治療心力衰竭的藥物

關于治療心力衰竭的藥物第一頁，共四十二頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述充血性心力衰竭

chronic(congestive)heartfailure，CHF

——心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血第二頁，共四十二頁，2022年，8月28日心力衰竭癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：CO倦怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血第三頁，共四十二頁，2022年，8月28日第一節(jié)CHF的病理生理學及治療CHF藥物的分類第四頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、CHF時心肌的功能和結構變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）

后負荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）

②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調，心室的順應性降低）

③血流動力學參數(shù)的變化（心輸出量、射血分數(shù)、心臟指數(shù)、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.第五頁，共四十二頁，2022年，8月28日2、結構變化

①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數(shù)量）

②心肌細胞外基質（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）第六頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、CHF神經內分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

第七頁，共四十二頁，2022年，8月28日

4、內皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促進炎癥反應，負性肌力作用

6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴張血管（多為有益）第八頁，共四十二頁，2022年，8月28日三、受體信號轉導變化1.1受體下調，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)

心臟對受體激動藥敏感性，cAMP

阻斷藥治療CHF的依據(jù)第九頁，共四十二頁，2022年，8月28日四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經內分泌綜合調控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量

第十頁，共四十二頁，2022年，8月28日五、治療CHF藥物的分類

1、強心苷類：地高辛等

2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

3、血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

5、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

6、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

7、鈣拮抗劑：氨氯地平等

8、非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等（磷酸二酯酶抑制藥）第十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥第十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日ACEI治療CHF的作用機制降低外周血管阻力降低心臟后負荷減少醛固酮生成抑制心肌及血管重構對血流動力學的影響降低交感神經活性第十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日第三節(jié)利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內酯、阿米洛利第十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、藥理作用

水鈉排泄血容量前負荷利尿藥鈉排泄胞內Ca2+

外圍阻力后負荷

改善心功能，CO，緩解淤血癥狀第十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、臨床應用

輕度CHF——單用噻嗪類

中度CHF——袢利尿藥或噻嗪類和留鉀利尿藥合用

重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、急性肺水腫——呋塞米第十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日第四節(jié)β受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol）

CHF

交感神經活性增高心肌耗氧量，損傷心肌

RAAS活性

β受體下調（肌漿網攝入Ca2+，加劇

CHF舒張功能障礙）第十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、藥理作用及機制

1、阻斷β受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性

2、上調β受體——恢復對兒茶酚胺的敏感性，促進心肌舒縮功能的協(xié)調性

3、抑RAAS和精氨酸加壓素的作用，擴張血管，減輕水鈉潴留，降低心臟前后負荷，減少心肌耗氧量

4、減慢心率，延長左室充盈時間，增加心肌血流灌注

5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的發(fā)生率

6、卡維洛爾阻斷α受體，降低后負荷。第十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、臨床應用負性肌力作用－可能使CHF惡化（1975年前禁用）用途：

1.擴張型心肌病的CHF2.伴有高血壓、心律失常、冠心病、心梗等

3.常規(guī)治療無效者第十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日應用注意

1.小劑量（大劑量可加重心衰）

2.療效發(fā)揮需2－3月

3.合用其他抗CHF藥（如利尿藥、

ACEI、強心苷等）

4.嚴重心動過緩、左室功能減退、房室傳導阻滯、低血壓及支氣管哮喘慎用或禁用。第二十頁，共四十二頁，2022年，8月28日第五節(jié)

強心苷類（Cardiacglycosides，1775)

來源于植物洋地黃毒苷

地高辛毛花苷-C

毒毛花苷-K第二十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日一、藥理作用

(一）對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細胞）收縮加強、敏捷表現(xiàn)：①心臟左室壓力上升最大速率（dp/dtmax)②心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）

③左室功能曲線左移、上升（見圖）第二十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日結果：

（1）衰心心輸出量衰心心收縮力CO交感強力外阻

惡性循環(huán)，CO進一步減少強心苷第二十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十六頁，共四十二頁，2022年，8月28日（2）衰心工作效率[

]

①室壁張力T=P(室內壓）×R(心室半徑）②心肌收縮力③每分射血時間＝每博射血時間×心率

心肌耗氧因素強心苷作功

耗氧量第二十七頁，共四十二頁，2022年，8月28日強心苷作用機制－抑制Na+-K+-ATP酶

正性肌力作用：酶活性部分抑制（約20％）Na＋

Na＋-Ca2+交換內Ca2+（Ca2+內流、釋放)

中毒機制：酶活性抑制>30%

中毒（心律失常）細胞內失K+

最大復極電位細胞內Ca2+堆積后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位自律性

0相除極速度、幅度傳導抑制第二十八頁，共四十二頁，2022年，8月28日第二十九頁，共四十二頁，2022年，8月28日對心肌電生理的作用電生理特性竇房結心房房室結浦肯野纖維自律性降低

增高傳導性加快減慢減慢有效不應期縮短

縮短第三十頁，共四十二頁，2022年，8月28日4.對心電圖的影響

治療量：T波壓低，雙相，倒置

ST波呈魚鉤狀

P-R間期延長（房室傳導減慢）

Q-T間期縮短（復極加快，浦肯野纖維、心室肌APD縮短）

P-P間期延長（心率）

中毒量：各種心律失常第三十一頁，共四十二頁，2022年，8月28日（二）對腎臟的作用

強心苷CO

腎血流量

Na+-K+-ATP酶（腎小管細胞）Na+重吸收利尿

抑制RAAS活性（三）對血管的作用

正常人收縮血管，外周阻力增加，局部血流減少，

心衰病人強心苷抑制交感神經，外阻降低，局部血流增加第三十二頁，共四十二頁，2022年，8月28日二、體內過程

吸收率起效作用消半衰期消除肝腸循環(huán)

(%)

時間失時間方式(%)洋地黃毒苷90-100

2-4h

3-10d

5-7d

肝為主26

地高辛60-85

1-2h

1-2d

33-36h

60-90%

腎排

毛花苷C

20-30

10-301-1.5d33h90-100%

少

min毒毛花苷K2-55-106h19h100%

少

min腎排第三十三頁，共四十二頁，2022年，8月28日三、臨床應用

1.CHF：增加心輸量，降低舒張末壓與容積，改善血流動力學，緩解癥狀（水腫、呼吸困難），提高生活質量。伴高血壓、瓣膜病、先天性心臟病療效好嚴重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎無效

貧血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎誘發(fā)CHF較差

2.心律失常

心房顫動：減慢房室結傳導，減慢心室率

心房撲動：縮短心房肌ERP，房撲房顫心室率

陣發(fā)性室上性心動過速第三十四頁，共四十二頁，2022年，8月28日四、不良反應

1、胃腸道反應：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛

2、神經系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊色視障礙（黃、綠視）

3、心臟毒性：室性早搏、房室結性、室性心動過速、房室傳導阻滯等

胞內Ca2+

后除極觸發(fā)活動胞內K+

最大舒張電位自律性、傳導心律失常

強心苷

抑制Na+-K+-ATP酶

第三十五頁，共四十二頁，2022年，8月28日中毒救治：

1.停藥

2.血K+

應補K+

（口服或靜滴）

3.心動過緩、傳導阻滯（阿托品）

4.苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結合）