瑞格列奈生產(chǎn)工藝

申報資料08號瑞格列奈PAGEPAGE18目錄8-1概述:8-2名稱、化學名、化學結(jié)構式、分子式與分子量8-3制備工藝路線篩選及文獻依據(jù)8-4詳細的化學反應式及反應條件8-5制備工藝流程圖8-6詳細的制備工藝8-7三批實驗數(shù)據(jù)8-8原料藥中可能夾雜的雜質(zhì)8-9“三廢”的處理方案8-10化學原料來源與規(guī)格一覽表8-11參考文獻8-1概述瑞格列奈為非磺酰脲類結(jié)構的胰島素分泌促進劑,由丹麥諾和諾德和勃林格殷格翰公司聯(lián)合開發(fā),1998年在美國首次上市,為抗糖尿病藥物，用于治療Ⅱ型糖尿病;2000年在中國上市,商品名為諾和龍。8-2名稱、化學名、化學結(jié)構式、分子式與分子量中文名：瑞格列奈英文名：Repaglinide中文化學名：S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基)丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸英文化學名：(S)-(+)-2-Ethoxy-4-[2-[[3-methyl-1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]butyl]amino]-2-oxoethyl]benzoicacid化學結(jié)構式：分子式：C27H36N2O4分子量：452.598-3制備工藝路線篩選及文獻依據(jù)8-3-1路線A[以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)DCC縮合,水解得瑞格列奈。工藝分析:本條路線使用DCC所產(chǎn)生的DCU很難除去;并且所得產(chǎn)品須柱層析純化,不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。8-3-2路線B以3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亞胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系縮合,柱純化,氫化,水解得瑞格列奈。工藝分析:本條路線步驟較多,且起始原料:3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁亞胺需自行制備縮合反應在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系中進行。該方法所產(chǎn)生副產(chǎn)物“三苯基氧膦”較難去除，且使用了一類溶劑“四氯化碳”，增加環(huán)保壓力。中間體需使用柱層析方法進行精制，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。路線C[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)N,N,-羰基二咪唑縮合,水解得瑞格列奈。工藝分析:該方法所得產(chǎn)物較難純化，需柱層析方法精制，且所用試劑、溶劑均較昂貴，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。路線D[1][2]以(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺及2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸為原料,經(jīng)“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系縮合,水解得瑞格列奈。工藝分析:本條路線在“四氯化碳－三苯基磷－三乙胺”體系中縮合。該方法所產(chǎn)生副產(chǎn)物“三苯基氧膦”較難去除，且使用了一類溶劑“四氯化碳”，增加環(huán)保壓力;且需使用柱層析方法進行純化，不適合產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)需要。路線E[1][2]2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸在五氯化磷作用形成酰氯,與(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺縮合形成酰胺鍵;然后水解得瑞格列奈。工藝分析:該方法所用原料簡單易得，反應較易操作，后處理不需柱層析，但五氯化磷毒性較大，會增加環(huán)保壓力。工藝路線確定及改進:綜上，路線E較其它工藝而言,是一條較適宜的合成方法,但五氯化磷毒性較大，會增加環(huán)保壓力;針對此情況,我們經(jīng)實驗摸索，發(fā)現(xiàn)以特戊酰氯做為羧酸活化劑，可以較好地合成酰胺中間體，原料價廉易得，操作簡單，適于產(chǎn)業(yè)化需求。因此,我們以市售的2-[4-(乙氧羰基)-3-乙氧苯基]乙酸及(s)-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)-苯基]丁胺為起始原料，在特戊酰氯存在下對接成酰胺，再經(jīng)水解、精制后，得到瑞格列奈。確定的合成路線如下：工藝分析：該方法原料易得、操作簡單;經(jīng)放大工藝考察，證明工藝穩(wěn)定、質(zhì)量穩(wěn)定。因此適合經(jīng)濟、低污染地制備瑞格列奈。