吩噻嗪母核與側(cè)鏈上堿性氨基之間相隔3個碳原子是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu)特征，任何碳鏈的延長或縮短都將導(dǎo)致抗精神病作用的減弱或消失。79吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系2位取代能增強(qiáng)活性，1，3，4位取代吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基。其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)。側(cè)鏈堿性基團(tuán)上的哌嗪環(huán)上的羥基用長碳鏈羧酸形成脂溶性酯后得到長效的藥物80吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH2CH2-等來取代，形成各種不同的雜環(huán)結(jié)構(gòu)可用-CH2-取代，保持活性81吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系可用-O-、-CH2-、-CH＝CH-吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象

多巴胺受體對藥物結(jié)構(gòu)專屬性要求的次序是B＞C＞A82吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象多巴胺受體對藥物結(jié)構(gòu)專屬性要求的次序吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象B部位結(jié)構(gòu)專屬性最大。三碳鏈?zhǔn)亲钸m宜的長度。連接R基團(tuán)的碳結(jié)構(gòu)專屬性顯著,立體要求格外重要。R取代基的引入使碳鏈的自由旋轉(zhuǎn)受到限制則活性降低。

氯丙嗪指數(shù)≤0.1氯丙嗪指數(shù)=0.283吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象B部位結(jié)構(gòu)專屬性最大。三碳鏈?zhǔn)亲钸m宜的吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊,使兩個苯環(huán)平面互相垂直。由于分子是沿N-S軸折疊，因而X-取代基也遠(yuǎn)離受體表面,使其僅有很小的空間影響。然而X-取代基電性效應(yīng)卻明顯影響環(huán)系統(tǒng)的電子密度。84吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象受體表面的C部位含有吩噻嗪環(huán)沿N-S軸吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象氯丙嗪指數(shù)=0.8氯丙嗪指數(shù)=3A部位要求藥物分子結(jié)構(gòu)的堿性基團(tuán)必須與受體上的窄縫相適應(yīng)，常為叔胺，其中含哌嗪環(huán)作用較強(qiáng)。若側(cè)鏈氮上以龐大的取代基相連,則活性明顯降低。

85吩噻嗪類藥物的空間構(gòu)象氯丙嗪指數(shù)=0.8（a）氯丙嗪的構(gòu)象（b）多巴胺的構(gòu)象（c）氯丙嗪的順式構(gòu)象正好與多巴胺構(gòu)象重疊（d）氯丙嗪的反式構(gòu)象不能與多巴胺的構(gòu)象重疊86（a）氯丙嗪的構(gòu)象（b）多巴胺的構(gòu)象19吩噻嗪類藥物的代謝此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要有硫原子氧化為亞砜、苯環(huán)羥基化、側(cè)鏈N-脫甲基和側(cè)鏈的N-氧化等。鹽酸氯丙嗪可檢測的代謝物有100多種，僅尿中就存在20多種代謝物，其中7—羥氯丙嗪、脫甲基氯丙嗪和二脫甲基氯丙嗪等為活性代謝產(chǎn)物。87吩噻嗪類藥物的代謝此類藥物的代謝產(chǎn)物極為復(fù)雜，代謝過程主要8821吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪母核易氧化，在空氣中放置漸變?yōu)樽丶t色。日光及重金屬離子催化氧化作用。89吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性吩噻嗪母核易氧化，在空氣中放置漸變?yōu)樽胤脏玎侯愃幬锏姆€(wěn)定性部分病人服用藥物后，在日光照射下會產(chǎn)生光毒化反應(yīng)。90吩噻嗪類藥物的穩(wěn)定性部分病人服用藥物后，在日光照射下會產(chǎn)生代表藥物主要用于精神分離癥和躁狂癥易氧化，注射劑中需加抗氧化劑。冬眠靈91代表藥物主要用于精神分離癥和躁狂癥冬眠靈24鹽酸氯丙嗪的合成92鹽酸氯丙嗪的合成25代表藥物抗精神病作用比氯丙嗪強(qiáng)6-8倍具有吩噻嗪結(jié)構(gòu)，易氧化常效前藥93代表藥物抗精神病作用比氯丙嗪強(qiáng)6-8倍26結(jié)構(gòu)特征：將吩噻嗪環(huán)上的氮原子換成碳原子，并通過雙鍵與側(cè)鏈相連，形成噻噸類，亦稱硫雜蒽類。2.噻噸類（硫雜蒽類）94結(jié)構(gòu)特征：2.噻噸類（硫雜蒽類）27硫雜蒽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

