2022肺結(jié)核的診斷(全文)

2022肺結(jié)核的診斷（全文）摘要肺結(jié)核為臨床常見病及多發(fā)病，但其臨床表現(xiàn)不具特異性，只有堅持以相關(guān)指南共識為指導(dǎo)，充分合理利用有效臨床資源，高度關(guān)注結(jié)核病發(fā)病及臨床特點，合理使用輔助檢查手段，全面正確掌握肺結(jié)核診斷標(biāo)準，才能避免臨床肺結(jié)核尤其是不典型肺結(jié)核被長期誤診及漏診，不斷提高肺結(jié)核的診斷水平，早日實現(xiàn)終止結(jié)核病的目標(biāo)，造福人類健康。肺結(jié)核是指發(fā)生在肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結(jié)核病［1］，為臨床常見病、多發(fā)病。病原學(xué)陰性及不典型肺結(jié)核是臨床診斷面臨的難題，也是一個嚴重的社會公共衛(wèi)生問題［2,3］。為實現(xiàn)2035年終止結(jié)核病目標(biāo)，政府相關(guān)部門、醫(yī)學(xué)相關(guān)院士及普通醫(yī)務(wù)工作者們都已經(jīng)行動起來，積極開展結(jié)核病防治相關(guān)工作及研究。作為臨床一線醫(yī)務(wù)人員，我們還有許多基礎(chǔ)工作要做。臨床上在本病的診斷方面還存在不少問題，主要表現(xiàn)在以下幾個主要方面：忽視肺結(jié)核為常見病及多發(fā)病，不完全了解肺結(jié)核發(fā)病及臨床特點，沒有正確運用輔助檢查手段，未能全面掌握肺結(jié)核診斷標(biāo)準等，導(dǎo)致臨床上部分肺結(jié)核被長期誤診、漏診及誤治、漏治。因此，充分合理利用現(xiàn)有臨床資源，不斷提高肺結(jié)核診斷水平迫在眉睫。一、充分了解結(jié)核病發(fā)病及臨床特點世界上約1/3人口感染結(jié)核分枝桿菌，其中約10%最終發(fā)展成為活動性結(jié)核病，結(jié)核病為年死亡率最高的傳染性疾病之一。由于人口總量、人口密度及經(jīng)濟條件等差異，目前我國仍是世界上肺結(jié)核高負擔(dān)國家之一，排名第二位，僅次于印度［2］。同其他肺部感染性疾病一樣，肺結(jié)核除好發(fā)于糖尿病、艾滋病等有免疫功能低下基礎(chǔ)疾病患者外，還多發(fā)于慢性腎病、結(jié)締組織病及移植術(shù)后等長期免疫抑制劑使用者，孕婦、老年及慢阻肺等患者也是應(yīng)該高度關(guān)注的對象。病原學(xué)陽性患者是主要的傳染源，并不是所有肺結(jié)核患者均具有傳染性。結(jié)核分枝桿菌感染人體，除毛發(fā)及牙齒外均可發(fā)病，其中80%左右發(fā)生在肺部。肺結(jié)核典型臨床表現(xiàn)為午后低熱、乏力、盜汗及女性月經(jīng)不規(guī)律等全身表現(xiàn)，超過2周的咳嗽、咯痰、咯血及呼吸困難等呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)，還有結(jié)節(jié)性紅斑、虹膜睫狀體炎及Poncet關(guān)節(jié)炎等肺外變態(tài)反應(yīng)性表現(xiàn)。干酪性肺炎、血行播散性肺結(jié)核患者臨床上多為高熱而非午后低熱等表現(xiàn)，部分結(jié)核病患者臨床上無任何不適而僅體檢時被發(fā)現(xiàn)肺部陰影［1，4,5］。依據(jù)結(jié)核病的臨床狀態(tài)，可分為結(jié)核分枝桿菌潛伏感染者、活動性結(jié)核病和非活動性結(jié)核?。?］。按照臨床病程轉(zhuǎn)歸，活動性肺結(jié)核分為臨床進展期、好轉(zhuǎn)期及穩(wěn)定期。