常用臨床科研設(shè)計方案(新版)14==2課件

1常用臨床科研設(shè)計方案

大連醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室1常用臨床科研設(shè)計方案2常用臨床科研設(shè)計方案

在開展臨床科研活動中，能否合理抉擇科學(xué)正確的設(shè)計方案是影響臨床科研成敗的關(guān)鍵所在。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計方案，了解掌握臨床常用的各種科研設(shè)計方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍，對于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。

2常用臨床科研設(shè)計方案在開展臨床科研活動中，能3·

按條件控制的程度分類–

觀察性研究（observationalstudy）：不能人為控制條件，分組自然形成，論證強(qiáng)度較低–

試驗性研究（clinicaltrial）：可人為控制條件，隨機(jī)分組，論證強(qiáng)度高·

按時間順序分類–

回顧性研究（retrospectivestudy）：調(diào)查以前發(fā)生的情況，論證強(qiáng)度低–

前瞻性研究（prospectivestudy）：隨訪今后一段時間發(fā)生的情況，論證強(qiáng)度高

臨床研究設(shè)計方案分類3臨床研究設(shè)計方案分類4·

描述性研究

(descriptivestudy)

–

病例報告

(casereport)–

病例分析

(caseseries)·

橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)·

病例對照研究

(casecontrolstudy)·

回顧性隊列研究

(retrospectivecohortstudy)·

前瞻性隊列研究

(prospectivecohortstudy)

觀察性研究的設(shè)計方案4·描述性研究(descriptivestu5·

隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolledtrial）·

交叉對照試驗（cross-overdesign）·

前后對照試驗（before-afterstudy)·

非隨機(jī)同期對照試驗（non-randomizedconcurrentcontrolstudy）·

歷史性對照試驗（historicalcontrolstudy)·

序貫試驗（sequentialtrial）

試驗性研究的設(shè)計方案5·隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolle6

常用的臨床科研設(shè)計方案有以下幾種

隨機(jī)對照試驗(RCT)前瞻性研究:交叉對照試驗

前-后對照研究

隊列研究回顧性研究：病例對照研究描述性研究：橫斷面研究一級設(shè)計方案二級設(shè)計方案三級設(shè)計方案敘述性研究：

病例分析

個案報告專家評述四級設(shè)計方案6

常用的臨床科研設(shè)計方案有以下幾種

7隨機(jī)對照試驗（一）概述

隨機(jī)對照試驗(randomizedcontroltrial，RCT)是將符合要求的研究對象按隨機(jī)化的方法分為實驗組與對照組，然后實驗組給予欲評價的措施，對照組不給予欲評價的措施，在相同的實驗條件下，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗效應(yīng)，并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對試驗結(jié)果進(jìn)行測量和評價的一種試驗設(shè)計。隨機(jī)對照試驗既是一種臨床研究的最佳方法，也是評判一項臨床研究質(zhì)量好壞的金標(biāo)準(zhǔn)，同時也是近幾十年來臨床研究的重要進(jìn)展之一。7隨機(jī)對照試驗（一）概述8隨機(jī)對照試驗

在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對照性的研究，例如歷史對照、非隨機(jī)化對照等等。但由于研究對象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。而RCT的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實踐，能真正為病人帶來好處，而不致對患者造成危害。8隨機(jī)對照試驗在臨床科研方法的發(fā)展過程中9隨機(jī)對照試驗（二）試驗設(shè)計

1、設(shè)計模式

按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn))，選擇合格的研究對象，將研究對象按照隨機(jī)化的方法分為試驗組(又稱干預(yù)組)和對照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗效應(yīng)，并用客觀的標(biāo)準(zhǔn)，對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評價，并比較兩組療效的差異。9隨機(jī)對照試驗（二）試驗設(shè)計10隨機(jī)對照試驗?zāi)繕?biāo)人群對照組隨訪觀察隨訪觀察合格研究對象隨機(jī)化分組實驗組無效有效有效無效隨機(jī)對照試驗設(shè)計模式10隨機(jī)對照試驗?zāi)繕?biāo)人群對照組隨訪觀察隨訪觀察合格研究對象隨11隨機(jī)對照試驗2.統(tǒng)計分析方法（1）資料的收集和整理按研究設(shè)計規(guī)定的項目如實地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實的資料是統(tǒng)計學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實性。

11隨機(jī)對照試驗2.統(tǒng)計分析方法（1）資料的收集和整理按（2）計數(shù)資料是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點(diǎn)的是研究對象的個數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。RCT試驗中，有關(guān)計數(shù)資料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式，采用四格表χ2檢驗或四格表χ2檢驗的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行×列表資料χ2檢驗，但行×列表資料χ2檢驗只能得出總的結(jié)論。如果得出的結(jié)論是有差異的，只能說明多個組中至少有兩個組彼此之間有差別。若要進(jìn)一步分析每組間的差別，還要把行×列表進(jìn)行分割，使之成為非獨(dú)立的四格表，再進(jìn)行兩兩比較的χ2檢驗。在RCT試驗中，進(jìn)行多個率的比較時，常不只滿足于總體有差異的結(jié)論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。（2）計數(shù)資料是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡（3）計量資料是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指標(biāo)所得到的資料，一般均有計量單位。RCT試驗中，兩組間計量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比較的t檢驗；多組間均數(shù)比較常用方差分析及q檢驗。當(dāng)然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時，也可用秩和檢驗等非參數(shù)檢驗法。（3）計量資料是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指（4）等級資料是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級關(guān)系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等，某些臨床檢驗的結(jié)果分為-、+、++、+++、++++等。在RCT試驗中，等級資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗。（4）等級資料是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼（5）生存資料生存資料可選擇生存率及時序檢驗等。（6）如果療效的發(fā)生與某種因素有關(guān)，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長短，療效與患者年齡的大小等有關(guān)，對這情況作分析時，可采用線性相關(guān)分析。（7）如果療效與多種因素有關(guān)，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無合并癥等，可作多因素分析。（5）生存資料生存資料可選擇生存率及時序檢驗等。16隨機(jī)對照試驗

3、RCT設(shè)計的主要內(nèi)容和步驟

（1）研究目的的確立（2）研究對象的選擇臨床試驗選擇的研究對象根據(jù)不同的研究目的而不同：①某種藥物或療法的療效評價：研究對象應(yīng)是患有某種疾病的病人；②疫苗的效果評價：研究對象應(yīng)是易感的健康人群；③驗證病因：研究對象應(yīng)是動物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。16隨機(jī)對照試驗3、RCT設(shè)計的主要內(nèi)容和步驟17隨機(jī)對照試驗（3）樣本含量的確定

（4）隨機(jī)化分組它可使每一個研究對象均有完全均等的機(jī)會分配到試驗組或?qū)φ战M，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強(qiáng)兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。（5）盲法設(shè)計(blinddesign)盲法設(shè)計的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚。（6）觀察內(nèi)容①干預(yù)措施：試驗的干預(yù)措施要設(shè)計清楚。例如，試驗藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗時，對照組使用的藥物或安慰劑，應(yīng)與試驗藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。17隨機(jī)對照試驗（3）樣本含量的確定18隨機(jī)對照試驗