及氯丙嗪指數(shù)藥物名稱XR幾何異構(gòu)體氯丙嗪指數(shù)氯普噻噸(泰爾登，Chloprothixene)-Cl-N（CH3）2ZE2.30.2替沃噻噸Thiothixene-SO2N（CH3）2

Z

5.5珠氯噻噸Clopenthixol-Cl

Z

9.3氟哌噻噸Flupenthixol-CF3

Z較泰爾登大4-8倍95硫雜蒽類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)

及氯丙嗪指數(shù)藥物名稱XR幾何氯丙嗪幾何異構(gòu)體側(cè)鏈與母核2位上的取代基在同側(cè)稱為Z型（順式異構(gòu)體，cis-isomer），在異側(cè)稱為E型（反式異構(gòu)體，trans-isomer）?；钚砸话闶琼樖酱笥诜词剑ㄈ缏绕锗鐕嶍樖阶饔眉s為反式的7倍）。96幾何異構(gòu)體側(cè)鏈與母核2位上的取代基29氯普噻噸Chlorprothixene

（泰爾登）代表藥物淡黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。在氯仿中易溶，在水中不溶。具有堿性，側(cè)鏈的二甲胺基能與鹽酸成鹽。97氯普噻噸Chlorprothixene（泰爾登）代表藥在室溫條件下比較穩(wěn)定，在光照和堿性條件下，可發(fā)生雙鍵的分解，生成2－氯噻噸和2－氯噻噸酮。98在室溫條件下比較穩(wěn)定，在光照和堿性條件下，可發(fā)生雙鍵的分解，3.丁酰苯類發(fā)現(xiàn)993.丁酰苯類發(fā)現(xiàn)3210033丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系必須連有叔胺基團(tuán)，常結(jié)合于六元雜環(huán)中，這是保持其抗精神失?；钚运匦璧摹＞鶠榉〈涣虼驶?、烯基、苯氧基取代或被還原，則抗精神分裂作用減弱。必須為三個直鏈碳原子101丁酰苯類藥物的構(gòu)效關(guān)系必須連有叔胺基團(tuán)，常結(jié)合于六元雜環(huán)中，氟哌啶醇（Haloperidol）對光敏感，需避光保存。102氟哌啶醇（Haloperidol）對光敏感，需避光保存。354、二苯二氮卓類1034、二苯二氮卓類36氯氮平氯噻平洛沙平阿莫沙平(Clozapine）（Clothiapine）（Loxapine）（Amoxapine）104氯氮平氯噻平氯氮平（Clozapine）又名氯扎平105氯氮平（Clozapine）又名氯扎平38氯氮平（Clozapine）的特點廣譜抗精神病藥，尤其是適用于難治療的精神分裂癥。特異性地作用于中腦皮層的多巴胺神經(jīng)元，與多巴胺受體-D2結(jié)合率比一般經(jīng)典抗精神病藥物的低；但氯氮平與多巴胺受體-D1的結(jié)合比任何其他抗精神病藥物高。較少產(chǎn)生錐體外系副作用。有嚴(yán)重的副作用，主要是粒細(xì)胞減少癥。長期用藥會有成癮性。為5-HT2A/2X拮抗劑，非經(jīng)典抗精神病藥口服吸收迅速，幾乎100％，吸收后迅速廣泛分布到各種組織，親脂性強(qiáng)，可通過血腦屏障。106氯氮平（Clozapine）的特點廣譜抗精神病藥，尤其是適用5.取代苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride)具有旋光異構(gòu)體，其中左旋體為光學(xué)活性異構(gòu)體。本品臨床上用于治療精神分裂癥及抑郁癥，也有止吐作用，既無鎮(zhèn)靜副作用，又少有錐體外系副反應(yīng)選擇性拮抗D2、D3、D4受體，非經(jīng)典藥硫必利(Tiapride)可治療其他藥物無效的舞蹈病、老年性精神病等1075.取代苯甲酰胺類藥物舒必利(Sulpiride)硫必利(取代苯甲酰胺類藥物瑞莫必利萘莫必利(Remoxipride)(Nemonapride)108取代苯甲酰胺類藥物瑞莫必利第二節(jié)