陳舊性肺結(jié)核不是正規(guī)臨床診斷用語［6］。二、肺結(jié)核為臨床常見病及多發(fā)病在我國肺結(jié)核仍是臨床常見病、多發(fā)病，因此我國將肺結(jié)核納入乙類傳染病管理。目前，忽視“肺結(jié)核為常見病、多發(fā)病”的情況時有發(fā)生，主要表現(xiàn)在以下幾個方面。（一）重肺炎輕結(jié)核臨床上遇肺部感染首診患者，首先考慮普通肺炎無可厚非［7］，但以下診治行為較為不妥。一方面，在未完全明確肺部感染病因診斷時，首選氟喹諾酮類抗菌藥物抗感染治療。由于氟喹諾酮類抗菌素抗菌譜較廣，大部分同時也具有很強的抗結(jié)核作用，是目前臨床治療耐藥結(jié)核病為數(shù)不多的有效抗結(jié)核藥物［8］。首選喹諾酮類抗感染勢必干擾肺結(jié)核臨床診斷與治療，并可能因單一用藥而繼發(fā)耐藥結(jié)核病，同時也違背了社區(qū)獲得性肺炎治療原則，相關(guān)共識明確指出“社區(qū)獲得性肺炎確診患者首選喹諾酮類抗感染”［9,10］。另一方面，在抗普通細菌感染臨床療效不佳時，盡管無任何真菌感染的直接或間接依據(jù)，仍然首先加用抗真菌藥物進行診斷性治療［11,12］。雖然重視了肺炎多發(fā)的事實，但忘記了普通肺炎自然病程一般不會超過2周，忽視了肺結(jié)核多發(fā)而真菌肺炎相對少發(fā)的事實。（二）重肺癌，輕結(jié)核臨床上遇到肺部陰影，尤其是團塊狀陰影、肺不張及肺結(jié)節(jié)等首診患者，尤其是50歲以上肺部磨玻璃結(jié)節(jié)影患者，首先考慮到的是肺癌而不是結(jié)核，以至于廣泛使用PET-CT、經(jīng)皮肺穿刺、胸腔鏡甚至開胸肺切除術(shù)等定式診斷模式，而忽視了肺結(jié)核相關(guān)的檢查［13,14,15］。（三）重哮喘，輕結(jié)核臨床上遇呼吸困難尤其是青中年女性患者，不伴或伴肺部陰影，首先考慮了支氣管哮喘，未完全按照相關(guān)共識除外其他疾?。?6］，進行肺功能測定后即給予針對哮喘的階梯治療，直至發(fā)生單側(cè)肺完全或部分肺不張時，才想到做支氣管鏡檢查，而鏡檢觀察到氣道內(nèi)大量白色壞死物仍首先想到的是長期吸入激素而引起的真菌感染，取樣抗酸桿菌相關(guān)結(jié)果陽性才確診氣管支氣管結(jié)核，部分取樣結(jié)果陰性者仍被繼續(xù)誤診［17,18］。（四）重少見病，輕結(jié)核臨床上遇肺部病灶需要鑒別診斷時，在依次考慮普通細菌性肺炎、真菌性肺炎、肺癌后，還首先考慮肺結(jié)節(jié)病、血管炎等少發(fā)疾病，而未考慮到肺結(jié)核，往往到“窮途末路”時才不得不考慮是否存在肺結(jié)核，同時也未嚴格按照相關(guān)指南共識進行鑒別診斷［19,20,21］。三、全面掌握肺結(jié)核診斷標(biāo)準根據(jù)我國肺結(jié)核的診斷標(biāo)準，肺結(jié)核可分為疑似病例、臨床診斷病例和確診病例［22］。成人疑似病例是指具有肺結(jié)核胸部影像學(xué)表現(xiàn)者［22］。成人臨床診斷病例為經(jīng)鑒別診斷排除其他肺部疾病，同時符合下列項目之一者：（1）有肺結(jié)核臨床表現(xiàn)和胸部影像學(xué)表現(xiàn)；（2）有肺結(jié)核胸部影像學(xué)表現(xiàn)及結(jié)核菌素皮膚試驗中度陽性或強陽性；（3）有肺結(jié)核胸部影像學(xué)表現(xiàn)及γ-干擾素釋放試驗陽性；（4）有肺結(jié)核胸部影像學(xué)表現(xiàn)及結(jié)核分枝桿菌抗體陽性；（5）有肺結(jié)核胸部影像學(xué)表現(xiàn)及肺外組織病理檢查證實為結(jié)核病變者；（6）有氣管支氣管結(jié)核臨床表現(xiàn)及支氣管鏡下表現(xiàn)可診斷為氣管、支氣管結(jié)核；（7）有結(jié)核性胸膜炎臨床表現(xiàn)，胸腔積液為滲出液、腺苷脫氨酶升高，結(jié)核菌素皮膚試驗中度陽性或強陽性或γ-干擾素釋放試驗陽性或結(jié)核分枝桿菌抗體陽性，可診斷為結(jié)核性胸膜炎［22］。