②觀測指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計量指標(biāo)，與終點(diǎn)指標(biāo)一致，要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。為避免測量性偏倚，兩組在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致，對兩組的訪視應(yīng)同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實驗室檢查方面要同等對待明確指證。

③觀察期限：可以根據(jù)試驗干預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì)，以及試驗治療可預(yù)測的效果，規(guī)定試驗的觀察期限。通常不宜過長、過短，過長可能會造成人力與物力的浪費(fèi)，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險；過短對有價值的試驗治療，可能得到假陰性的結(jié)論。但是，也不能忽視對于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀察與評價。總之，要依具體的病種和具體的治療試驗情況而定。18隨機(jī)對照試驗②觀測指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計量指標(biāo)，與19隨機(jī)對照試驗

（7）依從性(compliance)每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗效果及達(dá)到研究的目的，試驗設(shè)計中要采取措施，確保研究的參與人員和被研究對象具有對試驗措施的良好依從性。19隨機(jī)對照試驗（7）依從性(complianc20隨機(jī)對照試驗

（三）適用范圍

1.應(yīng)用RCT最多的還是臨床治療性或預(yù)防性的研究，有以下幾種情況：

⑴探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對疾病治療和預(yù)防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療，對照組接受傳統(tǒng)療法治療。20隨機(jī)對照試驗21隨機(jī)對照試驗適用范圍

⑵探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預(yù)后的疾病。

⑶大樣本隨機(jī)臨床試驗：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實有效，以及對患者的預(yù)后影響如何。這就需要進(jìn)行大樣本的RCT。21隨機(jī)對照試驗適用范圍⑵探討某一新藥或新的治療措施與安慰22隨機(jī)對照試驗適用范圍

⑷不適于RCT的臨床研究

①創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行RCT試驗；②有些療法雖未經(jīng)RCT證實，但長期的臨床實踐經(jīng)驗已肯定了其療效，無需再進(jìn)行RCT試驗驗證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；③某些少見病也無法進(jìn)行RCT，因為病例來源有限，不能積累足夠數(shù)量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作RCT。22隨機(jī)對照試驗適用范圍⑷不適于RCT的臨床研23隨機(jī)對照試驗2.RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研究中從方法學(xué)角度來看，RCT是前瞻性研究的一個特例，是群體研究方法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗性研究。

3.在特定的條件下，隨機(jī)對照試驗也可以用于病因?qū)W因果關(guān)系的研究。應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果從實驗中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對照試驗。23隨機(jī)對照試驗2.RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研24隨機(jī)對照試驗

主要優(yōu)缺點(diǎn)

1、優(yōu)點(diǎn)

(1)由于采用了隨機(jī)分組和同期對照，可以避免與時間變化有關(guān)的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。(2)在有一定樣本量的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機(jī)分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對一致性，保證了試驗組與對照組的可比性，從而使研究結(jié)果有一定的真實性。24隨機(jī)對照試驗25隨機(jī)對照試驗

(3)研究設(shè)計中應(yīng)用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計學(xué)分析，試驗結(jié)果的比較能夠客觀和真實。特別是設(shè)計嚴(yán)格完善的大型多中心隨機(jī)對照試驗，其結(jié)論的真實性包括內(nèi)在真實性(internalvalidity)及外在真實性(externalvalidity)，都將是有保障和可靠的。(4)RCT一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對研究對象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定。25隨機(jī)對照試驗(3)研究設(shè)計中應(yīng)用盲法觀察和分26隨機(jī)對照試驗2、缺點(diǎn)

(1)病例的選擇有時會有一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實性有局限性。(2)安慰劑使用不當(dāng)，或研究某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，則會違背醫(yī)德的原則。(3)隨訪時間較長，研究對象容易流失，就會影響結(jié)果的真實性。復(fù)雜，耗費(fèi)人力、物力。26隨機(jī)對照試驗2、缺點(diǎn)27隨機(jī)對照試驗

但總的來說，RCT的優(yōu)點(diǎn)是主要的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽(yù)為臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)金方案。其對提高臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科研水平的作用是無法估量的。27隨機(jī)對照試驗28研究實例

試驗名稱

以降低高血壓發(fā)病率與死亡率為目標(biāo)的治療方案的比較

研究病種

伴心血管危險因素的高血壓

研究目標(biāo)

比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對高血壓高?；颊咝难苁录l(fā)生率和死亡率的影響28研究實例試驗名稱29研究實例

試驗設(shè)計

1.設(shè)計方法

前瞻、隨機(jī)、雙盲的大型臨床試驗2.患者例數(shù)

共入選6321名合格病例

3.入選條件

①年齡在50-80歲，血壓≥150/95mmHg,或平均收縮壓≥160mmHg;②至少有1項心血管危險因素(高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等);③患者排除標(biāo)準(zhǔn):惡性高血壓、臨床表現(xiàn)充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病和最近1年內(nèi)有心腦血管事件病史。29研究實例30研究實例

4.試驗時間:1996~2000年。5.試驗方法

①兩組患者分別給予拜新同30mg/d(N=3157)和復(fù)方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次；②若降壓幅度小于20/10mmHg或血壓高于140/90mmHg則增加藥物或劑量。分4步調(diào)整藥物劑量；③若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在160/90mmHg以上，則退出治療；④主要終點(diǎn)包括：心梗、心力衰竭、中風(fēng)和心腦血管事件導(dǎo)致的死亡。⑤分別在服藥后1、6、個月和以后每6個月1次隨訪。（臨床事件、依從性、不良反應(yīng)、主次要終點(diǎn)事等）30研究實例4.試驗時間:1996~200031研究實例

試驗結(jié)論

拜新同治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可長期嚴(yán)格控制血壓；單藥降壓有效率高達(dá)73.3%，有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率降低50%；減少高血壓患者糖尿病的發(fā)生；阻止頸動脈內(nèi)膜中膜增厚；延緩冠狀動脈鈣化；不影響血糖和學(xué)脂的代謝；保護(hù)腎功能。31研究實例目的：急性心肌梗塞病人在家治療和在醫(yī)院特護(hù)治療的比較。分組：選擇438例合格病例先按年齡進(jìn)行分層，然后再將各層隨機(jī)地分為兩組。方法：隨機(jī)分配在家組在家治療，分配住院者特護(hù)治療。評估指標(biāo)：病死率

RCT舉例心肌梗塞病人在家和在醫(yī)院治療的比較

目的：急性心肌梗塞病人在家治療和在醫(yī)院特護(hù)治療的比較。RC結(jié)果：表2300天內(nèi)不同年齡組心肌梗塞病人在家或住院治療的病死率≤60歲＞60歲合計隨機(jī)分配死亡%尚存話%死亡%尚存話%死亡%尚存話%未明在家20（17）97（83）24（23）79（77）44（20）176（80）6