抗抑郁藥(Antidepressants)表現(xiàn)：情緒異常低落常有強(qiáng)烈的自殺傾向自主神經(jīng)或軀體性伴隨癥狀109第二節(jié)抗抑郁藥(Antidepressants)表現(xiàn)：第二節(jié)

抗抑郁藥(Antidepressants)抑郁癥的病因尚不完全清楚，根據(jù)生物胺假說，認(rèn)為抑郁癥是由于腦內(nèi)關(guān)鍵性突觸缺乏去甲腎上腺素(NE)或5-羥色胺(5-HT)引起的。因此這類藥物按作用機(jī)制分為

：去甲腎上腺素重攝入抑制藥。5-羥色胺重攝入抑制劑。單胺氧化酶抑制劑（MAOIS）。非單胺攝入抑制劑（非典型抗抑郁藥）。110第二節(jié)抗抑郁藥(Antidepressants)11144抗抑郁藥的發(fā)展112抗抑郁藥的發(fā)展451.單胺氧化酶抑制劑用異煙肼(Isoniazid)治療結(jié)核病,發(fā)現(xiàn)許多結(jié)核病患者意外地產(chǎn)生情緒提高的副反應(yīng),并能逐漸達(dá)到擬精神病狀態(tài)。后來發(fā)現(xiàn)異丙煙肼為強(qiáng)的單胺氧化酶抑制劑。因此異丙煙肼及其它肼類化合物臨床用作抗抑郁藥,這是通過臨床觀察副反應(yīng)而發(fā)現(xiàn)的新藥。1131.單胺氧化酶抑制劑用異煙肼(Isoniazid)治療結(jié)核病11447單胺氧化酶抑制劑腦內(nèi)具有兩種單胺氧化酶亞型,即單胺氧化酶A(MAO-A)和單胺氧化酶B(MAO-B)。MAO-A選擇性使5-HT和去甲腎上腺素代謝脫胺,故認(rèn)為MAO-A應(yīng)是抗抑郁藥的主要靶酶。5-HT血清素serotoninNE/NA去甲腎上腺素norepinephrine115單胺氧化酶抑制劑腦內(nèi)具有兩種單胺氧化酶亞型,即單胺氧化酶A(單胺氧化酶A抑制劑116單胺氧化酶A抑制劑49嗎氯貝胺（Moclobemide）化學(xué)名：4-氯-N-〔2-(4-嗎啉基)乙基〕苯甲酰胺。[N-(Morpholinoethyl)-4-chlorobenzamide]異丙醇重結(jié)晶所得白色結(jié)晶性粉末，mp138～139℃。特異性單胺氧化酶A(MAO-A)的可逆性抑制劑。臨床用于治療精神抑郁癥。117嗎氯貝胺（Moclobemide）化學(xué)名：4-氯-N-〔2-嗎氯貝胺的合成118嗎氯貝胺的合成512.5-羥色胺攝入抑制劑（SSRIs）延長5-羥色胺在突觸作用部位的作用時間，增強(qiáng)了5-羥色胺引起的神經(jīng)遞質(zhì)活性。選擇性5-羥色胺攝入抑制劑，“五朵金花”，氟西?。‵luoxetine）、帕羅西?。≒axoxetine）、舍曲林(Sertraline)、氟伏沙明（Fluvoxamine）、西酞普蘭（Citalopram）選擇性強(qiáng)，副作用低。都強(qiáng)烈抑制5-HT的再攝入，而