確診病例則需要病原學(xué)或病理學(xué)檢查陽性［22］。對于暫時不能確診而疑似肺炎的患者，可進行診斷性抗感染治療2周；診斷性抗感染治療不應(yīng)選擇喹諾酮類、氨基糖苷類等具有明顯抗結(jié)核活性的藥物［5］。對經(jīng)抗感染治療后仍懷疑患有活動性肺結(jié)核的患者，可進行診斷性抗結(jié)核治療，推薦使用初治敏感肺結(jié)核治療方案，一般診斷性治療1~2個月［5，23］。四、合理使用輔助檢查手段臨床疾病的正確診斷是建立在對患者病史、臨床表現(xiàn)、相關(guān)輔助檢查等綜合判斷的基礎(chǔ)上，肺結(jié)核也不例外。相關(guān)輔助檢查為結(jié)核病的正確診斷提供了重要的幫助。（一）病原學(xué)診斷結(jié)核病的病原學(xué)及病理學(xué)診斷為肺結(jié)核診斷的“金標(biāo)準”［21］。臨床上常用的病原學(xué)診斷方法有：抗酸染色涂片法、分枝桿菌分離培養(yǎng)法、菌種鑒定及藥物敏感試驗和分子生物學(xué)方法［4,5，24］。1.抗酸染色涂片法：痰涂片檢查結(jié)果是診斷肺結(jié)核的一項重要指標(biāo)，分為涂片、染色、鏡檢與報告三個步驟；陽性結(jié)果僅說明標(biāo)本存在抗酸桿菌，但還不能確診為結(jié)核病，需要進一步行菌種鑒定，以確定是結(jié)核分枝桿菌還是非結(jié)核分枝桿菌或麻風(fēng)桿菌等［4,5，23，25］。分離培養(yǎng)法：分枝桿菌分離培養(yǎng)檢查法是結(jié)核病確診最可靠的方法，對陽性培養(yǎng)物可進一步進行菌種鑒定、藥物敏感性試驗，主要用于傳染源的發(fā)現(xiàn)、確定診斷、療效評估、耐藥監(jiān)測以及流行病學(xué)調(diào)查。分枝桿菌分離培養(yǎng)法根據(jù)所用培養(yǎng)基主要分為固體培養(yǎng)法和液體培養(yǎng)法。兩種培養(yǎng)方法均耗時較長，前者長約2~3個月，后者約1~1.5個月［4,5，23，25］。3.分子生物學(xué)方法：目前結(jié)核病的分子生物學(xué)診斷方法主要有：結(jié)核分枝桿菌/利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測技術(shù)（GeneXpertMTB/RIF，Xpert）、環(huán)介導(dǎo)等溫擴增技術(shù)（loop-mediatedisothermalamplification，LAMP）、線性探針技術(shù)（lineprobeassay，LPA）、熔解曲線法、基因芯片技術(shù)、宏基因組高通量測序（nextgenerationsequencing，NGS）等［4,5，23,24，26,27,28,29,30,31,32,33,34,35］，現(xiàn)就目前兩種應(yīng)用較廣的技術(shù)介紹如下。（1）Xpert［4,5，23,24，28,29,30,31,32,33］：該技術(shù)是一種半巢式實時熒光PCR體外診斷技術(shù)，可對結(jié)核分枝桿菌DNA以及利福平耐藥突變基因進行檢測，用于診斷結(jié)核病和利福平耐藥結(jié)核病。