在院19（18）87（82）39（35）73（65）58（27）160（73）6合計39（17）184（83）63（29）152（71）102（23）336（77）12χ2df=10.03；NS*3.44；NS*2.67；NS*28天病死率：在家治療組12%、住院組14%。

300天內(nèi)病死率：在家治療組20%、住院組27%，住院療效≯在家療效?？紤]醫(yī)療條件無差異時，在家的優(yōu)勢是：習(xí)慣、環(huán)境更安靜、恐懼感差、安全感強(qiáng)、飲食調(diào)節(jié)方便等。結(jié)論：1﹚住院治療的療效與在家治療的療效相比兩者無差異。2﹚＞60歲患者在家治療療效更好：

結(jié)果：3334注意事項

1、試驗組與對照組執(zhí)行觀察的同步性2、試驗觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)的同一性3、試驗期限的一致性4、試驗期間的確定要合適返回34注意事項1、試驗組與對照組執(zhí)行觀察的同步性返回35二、交叉試驗

（一）概述

臨床試驗常用的RCT試驗是選用兩組病例，使用兩種不同的處理措施，然后在兩組病例之間進(jìn)行療效的比較，每一個病例只接受一種處理措施，這屬于患者間的比較(betweenpatientscomparison)。但是，在某些情況下，為了更確切地進(jìn)行處理措施的比較，而又不增加樣本數(shù)量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者間的比較外，還讓患者作自身比較，這就是交叉對照(intersectioncontrol)的基本出發(fā)點(diǎn)。35二、交叉試驗36二、交叉試驗

交叉試驗(cross-overdesign，COD)，是RCT的一種特殊類型，是將合格的研究對象分成兩組（如A、B組），使用兩種不同的處理措施，如第一階段A組為試驗組，B組為對照組，第二階段兩組交替，B組為試驗組，A組為對照組，兩個階段之間要間隔一個洗脫期，最后將結(jié)果進(jìn)行對比分析。

36二、交叉試驗交叉試驗(cross-overd37二、交叉試驗

交叉試驗因為是在同一個體內(nèi)進(jìn)行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性，消除個體差異，而且一個受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過多，即“一人頂倆”?？墒峭琑CT試驗比較，交叉試驗的試驗期至少延長一倍，各個體偶發(fā)事件產(chǎn)生干擾的危險性增高或?qū)е乱缽男韵陆担踔潦гL，均可能發(fā)生。37二、交叉試驗交叉試驗因為是在同一個體內(nèi)進(jìn)行兩38二、交叉試驗

(二)試驗設(shè)計

1、交叉試驗的設(shè)計模式交叉試驗設(shè)計根據(jù)決定受試者進(jìn)入試驗組或?qū)φ战M的先后順序的方法，分為兩種類型，一種是采用隨機(jī)的方法對受試者入組的先后順序進(jìn)行安排，稱為隨機(jī)交叉試驗；另一種由研究者安排（非隨機(jī)），稱為非隨機(jī)交叉試驗。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應(yīng)。但是，不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執(zhí)行方案A，乙組先執(zhí)行方案B，兩組同期進(jìn)行，然后交換進(jìn)行觀察各個時期的效果。研究中即保證了有組間對照，同時又有自身對照。38二、交叉試驗

交叉對照（cross-overdesigns）乙組第一階段A療法B療法B療法A療法間歇第二階段間歇第一階段A療法B療法B療法A療法間歇間歇甲組第一階段A療法間歇交叉對照（cross-overdesigns）乙組第一40B療法間歇期A療法第一階段第二階段A療法間歇期B療法第一階段第二階段甲組乙組交叉對照（cross-overdesigns）二、交叉試驗40B療法間歇期A療法第一階段第二階段A療法間歇期B療法第一41二、交叉試驗

2、交叉試驗的主要內(nèi)容和注意事項

RCT試驗的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗，即制訂嚴(yán)格的診斷、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇合格的研究對象，盲法的應(yīng)用等等。以下僅列出與RCT不同之處。(1)樣本含量仍然可用上述的計算公式計算，因為樣本節(jié)約了一半，計算所得的n應(yīng)減半，即n/2。(2)兩階段處理措施的實施方式、時間、觀察指標(biāo)與判斷標(biāo)準(zhǔn)和觀察期限均應(yīng)完全相同，以保證兩階段試驗結(jié)果的可比性，使結(jié)果真實可靠。41二、交叉試驗2、交叉試驗的主要內(nèi)容和42二、交叉試驗

（3）

交叉試驗在兩個試驗階段之間有一個洗脫期(washoutperiod)，使第一階段的處理措施的效應(yīng)完全消失，然后再進(jìn)行第二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應(yīng)必然會對第二階段初期的效應(yīng)發(fā)生影響，另一方面也可避免患者的心理效應(yīng)。洗脫期的長短可根據(jù)不同的處理措施而定，要廣泛查閱文獻(xiàn)或進(jìn)行預(yù)試驗后確定。42二、交叉試驗（3）交叉試驗在兩個試驗階段43二、交叉試驗(三)適用范圍

1.交叉試驗設(shè)計適用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復(fù)出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預(yù)防藥物的效果觀察。

2.并非所有疾病都能進(jìn)行交叉試驗研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試驗的應(yīng)用范圍。43二、交叉試驗(44二、交叉試驗(四)統(tǒng)計分析方法1.定性資料分析：因為一個受試者要先后接受兩種治療藥物或方法，所以雖然是一個受試者，卻可得到兩種結(jié)果，自身就是一個“對子”，故在統(tǒng)計處理時采用配對卡方檢驗。2.定量資料分析：交叉試驗所取得的數(shù)據(jù)很多時候是定量資料，如血壓改變，血糖變化等?？刹捎貌钪祎檢驗、交叉試驗的方差分析或交叉試驗的秩和檢驗進(jìn)行比較。44二、交叉試驗(四)統(tǒng)計45二、交叉試驗

(五)主要優(yōu)缺點(diǎn)

1.優(yōu)點(diǎn)

⑴每個受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結(jié)果，所需樣本量小，且有同期對照。

⑵患者自身前后比較，可消除個體間的差異，增加兩組間的可比性。

⑶隨機(jī)分組可避免人為的選擇性偏倚。45二、交叉試驗46二、交叉試驗

2.缺點(diǎn)

⑴臨床上只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病的對癥治療的研究，應(yīng)用范圍受限。⑵兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長則使病人長期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。⑶試驗觀察期限較長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。⑷受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。⑸如果受試者病情不復(fù)發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時間可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過洗脫期所需的時間，拖延了研究周期。返回46二、交叉試驗2.缺點(diǎn)返回47三、自身前-后對照試驗

(一)概述

自身前-后對照研究(before-afterstudy)也是RCT試驗的一種特殊類型，它是將同一受試對象在應(yīng)用處理措施前后的觀察指標(biāo)進(jìn)行對比研究。在試驗過程中，病人不分組，而是將試驗過程分為前后時期相等的兩個階段，第一階段，使用對照措施，第二階段，應(yīng)用試驗性措施。47三、自身前-后對照試驗(一)概述48三、自身前-后對照試驗