8-4詳細的化學反應式及反應條件8-4-18-4-8-5制備工藝流程圖甲苯TRN-甲苯TRN-1三乙胺氮氣冷卻至-5～0℃特戊酰氯甲苯溶液純水攪拌20分鐘,分液有機相水相廢液處理站飽和碳酸氫鈉溶液分液有機相水相純水有機相水相無水硫酸鈉干燥控溫-5～5℃,保溫2小時TRN-0的甲苯溶液室溫反應過過濾濾液濾餅廢渣處理站減壓濃縮甲苯三乙胺回收利用殘余物甲苯正己烷重結(jié)晶干燥TRN-2甲苯正己烷回收利用95%乙醇1N氫氧化鈉溶液升溫至60～65℃,反應2小時減壓濃縮乙醇殘余物回收利用純純水降至0～10℃1N鹽酸PH=5過濾濾餅濾液乙酸乙酯分液有機相水相廢液處理站無水硫酸鈉干燥過濾濾液濾餅廢渣處理站減壓濃縮殘余物乙酸乙酯回收利用干燥類白色固體甲苯正己烷重結(jié)晶干燥瑞格列奈粗品純水丙酮加熱至加熱至全溶活性碳加熱回流脫色1小時熱過濾濾餅廢渣處理站濾液室溫析晶過濾丙酮水回收利用濾餅干燥瑞格列奈8-6詳細的制備工藝8-6-1制備S（＋）－2－乙氧基－4－{2－[(3－甲基－1(2－(1－哌啶基)苯基丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)反應方程式:過濾(1)投料配比：過濾名稱分子量投料量摩爾數(shù)(mmol)當量比TRN-1252.393.3g3691.1TRN-0246.480g3251特戊酰氯120.6473901.2三乙胺101.2403901.2甲苯-330+170+330ml--(2)操作氮氣保護下,向2L三口瓶中，依次加入330ml甲苯、93.3gTRN-1及40g三乙胺,冰鹽浴冷卻降溫至-5～0℃,滴加47g特戊酰氯的170ml甲苯溶液，滴畢,控溫T=-5～5℃,反應2小時。之后,在此溫度范圍,滴加80gTRN-0的330ml甲苯溶液，滴畢,撤掉冰浴,自然升溫至室溫,攪拌反應。原料反應完畢，向反應液中加入960ml冰水,攪拌20分鐘。分離水相,有機相用320ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次,再用320ml純水洗滌一次,分液,有機相用30g無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑,濾液減壓蒸干溶劑，將124g殘余物于190ml甲苯—1150ml正己烷混合液中重結(jié)晶,在60℃減壓干燥,得類白色固體82.6反應監(jiān)控:TLC檢測,乙酸乙酯：石油醚=3：10，UV顯色(3)中間體物化性狀外觀：類白色至白色固體粉末8-6反應方程式:(1)投料比名稱分子量投料量摩爾數(shù)(mmol)當量比TRN-2480.642g87.411N氫氧化鈉水溶液-90ml--95%乙醇-380ml--(2)操作室溫下，在1L三口瓶中，加入380ml95%乙醇、42gTRN-2,攪拌,加入90ml1N氫氧化鈉水溶液,加熱升溫,于60～65℃攪拌反應2小時。反應畢，旋蒸除去乙醇;殘余物加入280ml純水,降至0～10℃;用1N鹽酸調(diào)pH=5，有大量固體析出,過濾,干燥得類白色固體27.4g。濾液用乙酸乙酯提?。?50ml×2），有機相用30g無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑，濾液旋蒸蒸干溶劑,得黃色油狀物9.5g。將9.5g黃色油狀物與27.4g類白色固體合并,在80ml甲苯-160ml正己烷混合液中重結(jié)晶,產(chǎn)品于60℃減壓干燥,得類白色固體35g,收率：89%。反應監(jiān)控:TLC檢測,乙酸乙酯：石油醚=3：10，UV顯色(3)中間體物化性狀外觀：類白色至白色固體8-6-3(1).投料配比：品名分子量投料量瑞格列奈粗品452.5935g丙酮-1400ml純水-1200ml活性炭-3.5g(2)操作：在5L三口瓶中，依次加入35g瑞格列奈粗品、1400ml丙酮、1200ml純水，攪拌加熱;體系均一后加入3.5g活性炭,加熱至回流,保溫1小時。熱濾，濾液自然冷卻至室溫，室溫放置，緩慢析出晶體。抽濾，濾餅于60℃真空烘箱內(nèi)干燥至恒重，得白色結(jié)晶性粉末33g，收率：94.2％8-7三批實驗數(shù)據(jù)8-丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)批號TRN-0投料量TRN-1投料量產(chǎn)量收率2007020375g879.4g54.3%2007020775g87.5g81.6g55.7%2007021375g87.5g83g56.7%8-批號TRN-2投料量產(chǎn)量收率2007020579g66.6g89%2007021081g68g88.4%2007022683g68g87%8-批號粗品投料量產(chǎn)量收率外觀2007030166g60g90%類白色固體2007030268g61.7g90.7%類白色固體2007030368g63.5g93.3%類白色固體結(jié)論:本工藝重現(xiàn)性強,工藝過程穩(wěn)定。8-8原料藥中可能夾雜的雜質(zhì)8-8-18-8-24-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸8-8-丁基)氨基]－2－氧代乙基}苯甲酸乙酯(TRN-2)8-8-4瑞格列奈光學異構體（R型異構體）8-9“三廢”的處理方案8-9-18-98-9-3干燥劑：8-98-10化學原料來源與規(guī)格一覽表品名來源規(guī)格(S)-3-甲基-1-（2-哌啶基苯基）丁胺阜新博達維醫(yī)藥科技有限公司工業(yè)級4-乙氧羰基-3-乙氧基苯乙酸阜新博達維醫(yī)藥科技有限公司工業(yè)級特戊酰氯邯鋼集團化學品公司工業(yè)級三乙胺天津市博迪化工有限公司AR95%乙醇重慶川東化工有限公司化學試劑廠AR濃鹽酸湖南省邵陽市化學試劑廠AR活性炭上海