該方法完全整合了基于定量PCR分子遺傳檢測所需的三個步驟（樣品準備、擴增、檢測），將待檢樣品放入到Xpert的反應(yīng)盒中，系統(tǒng)就會自動按照相應(yīng)的程序運行，實時監(jiān)測PCR進行情況，全過程僅需約2h，操作簡單。由于整個過程在封閉的反應(yīng)盒內(nèi)自動化完成，無生物安全要求。WHO已于2010年底批準其應(yīng)用。由于檢測的是結(jié)核分枝桿菌DNA，因此，目前Xpert陽性提示存在結(jié)核分枝桿菌，但不能判斷是成活的還是死亡的或菌體碎片，因此，不能用于考核抗結(jié)核治療的效果及判斷結(jié)核病的復(fù)發(fā)。（2）NGS［32,33,34,35］：NGS是利用分子生物學(xué)方法檢測微生物DNARNA序列的檢測技術(shù)，是自新冠病毒傳播以來近2年在臨床疾病檢測中興起的分子生物學(xué)手段。正如相關(guān)共識指出：宏基因組高通量測序技術(shù)通過對臨床樣本中微生物和宿主核酸的測序分析，可以無偏倚地檢測多種病原微生物；該技術(shù)有其嚴格的臨床適應(yīng)證、微生物適應(yīng)證、流行病學(xué)適應(yīng)證，臨床應(yīng)理性、有節(jié)制、可信原則去應(yīng)用這一技術(shù)。也就是說，該技術(shù)功能強大，呼吸道病原菌無論是致病菌還是定植菌均可被檢測出，確定所檢出的序列是否致病菌序列必須結(jié)合臨床合理分析解讀。對于肺結(jié)核的診斷，還是建議首選以上的病原學(xué)診斷方法，NGS可作為補充的診斷方法，但其結(jié)果的臨床意義尚需要大規(guī)模的臨床驗證。（二）影像學(xué)診斷影像學(xué)技術(shù)在結(jié)核病的診斷中發(fā)揮著重要的作用，特別是對于病原學(xué)結(jié)果陰性結(jié)核病［4,5，30,31,32,33］。中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會傳染病放射學(xué)組等發(fā)布了《肺結(jié)核影像診斷標(biāo)準》［36］和《獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)肺結(jié)核影像診斷標(biāo)準專家共識》［37］，包括各型肺結(jié)核的影像表現(xiàn)、疑似病例、影像診斷病例、確診病例診斷標(biāo)準及影像學(xué)鑒別診斷以及獲得性免疫缺陷綜合征（acquiredimmunedeficiencysyndrome，AIDS）相關(guān)肺結(jié)核的影像學(xué)診斷標(biāo)準及確診條件等，為臨床醫(yī)師及放射科醫(yī)師制定了行業(yè)標(biāo)準，同時提高了肺結(jié)核影像診斷水平及診斷正確率。然而，由于部分肺結(jié)核影像學(xué)表現(xiàn)不典型，包括部位不典型如發(fā)生在上葉前段、下葉基底段、中葉、舌葉，形態(tài)不典型如大片實變影、磨玻璃結(jié)節(jié)影、間質(zhì)性改變等，另外合并其他肺部疾病尤其是合并肺癌等，都有可能造成臨床誤診［4,5，30,31,32,33］。而縱隔肺門淋巴結(jié)結(jié)核、胸膜結(jié)核瘤、氣管支氣管結(jié)核等的影像學(xué)表現(xiàn)往往與腫瘤性疾病等難以區(qū)別，需要提醒的是縱隔肺門淋巴結(jié)結(jié)核、胸膜結(jié)核瘤較為特征性的影像學(xué)表現(xiàn)為增強CT掃描后病灶呈中央密度減低、邊緣環(huán)形強化，而CT氣道重建可顯示氣道內(nèi)病變部位、范圍、狹窄程度等以利于早期發(fā)現(xiàn)氣管支氣管結(jié)核等［4,5，30,31,32,33，38］。