試驗結(jié)束時，將前后兩階段的觀察指標(biāo)進(jìn)行對照比較，進(jìn)而分析處理因素所產(chǎn)生的效應(yīng)。一般來講選用該方案時，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期后，將兩種措施使用后的結(jié)果進(jìn)行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質(zhì)與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或為期數(shù)日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機(jī)體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時間間隔。48三、自身前-后對照試驗試驗結(jié)束時，49（二）試驗設(shè)計1、設(shè)計模式NNeE1DDE2DD被研究的對象合格病例第一種措施治療時間結(jié)果(1)洗脫期第二種措施治療時間結(jié)果(2)

三、自身前-后對照試驗49（二）試驗設(shè)計NNeE1DDE2DD被研究的對象合格病50三、自身前-后對照試驗

2、自身前-后對照研究的注意事項

（1）在試驗的前、后兩個階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。（2）兩階段之間有洗脫期(wash-outperiod)，其時間的長短或是否必要，應(yīng)根據(jù)處理措施的效應(yīng)與研究的目的而定。如果是藥物療效試驗則與交叉試驗的洗脫期確定方法一致，洗脫期應(yīng)規(guī)定在藥物的5個半衰期以上。50三、自身前-后對照試驗2、自身前-后對照研究51三、自身前-后對照試驗

（三）適用范圍

1.前-后對照研究多應(yīng)用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對照研究中，通常有兩個時間相等的治療階段，在前一個階段內(nèi)，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應(yīng)使用新的研究措施（主研方案），治療的時間應(yīng)與前一階段相同，等待前、后兩個階段的試驗結(jié)束時，才算完成了治療性試驗的全過程。如受試者僅接受前、后兩個階段的一種治療，則作退出處理，不宜統(tǒng)計分析它的結(jié)果。51三、自身前-后對照試驗（三）適用范圍52三、自身前-后對照試驗（四）適用范圍

2.由于同病例前、后對照研究中，每個病例必須要經(jīng)過兩個階段不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程較長，或是慢性復(fù)發(fā)性疾病，如風(fēng)濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。3.僅有一種治療措施，觀察治療前后的效果，則不能稱為同病例前-后對照研究，例如服降壓藥后，觀察治療前后血壓下降幅度，應(yīng)屬于描述性研究，而不要誤認(rèn)為是同病例前-后對照研究。52三、自身前-后對照試驗（四）適用范圍53三、自身前-后對照試驗（五）主要優(yōu)缺點(diǎn)

1.優(yōu)點(diǎn)：

⑴每個受試者在整個研究過程中均有接受新療法的機(jī)會

⑵自身前-后對照可消除個體間的差異而不需要分層，所需樣本量小，統(tǒng)計效率較高。

⑶同一受試對象先后接受兩種處理措施，可消除自愿者偏差，有較好的代表性。

⑷診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究措施可以標(biāo)準(zhǔn)化，結(jié)果判斷有一致的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

⑸可用雙盲、隨機(jī)方法安排第一階段或第二階段的處理措施，這樣更有助于效果的比較。53三、自身前-后對照試驗（五）主要優(yōu)缺點(diǎn)54三、自身前-后對照試驗（五）主要優(yōu)缺點(diǎn)

2.缺點(diǎn)

⑴自身前-后對照如果兩階段相隔時間太久，病情輕重不可能完全一致，可能影響兩個階段起始點(diǎn)的可比性。⑵研究病種的選擇范圍受限，只能用于慢性復(fù)發(fā)性疾病。⑶試驗前-后兩個階段，若干患者有不同的并發(fā)癥時，會對結(jié)果產(chǎn)生負(fù)面影響。⑷前后兩階段間的洗脫期如果過長，可能使部分病人的病情加重。返回54三、自身前-后對照試驗（五）主要優(yōu)缺點(diǎn)返回55

(一)概述

隊列研究的論證強(qiáng)度較高，是一種有假設(shè)、無干預(yù)的一種前瞻性研究設(shè)計。隊列研究是將一群研究對象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組（對照組），隨訪適當(dāng)長的時間，通過追蹤兩組的發(fā)病或死亡結(jié)局，并比較兩組之間結(jié)局的差異，來研究該(些)疾病與暴露因素之間的關(guān)系。

四、隊列研究55(一)概述四、隊列研究56調(diào)查方向前瞻性隊列研究模式圖隨訪觀察四、隊列研究研究人群暴露非暴露結(jié)局事件發(fā)生人數(shù)結(jié)局事件發(fā)生人數(shù)結(jié)局事件未發(fā)生人數(shù)結(jié)局事件未發(fā)生人數(shù)（二）隊列研究的結(jié)構(gòu)模式56調(diào)查方向前瞻性隊列研究模式圖隨訪觀察四、隊列研究研究人57

（三）隊列研究的特點(diǎn)

①研究是在疾病發(fā)生前開始的，需經(jīng)過一段時間隨訪觀察后，才能獲得發(fā)病的病例；②研究對象是按是否暴露于某因素來進(jìn)行分組的；③隨訪過程研究者可通過調(diào)查與記錄獲得人群的暴露與疾病發(fā)生的動態(tài)情況；④從因果關(guān)系看，是一種由因果的研究方法。四、隊列研究57（三）隊列研究的特點(diǎn)四、隊列研究58四、隊列研究（四）優(yōu)缺點(diǎn)

隊列研究能追蹤觀察疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，能對暴露因素及其他影響因素進(jìn)行追蹤監(jiān)測，因此，具有所得資料準(zhǔn)確、可靠的特點(diǎn)；同時還可以直接計算發(fā)病率或死亡率與RR和AR。所以一般說，隊列研究能直接檢驗疾病與病因之間的因果關(guān)系。此外，隊列研究還能觀察一種暴露與所致多種疾病的關(guān)系。58四、隊列研究（四）優(yōu)缺點(diǎn)59

隊列研究的不足之處，是研究所需的時間比較長，且工作量大，耗費(fèi)多。因此，隊列研究多適用于發(fā)病率高、潛伏期短的疾病，或者在病例對照研究已初步驗證了病因假設(shè)的基礎(chǔ)上，對某些疾病進(jìn)行深入的病因探討。同時，也可以應(yīng)用于藥物近期副作用的觀察研究等。四、隊列研究返回59隊列研究的不足之處，是研究所需的時間比較長，且工60五、病例對照研究（一）概述

病例對照研究是將研究人群按是否患有我們所要研究的疾病分為病例組和對照組，然后再同時追溯這兩組人既往暴露于某個或某些因素的情況，并比較他們之間暴露率的差異，以判斷暴露因素與疾病有無關(guān)聯(lián)的一種觀察性研究方法。60五、病例對照研究（一）概述61五、病例對照研究（二）病例對照研究的特征1.本方法屬于觀察性研究方法2.須設(shè)立不患所研究疾病的對照人群以作比較3.在疾病與暴露關(guān)系的探尋順序上是:先確定病人，再追溯可能與疾病有關(guān)系的因素，即由“果”

“因”，但必須確認(rèn)暴露是發(fā)生在疾病之前4.本方法能判定暴露與疾病是否有關(guān)聯(lián)，但不能證明暴露與疾病的因果聯(lián)系61五、病例對照研究（二）病例對照研究的特征62五、病例對照研究(三)病例對照研究的結(jié)構(gòu)模式未暴露暴露未暴露回顧病例對照暴露回顧調(diào)查返回62五、病例對照研究(三)病例對照研究的結(jié)構(gòu)模式未暴露暴露未（四）優(yōu)缺點(diǎn)

本方法的優(yōu)缺點(diǎn)主要是與群組研究相比較而言1.優(yōu)點(diǎn)：1.特別適用于罕見病的研究，因為效率高。2.對于慢性病可以較快地得到對于危險因素的估計。3.節(jié)省人、才、物力，并較易于組織實施。4.可以檢驗有明確危險因素的假設(shè)，又可以廣泛探索尚不夠明確的眾多可疑因素。（四）優(yōu)缺點(diǎn)

本方法的優(yōu)缺點(diǎn)主要是與群組研究相

2.局限性：1、不適宜研究人群中暴露比例很低的因素，因為這需要很大的樣本，不易做到。2、抽樣選擇研究對象時，難以避免選擇偏倚。3、獲取既往信息時，難以避免回憶偏倚。4、暴露與疾病的時間先后關(guān)系，有時難以判斷。5、有時難以很好地控制混雜偏倚。

2.局限性：(五)計算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度

關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)是相對危險度（RelativeRisk_RR），即暴露組的發(fā)病率與非暴露組的發(fā)病率之比。它說明暴露組的發(fā)病或死亡概率為非暴露組的多少倍。 在病例對照研究中，由于我們得不到暴露組與非暴露組的觀察人數(shù)，故不能計算發(fā)病率或死亡率，亦不能直接計算RR。但我們可通過計算OR來估計RR，那么什么是OR呢？OR=oddsratio

即稱比數(shù)比（或比值比）。

(五)計算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度 比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生概率之比。在表中，病例組有暴露史與無暴露史的概率分別為a/a+c和c/a+c.

其比值=a/a+c/c/a+c=a/c；同理對照之比值為:b/b+d/d/b+d=b/d 則比值比（oddsratioOR)=比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生概率之比。在表中（六）相對危險度數(shù)值的意義

a)當(dāng)RR=1時，表示暴露因素與疾病無關(guān)聯(lián)。b)當(dāng)RR>1時，說明暴露與疾病有聯(lián)系；多稱為正聯(lián)系，即危險因素。c)當(dāng)RR<1時，說明暴露與疾病有聯(lián)系，多稱為負(fù)聯(lián)系，即保護(hù)因素。（六）相對危險度數(shù)值的意義

a)當(dāng)RR=1時，表示暴露因素與686869（一）概述

橫斷面研究也稱現(xiàn)況研究，是指在特定的時間內(nèi)，通過調(diào)查的方法，對特定的人群中某疾病或健康狀況及有關(guān)因素的情況進(jìn)行調(diào)查，從而描述該病或健康狀況的分布及其與相關(guān)因素的關(guān)系。六、橫斷面研究69（一）概述六、橫斷面研究橫斷面研究的設(shè)計模式

70橫斷面研究的設(shè)計模式

7071六、橫斷面研究（二）研究的目的和用途

1.描述疾病或健康狀況在特定時間內(nèi)在某地區(qū)人群中分布情況；2.描述某些因素或特征與疾病之間的關(guān)系，尋找病因及流行因素線索，以逐步建立病因假設(shè)；3.研究醫(yī)療與衛(wèi)生措施及考核措施的效果；4.了解人群的健康水平，找出衛(wèi)生防疫和保健方面應(yīng)該開展的工作，為衛(wèi)生保健工作的計劃和決策提供依據(jù)；5.監(jiān)測高危人群，在人群中篩查病人，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病人、早期診斷和早期治療的目的；6.進(jìn)行疾病監(jiān)測，研究某些疾病的分布規(guī)律和長期變化趨勢。71六、橫斷面研究（二）研究的目的和用途72六、橫斷面研究（三）橫斷面研究的分類1.普查

根據(jù)一定目的，在特定時間內(nèi)對特定范圍內(nèi)所有對象進(jìn)行調(diào)查或檢查。2.抽樣調(diào)查

從研究人群的全體對象中抽取一部分進(jìn)行調(diào)查，根據(jù)調(diào)查結(jié)果估計出該人群的患病率或某種特征的情況，是一種以局部估計總體的調(diào)查方法。72六、橫斷面研究（三）橫斷面研究的分類（四）橫斷面研究的特點(diǎn).論證強(qiáng)度高于病例分析–研究設(shè)計更嚴(yán)密–需要計算樣本大小–確定研究對象、暴露因素調(diào)查、結(jié)果分析更規(guī)范·主要用于調(diào)查患病率、評價診斷試驗·同時調(diào)查事件與暴露因素，無時間因果關(guān)系，對防治、病因、預(yù)后研究只能提供線索或推論·大規(guī)模普查費(fèi)力費(fèi)錢

73（四）橫斷面研究的特點(diǎn).論證強(qiáng)度高于病例分析7374六、橫斷面研究（五）橫斷面研究的步驟

1.選題和確定本次調(diào)查研究的目的2.確定調(diào)查方法3.設(shè)計調(diào)查表4.確定測量方法和檢驗方法5.培訓(xùn)調(diào)查員74六、橫斷面研究（五）橫斷面研究的步驟75六、橫斷面研究（六）橫斷面研究的結(jié)果解釋1.若為了查明疾病分布，可根據(jù)“三間”分布特征的結(jié)果，結(jié)合有關(guān)因素進(jìn)行解釋。2.可用來對病因作初步檢驗，而且可為隊列研究及病例對照研究提供線索，但不能作因果聯(lián)系分析。75六、橫斷面研究（六）橫斷面研究的結(jié)果解釋76返回76返回77七、病例分析（一）概述

病例分析是廣大臨床醫(yī)生最熟悉的研究方法。它是對一組（幾例、幾十例、百例或千例等）相同疾病的臨床資料進(jìn)行整理、統(tǒng)計、分析、總結(jié)并得出結(jié)論。對一組相同疾病的分析是對該種疾病認(rèn)識深化的過程。病例分析可以用來分析某種疾病的臨床表現(xiàn)特征，評價某種預(yù)防、治療措施的效果等，但這種方法僅是敘述性的研究，科研論證力較弱，研究結(jié)論可能有較大偏倚，往往不容易重復(fù)驗證。因此，在近年醫(yī)學(xué)雜志中，該類研究文章逐漸減少，而被其它論證力較強(qiáng)的研究設(shè)計文章所代替。77七、病例分析（一）概述78七、病例分析（二）病例分析研究的內(nèi)容