18F-FDGPET/CT技術(shù)是目前臨床應(yīng)用最廣泛、最成熟的多模態(tài)分子影像檢查技術(shù)，在肺癌與肺結(jié)核等良性肺部疾病的鑒別診斷中起著重要作用，然而，不少的肺結(jié)核病灶尤其是肉芽腫性病灶也表現(xiàn)為高攝取率，此時往往難以與肺癌進行區(qū)別［30,31,32,33，39,40,41］。（三）免疫學(xué)診斷目前臨床上用于診斷潛伏結(jié)核感染（latenttuberculosisinfection，LTBI）和輔助診斷結(jié)核病的免疫學(xué)方法包括結(jié)核菌素皮膚試驗（tuberculinskintest，TST）、γ-干擾素釋放試驗（interferongammareleaseassays，IGRA）及血清結(jié)核抗體的檢測。TST是用來診斷LTBI的一種傳統(tǒng)方法，但由于其不能有效區(qū)分卡介苗接種和LTBI，其應(yīng)用價值受到限制［4,5］。血清學(xué)診斷是通過檢測結(jié)核病患者或LTBI者血液中相應(yīng)結(jié)核抗體來進行診斷，該法快速廉價，易于操作，且避免了生物安全問題，用于結(jié)核病的輔助診斷已有40余年歷史，然而，WHO［42］曾在2011年指出：鑒于血清學(xué)試驗高假陽性和假陰性率，強烈建議不能用于肺和肺外結(jié)核病診斷。目前，我國仍然把血清結(jié)核抗體的檢測作為結(jié)核病輔助診斷的一種方法，但其實際診斷價值有限，僅可作為一項較弱的參考指標(biāo)。IGRA檢測結(jié)核分枝桿菌特異性抗原刺激T細胞產(chǎn)生的γ-干擾素，以判斷是否存在LTBI。TST及IGRAs試驗兩者區(qū)別在于后者主要是針對分枝桿菌復(fù)合群相關(guān)ESAT-6、CFP-10抗原進行檢測，而ESAT-6、CFP-10抗原在卡介苗及大多數(shù)NTM中缺失，因此其特異性高，且不受卡介苗接種及大多數(shù)非結(jié)核分枝桿菌（nontuberculousmycobacteria，NTM）感染的干擾［42,43］。IGRA不能用于確診或排除活動性結(jié)核病，但對于缺少病原學(xué)診斷依據(jù)的活動性結(jié)核?。ㄈ缇幏谓Y(jié)核等），IGRA可在常規(guī)診斷依據(jù)的基礎(chǔ)上，起到補充或輔助診斷的作用，IGRA陰性結(jié)果對排除結(jié)核病有一定幫助［30,31,32,33，42,43,44,45,46］。（四）介入學(xué)診斷經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)、支氣管鏡技術(shù)和胸腔鏡技術(shù)均為臨床介入性檢查手段，通過介入性操作取得相應(yīng)標(biāo)本進行病原學(xué)、病理學(xué)和分子生物學(xué)檢測來輔助診斷結(jié)核病及其他肺部疾?。?,5，30,31,32,33，47,48,49,50］。經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)是在CT、超聲引導(dǎo)下直接用活檢針穿刺進入肺內(nèi)病變部位獲取標(biāo)本，進行組織病理學(xué)、細胞學(xué)、分子生物學(xué)、病原微生物學(xué)檢查，是肺結(jié)核診斷的重要方法之一，建議對于無痰或少痰、痰菌陰性可疑肺結(jié)核患者，尤其是需要與肺癌相鑒別者，可選擇該方法作為確診的手段［4,5，30,31,32,33］。既往一些觀點認為，支氣管鏡只適合于位于中央的肺部病變，而周圍性病灶適合采用經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)。