包括該病病人的性別、年齡、職業(yè)、季節(jié)分布，各種主觀癥狀的出現(xiàn)頻度，主要的臨床體征及其發(fā)生率，主要的檢驗指標(biāo)及物理儀器檢查結(jié)果，診斷與鑒別診斷的要點(diǎn)，主要的治療方法與療效對比，以及預(yù)后與追蹤觀察結(jié)果等等。78七、病例分析（二）病例分析研究的內(nèi)容79七、病例分析（三）病例分析研究的缺陷

1、記錄不完善2、偏性較大3、可比性差4、重病者較為集中5、沒有對照組6、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。79七、病例分析（三）病例分析研究的缺陷80七、病例分析（四）病例分析研究的可用性及優(yōu)點(diǎn)

1.病歷可利用的價值是不能低估的2.有提供課題、提示方向、闡明規(guī)律、發(fā)現(xiàn)新事物的作用3.是一種訓(xùn)練科學(xué)思維，提高臨床水平的一種方式4.可以適時地總結(jié)臨床工作中存在的問題，促進(jìn)醫(yī)療質(zhì)量的提高80七、病例分析（四）病例分析研究的可用性及優(yōu)點(diǎn)81七、病例分析（五）病例分析研究的步驟

1.確定病例是否值得分析總結(jié)2.了解該題在近年內(nèi)的主要文獻(xiàn)3.閱讀主要病例4.制訂分析計劃81七、病例分析（五）病例分析研究的步驟

病例分析及其特點(diǎn)

?對10例以上病例進(jìn)行總結(jié)報告?總結(jié)臨床經(jīng)驗的重要方法，論證強(qiáng)度強(qiáng)于casereport容易進(jìn)行，省時、省力、省錢數(shù)百例以上的大宗病例分析臨床價值大要求診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格明確下結(jié)論要慎重，因為–無嚴(yán)格的科研設(shè)計–不作樣本含量估計–沒有合適的對照–回顧性研究有意識在日常工作積累完整的原始資料82返回

病例分析及其特點(diǎn)

?對10例以上病例進(jìn)行總結(jié)報告82返回838384八、個案報告（一）概述

個案報告是對一些稀有疾病或難得的疾病進(jìn)行報告，是一種引起醫(yī)學(xué)界注意的重要方法。個案報告通常是針對臨床實踐中某一個或某幾個特殊病例或個別現(xiàn)象進(jìn)行探討，是對個別或幾個罕見或少見病例的病情、診斷及治療中特殊情況或經(jīng)驗教訓(xùn)的報道。特殊病例的發(fā)現(xiàn)往往是臨床醫(yī)學(xué)新知識產(chǎn)生的起點(diǎn)，它可以提供許多具有價值的醫(yī)學(xué)信息，就價值而言是不可低估的。84八、個案報告（一）概述85八、個案報告（二）目的

1.是發(fā)現(xiàn)少見病的常用方式，是關(guān)于疾病頻率、危險性、預(yù)后和治療的豐富源泉。2.可通過對個別病例進(jìn)行極詳盡的描述和完善的臨床及實驗室研究的報道，探討疾病的致病機(jī)制及治療方法的機(jī)理。3.提供疾病一些少見的癥狀，報告難以置信的怪誕病例。85八、個案報告（二）目的86八、個案報告（三）個案報告的條件

1.前所未見或罕見的獨(dú)特病例；2.兩種或多種少見疾?。ɑ蚓C合征）見于同一病例，即兩者本身就很少見，且又見于同一病例，提示它們之間有可能存在某些因果關(guān)系，亦可能提示它們的發(fā)病原因一致；3.某種疾病診斷和治療的創(chuàng)新病例；4.某病例病程發(fā)展出乎意料；5.常見疾病的異?，F(xiàn)象，出現(xiàn)特殊臨床表現(xiàn)及病程發(fā)展特殊的病例；6.不典型或少見復(fù)雜疾病的臨床誤診或誤診病例。86八、個案報告（三）個案報告的條件87八、個案報告（四）個案報告的步驟

1.選題是個案報告的關(guān)鍵2.明確報告病例的診斷3.提供完善資料87八、個案報告（四）個案報告的步驟88八、個案報告（五）個案報告要突出的特點(diǎn)

1.簡潔短小精悍、言簡意賅。2.真實是保證個案報告科學(xué)性的基礎(chǔ)。

3.新意是個案報告的價值體現(xiàn)，沒有新意就不能起到借鑒及啟迪作用，也就沒有報道的必要。88八、個案報告（五）個案報告要突出的特點(diǎn)898990以腹痛和胰腺炎為主要表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜一例90以腹痛和胰腺炎為主要表現(xiàn)的慢性復(fù)發(fā)性血栓性血小板減少性紫91ThankYou!91ThankYou!92常用臨床科研設(shè)計方案

大連醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室1常用臨床科研設(shè)計方案93常用臨床科研設(shè)計方案

在開展臨床科研活動中，能否合理抉擇科學(xué)正確的設(shè)計方案是影響臨床科研成敗的關(guān)鍵所在。因此，我們必須學(xué)習(xí)、掌握和應(yīng)用臨床流行病學(xué)的方法，抉擇合理的研究設(shè)計方案，了解掌握臨床常用的各種科研設(shè)計方案的原理、特點(diǎn)、優(yōu)缺點(diǎn)及適用范圍，對于確保能夠高質(zhì)量地完成臨床科研工作具有重要意義。

2常用臨床科研設(shè)計方案在開展臨床科研活動中，能94·

按條件控制的程度分類–

觀察性研究（observationalstudy）：不能人為控制條件，分組自然形成，論證強(qiáng)度較低–

試驗性研究（clinicaltrial）：可人為控制條件，隨機(jī)分組，論證強(qiáng)度高·

按時間順序分類–

回顧性研究（retrospectivestudy）：調(diào)查以前發(fā)生的情況，論證強(qiáng)度低–

前瞻性研究（prospectivestudy）：隨訪今后一段時間發(fā)生的情況，論證強(qiáng)度高

臨床研究設(shè)計方案分類3臨床研究設(shè)計方案分類95·

描述性研究

(descriptivestudy)

–

病例報告

(casereport)–

病例分析

(caseseries)·

橫斷面研究

(cross-sectionalstudy)·

病例對照研究

(casecontrolstudy)·

回顧性隊列研究

(retrospectivecohortstudy)·

前瞻性隊列研究

(prospectivecohortstudy)

觀察性研究的設(shè)計方案4·描述性研究(descriptivestu96·

隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolledtrial）·

交叉對照試驗（cross-overdesign）·

前后對照試驗（before-afterstudy)·

非隨機(jī)同期對照試驗（non-randomizedconcurrentcontrolstudy）·

歷史性對照試驗（historicalcontrolstudy)·

序貫試驗（sequentialtrial）

試驗性研究的設(shè)計方案5·隨機(jī)對照試驗（randomizedcontrolle97

常用的臨床科研設(shè)計方案有以下幾種

隨機(jī)對照試驗(RCT)前瞻性研究:交叉對照試驗

前-后對照研究

隊列研究回顧性研究：病例對照研究描述性研究：橫斷面研究一級設(shè)計方案二級設(shè)計方案三級設(shè)計方案敘述性研究：

病例分析

個案報告專家評述四級設(shè)計方案6

常用的臨床科研設(shè)計方案有以下幾種

98隨機(jī)對照試驗（一）概述

隨機(jī)對照試驗(randomizedcontroltrial，RCT)是將符合要求的研究對象按隨機(jī)化的方法分為實驗組與對照組，然后實驗組給予欲評價的措施，對照組不給予欲評價的措施，在相同的實驗條件下，同步地進(jìn)行研究和觀察試驗效應(yīng)，并應(yīng)用客觀的效應(yīng)指標(biāo)，對試驗結(jié)果進(jìn)行測量和評價的一種試驗設(shè)計。隨機(jī)對照試驗既是一種臨床研究的最佳方法，也是評判一項臨床研究質(zhì)量好壞的金標(biāo)準(zhǔn)，同時也是近幾十年來臨床研究的重要進(jìn)展之一。7隨機(jī)對照試驗（一）概述99隨機(jī)對照試驗

在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對照性的研究，例如歷史對照、非隨機(jī)化對照等等。但由于研究對象的病情、診治條件和標(biāo)準(zhǔn)、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導(dǎo)致錯誤的結(jié)論。而RCT的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結(jié)果更加符合客觀實際，獲得的研究結(jié)論具有良好的真實性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實踐，能真正為病人帶來好處，而不致對患者造成危害。8隨機(jī)對照試驗在臨床科研方法的發(fā)展過程中100隨機(jī)對照試驗（二）試驗設(shè)計

1、設(shè)計模式

按事先規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)(入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn))，選擇合格的研究對象，將研究對象按照隨機(jī)化的方法分為試驗組(又稱干預(yù)組)和對照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗效應(yīng)，并用客觀的標(biāo)準(zhǔn)，對試驗結(jié)果進(jìn)行科學(xué)的衡量和評價，并比較兩組療效的差異。9隨機(jī)對照試驗（二）試驗設(shè)計101隨機(jī)對照試驗?zāi)繕?biāo)人群對照組隨訪觀察隨訪觀察合格研究對象隨機(jī)化分組實驗組無效有效有效無效隨機(jī)對照試驗設(shè)計模式10隨機(jī)對照試驗?zāi)繕?biāo)人群對照組隨訪觀察隨訪觀察合格研究對象隨102隨機(jī)對照試驗2.統(tǒng)計分析方法（1）資料的收集和整理按研究設(shè)計規(guī)定的項目如實地完成而不能有任何遺漏，更不能任意取舍。真實的資料是統(tǒng)計學(xué)分析的物質(zhì)基礎(chǔ)，更決定著研究結(jié)果的真實性。

11隨機(jī)對照試驗2.統(tǒng)計分析方法（1）資料的收集和整理按（2）計數(shù)資料是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點(diǎn)的是研究對象的個數(shù)，且結(jié)局只有兩種情況。RCT試驗中，有關(guān)計數(shù)資料的比較分析，通常轉(zhuǎn)化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式，采用四格表χ2檢驗或四格表χ2檢驗的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行×列表資料χ2檢驗，但行×列表資料χ2檢驗只能得出總的結(jié)論。如果得出的結(jié)論是有差異的，只能說明多個組中至少有兩個組彼此之間有差別。若要進(jìn)一步分析每組間的差別，還要把行×列表進(jìn)行分割，使之成為非獨(dú)立的四格表，再進(jìn)行兩兩比較的χ2檢驗。在RCT試驗中，進(jìn)行多個率的比較時，常不只滿足于總體有差異的結(jié)論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。（2）計數(shù)資料是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡（3）計量資料是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指標(biāo)所得到的資料，一般均有計量單位。RCT試驗中，兩組間計量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比較的t檢驗；多組間均數(shù)比較常用方差分析及q檢驗。當(dāng)然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時，也可用秩和檢驗等非參數(shù)檢驗法。（3）計量資料是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指（4）等級資料是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級關(guān)系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效等，某些臨床檢驗的結(jié)果分為-、+、++、+++、++++等。在RCT試驗中，等級資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗。（4）等級資料是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼（5）生存資料生存資料可選擇生存率及時序檢驗等。（6）如果療效的發(fā)生與某種因素有關(guān)，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長短，療效與患者年齡的大小等有關(guān)，對這情況作分析時，可采用線性相關(guān)分析。（7）如果療效與多種因素有關(guān)，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無合并癥等，可作多因素分析。（5）生存資料生存資料可選擇生存率及時序檢驗等。107隨機(jī)對照試驗

3、RCT設(shè)計的主要內(nèi)容和步驟

（1）研究目的的確立（2）研究對象的選擇臨床試驗選擇的研究對象根據(jù)不同的研究目的而不同：①某種藥物或療法的療效評價：研究對象應(yīng)是患有某種疾病的病人；②疫苗的效果評價：研究對象應(yīng)是易感的健康人群；③驗證病因：研究對象應(yīng)是動物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。16隨機(jī)對照試驗3、RCT設(shè)計的主要內(nèi)容和步驟108隨機(jī)對照試驗（3）樣本含量的確定

（4）隨機(jī)化分組它可使每一個研究對象均有完全均等的機(jī)會分配到試驗組或?qū)φ战M，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強(qiáng)兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。（5）盲法設(shè)計(blinddesign)盲法設(shè)計的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚。（6）觀察內(nèi)容①干預(yù)措施：試驗的干預(yù)措施要設(shè)計清楚。例如，試驗藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗時，對照組使用的藥物或安慰劑，應(yīng)與試驗藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗中如果出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，應(yīng)規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。17隨機(jī)對照試驗（3）樣本含量的確定109隨機(jī)對照試驗

②觀測指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計量指標(biāo)，與終點(diǎn)指標(biāo)一致，要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。為避免測量性偏倚，兩組在診斷標(biāo)準(zhǔn)方面要一致，對兩組的訪視應(yīng)同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實驗室檢查方面要同等對待明確指證。

③觀察期限：可以根據(jù)試驗干預(yù)措施的效能和被研究疾病的性質(zhì)，以及試驗治療可預(yù)測的效果，規(guī)定試驗的觀察期限。通常不宜過長、過短，過長可能會造成人力與物力的浪費(fèi)，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風(fēng)險；過短對有價值的試驗治療，可能得到假陰性的結(jié)論。但是，也不能忽視對于某些慢性病的遠(yuǎn)期療效的觀察與評價?？傊谰唧w的病種和具體的治療試驗情況而定。18隨機(jī)對照試驗②觀測指標(biāo)：應(yīng)盡量選用計量指標(biāo)，與110隨機(jī)對照試驗

（7）依從性(compliance)每一受試者遵從治療方案而接受干預(yù)的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗效果及達(dá)到研究的目的，試驗設(shè)計中要采取措施，確保研究的參與人員和被研究對象具有對試驗措施的良好依從性。19隨機(jī)對照試驗（7）依從性(complianc111隨機(jī)對照試驗