然而，隨著支氣管鏡技術(shù)不斷發(fā)展與完善，對于周圍性肺部病灶通過支氣管鏡技術(shù)也能獲取較高質(zhì)量的活檢標(biāo)本［51,52,53,54,55,56,57］。支氣管鏡經(jīng)自然腔道-氣道進入人體，較經(jīng)皮肺穿刺術(shù)創(chuàng)傷小。利用支氣管鏡下活檢組織、刷檢物、沖洗液及灌洗液等多種標(biāo)本進行聯(lián)合檢測，檢測效率高于單一穿刺物［51,52,53,54,55,56,57］。針對肺周圍型病灶，一方面，經(jīng)肺部病灶引流支氣管開口，行末梢肺活檢（鉗夾術(shù)及凍取術(shù)）、刷檢、沖洗及灌洗等常規(guī)檢查，完全可以到達肺周邊病灶處并實現(xiàn)取樣的目的；另一方面，在超聲、電磁及虛擬等導(dǎo)航技術(shù)引導(dǎo)下，可以更安全、更精確進行定點取樣［51,52,53,54,55,56,57,58,59］。經(jīng)支氣管鏡利用穿刺針，還可以穿透氣道壁，進行透壁活檢術(shù)（TBNA、EBUS-TBNA），獲取縱隔、肺門腫大的淋巴結(jié)及腫物標(biāo)本，此術(shù)式類似肺穿刺術(shù)，但較肺穿刺術(shù)更安全，并可深達肺門及縱隔內(nèi)，在肺門和縱隔淋巴結(jié)結(jié)核的診斷中具有較大的優(yōu)越性［47,48,49］。近年來，胸腔鏡技術(shù)在肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎的診斷與鑒別診斷中也得到了較為廣泛的臨床應(yīng)用，是結(jié)核病可供選擇的一種診斷手段［30,31,32,33，50］。（五）病理學(xué)診斷病理學(xué)診斷被譽為“金標(biāo)準”式的診斷手段，也是疾病診斷的最后手段，臨床醫(yī)生期待病理學(xué)能為臨床帶來明確的診斷，但有時情況卻不盡如人意。傳統(tǒng)的病理診斷方法，如常規(guī)病理學(xué)檢查，無論是穿刺標(biāo)本，還是活檢標(biāo)本甚至是手術(shù)標(biāo)本，有時都很難做出確診的診斷。免疫組織化學(xué)法廣泛應(yīng)用始于20世紀70年代，但由于抗原或抗體的純化問題，使其診斷的特異度一直難以提高，尤其是在結(jié)核病的診斷方面［4,5］。近10余年來，隨著分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，一種新的病理學(xué)技術(shù)即分子病理學(xué)為肺結(jié)核及胸部其他疾病等的診斷帶來了革命性的突破［4,5，30,31,32,33，60］。分子病理學(xué)技術(shù)是分子生物學(xué)與病理學(xué)相結(jié)合，大大提高了診斷的準確性，為結(jié)核病及耐藥結(jié)核病的早期快速診斷提供了重要的依據(jù)［30,31,32,33］。（六）其他診斷指標(biāo)1.腺苷脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）：ADA是一種參與嘌呤代謝作用的酶，參與機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和維持。ADA活性測定對結(jié)核病的診斷有著重要意義，尤其是對結(jié)核性胸（腹）膜炎和結(jié)核性腦膜炎等的診斷。胸腔積液ADA活性按其高低順序依次為結(jié)核性>癌性>非特異性胸（腹）腔積液，以高于45U/L為分界值，診斷結(jié)核性胸膜炎具有較高的敏感度和特異度［4,5，30,31,32,33，61,62,63］。但類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、化膿性細菌、間皮瘤等所致胸（腹）腔積