（三）適用范圍

1.應(yīng)用RCT最多的還是臨床治療性或預(yù)防性的研究，有以下幾種情況：

⑴探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對疾病治療和預(yù)防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學(xué)依據(jù)。應(yīng)用的前提是目前不能肯定新療法比舊療法好，進(jìn)入治療組的患者接受新療法治療，對照組接受傳統(tǒng)療法治療。20隨機(jī)對照試驗112隨機(jī)對照試驗適用范圍

⑵探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預(yù)后的疾病。

⑶大樣本隨機(jī)臨床試驗：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實有效，以及對患者的預(yù)后影響如何。這就需要進(jìn)行大樣本的RCT。21隨機(jī)對照試驗適用范圍⑵探討某一新藥或新的治療措施與安慰113隨機(jī)對照試驗適用范圍

⑷不適于RCT的臨床研究

①創(chuàng)傷較大的外科手術(shù)不適于進(jìn)行RCT試驗；②有些療法雖未經(jīng)RCT證實，但長期的臨床實踐經(jīng)驗已肯定了其療效，無需再進(jìn)行RCT試驗驗證其療效，如闌尾炎手術(shù)治療；青霉素治療細(xì)菌性感染等；③某些少見病也無法進(jìn)行RCT，因為病例來源有限，不能積累足夠數(shù)量的患者；④不少致死性急性疾病也不宜作RCT。22隨機(jī)對照試驗適用范圍⑷不適于RCT的臨床研114隨機(jī)對照試驗2.RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研究中從方法學(xué)角度來看，RCT是前瞻性研究的一個特例，是群體研究方法中的一種科學(xué)性很強(qiáng)的試驗性研究。

3.在特定的條件下，隨機(jī)對照試驗也可以用于病因?qū)W因果關(guān)系的研究。應(yīng)用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關(guān)。如果從實驗中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應(yīng)的隨機(jī)對照試驗。23隨機(jī)對照試驗2.RCT還可應(yīng)用于疾病的預(yù)防和群體干預(yù)性研115隨機(jī)對照試驗

主要優(yōu)缺點(diǎn)

1、優(yōu)點(diǎn)

(1)由于采用了隨機(jī)分組和同期對照，可以避免與時間變化有關(guān)的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。(2)在有一定樣本量的基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機(jī)分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對一致性，保證了試驗組與對照組的可比性，從而使研究結(jié)果有一定的真實性。24隨機(jī)對照試驗116隨機(jī)對照試驗

(3)研究設(shè)計中應(yīng)用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計學(xué)分析，試驗結(jié)果的比較能夠客觀和真實。特別是設(shè)計嚴(yán)格完善的大型多中心隨機(jī)對照試驗，其結(jié)論的真實性包括內(nèi)在真實性(internalvalidity)及外在真實性(externalvalidity)，都將是有保障和可靠的。(4)RCT一般均有嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對研究對象的納入和排除都有嚴(yán)格的規(guī)定。25隨機(jī)對照試驗(3)研究設(shè)計中應(yīng)用盲法觀察和分117隨機(jī)對照試驗2、缺點(diǎn)

(1)病例的選擇有時會有一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實性有局限性。(2)安慰劑使用不當(dāng)，或研究某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，則會違背醫(yī)德的原則。(3)隨訪時間較長，研究對象容易流失，就會影響結(jié)果的真實性。復(fù)雜，耗費(fèi)人力、物力。26隨機(jī)對照試驗2、缺點(diǎn)118隨機(jī)對照試驗

但總的來說，RCT的優(yōu)點(diǎn)是主要的，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽(yù)為臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)金方案。其對提高臨床醫(yī)學(xué)治療水平和科研水平的作用是無法估量的。27隨機(jī)對照試驗119研究實例

試驗名稱

以降低高血壓發(fā)病率與死亡率為目標(biāo)的治療方案的比較

研究病種

伴心血管危險因素的高血壓

研究目標(biāo)

比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對高血壓高?；颊咝难苁录l(fā)生率和死亡率的影響28研究實例試驗名稱120研究實例

試驗設(shè)計

1.設(shè)計方法

前瞻、隨機(jī)、雙盲的大型臨床試驗2.患者例數(shù)

共入選6321名合格病例

3.入選條件

①年齡在50-80歲，血壓≥150/95mmHg,或平均收縮壓≥160mmHg;②至少有1項心血管危險因素(高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病和左室肥厚等);③患者排除標(biāo)準(zhǔn):惡性高血壓、臨床表現(xiàn)充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病和最近1年內(nèi)有心腦血管事件病史。29研究實例121研究實例

4.試驗時間:1996~2000年。5.試驗方法

①兩組患者分別給予拜新同30mg/d(N=3157)和復(fù)方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻25mg及咪吡嗪2.5mg），每天1次；②若降壓幅度小于20/10mmHg或血壓高于140/90mmHg則增加藥物或劑量。分4步調(diào)整藥物劑量；③若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在160/90mmHg以上，則退出治療；④主要終點(diǎn)包括：心梗、心力衰竭、中風(fēng)和心腦血管事件導(dǎo)致的死亡。⑤分別在服藥后1、6、個月和以后每6個月1次隨訪。（臨床事件、依從性、不良反應(yīng)、主次要終點(diǎn)事等）30研究實例4.試驗時間:1996~2000122研究實例

試驗結(jié)論

拜新同治療伴有各種心血管危險因素的高血壓患者，均可長期嚴(yán)格控制血壓；單藥降壓有效率高達(dá)73.3%，有更好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)利益；可使高血壓患者心腦血管事件的發(fā)生率降低50%；減少高血壓患者糖尿病的發(fā)生；阻止頸動脈內(nèi)膜中膜增厚；延緩冠狀動脈鈣化；不影響血糖和學(xué)脂的代謝；保護(hù)腎功能。31研究實例目的：急性心肌梗塞病人在家治療和在醫(yī)院特護(hù)治療的比較。分組：選擇438例合格病例先按年齡進(jìn)行分層，然后再將各層隨機(jī)地分為兩組。方法：隨機(jī)分配在家組在家治療，分配住院者特護(hù)治療。評估指標(biāo)：病死率

RCT舉例心肌梗塞病人在家和在醫(yī)院治療的比較

目的：急性心肌梗塞病人在家治療和在醫(yī)院特護(hù)治療的比較。RC結(jié)果：表2300天內(nèi)不同年齡組心肌梗塞病人在家或住院治療的病死率≤60歲＞60歲合計隨機(jī)分配死亡%尚存話%死亡%尚存話%死亡%尚存話%未明在家20（17）97（83）24（23）79（77）44（20）176（80）6

在院19（18）87（82）39（35）73（65）58（27）160（73）6合計39（17）184（83）63（29）152（71）102（23）336（77）12χ2df=10.03；NS*3.44；NS*2.67；NS*28天病死率：在家治療組12%、住院組14%。

300天內(nèi)病死率：在家治療組20%、住院組