《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)-課件

第十一講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)第十一講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)1第一節(jié)免疫耐受(immunetolerance)一免疫耐受的概述二免疫耐受形成和維持的因素三免疫耐受的機(jī)制四免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)第一節(jié)免疫耐受一免疫耐受的概述2一免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)所表現(xiàn)的對該抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。即抗原不能有效激活T、B淋巴細(xì)胞，完成免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。負(fù)免疫應(yīng)答免疫特異性、記憶性、可轉(zhuǎn)移性和不可遺傳性固有免疫耐受和獲得性免疫耐受一免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)所31945年，Owen免疫耐受的研究簡史1945年，Owen免疫耐受的研究簡史4Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)5免疫原耐受原免疫原耐受原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答免疫原耐受原免疫原耐受原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周6免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強(qiáng)無或弱效應(yīng)排斥異己保護(hù)自身

免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答7

由試驗(yàn)來分析自身耐受會遇到兩個(gè)非常重要的技術(shù)問題。其一是：不可能通過功能分析來鑒定自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，因?yàn)樽陨矸磻?yīng)性淋巴細(xì)胞或被清除或是無反應(yīng)性；其二是：在正常動物和人類非常困難或不可能知道自身抗原的性質(zhì)、分布及表達(dá)水平，特別是那些和T細(xì)胞相關(guān)的MHC抗原肽。由試驗(yàn)來分析自身耐受會遇到兩個(gè)非常重要的技術(shù)問題。其一8過去研究免疫耐受的方法是將抗原或外來細(xì)胞植入動物體內(nèi)，觀察在不同情況下，T、B細(xì)胞的反應(yīng)情況。這些方法主要用于研究人工誘導(dǎo)的免疫耐受，但不完全適用于闡明自身免疫耐受現(xiàn)象。過去研究免疫耐受的方法是將抗原或外來細(xì)胞植入動物體內(nèi)，觀9轉(zhuǎn)基因技術(shù)為研究自身耐受提供了一十分有用的工具。將重排的抗原受體基因轉(zhuǎn)入小鼠，在小鼠的T、B淋巴細(xì)胞中表達(dá)，由于等位基因排斥的作用，轉(zhuǎn)入的抗原受體基因就會抑制內(nèi)源性基因的重組，從而在轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)就有很大一部分T、B淋巴細(xì)胞表達(dá)導(dǎo)入的由轉(zhuǎn)基因編碼的抗原受體，因此就可對那些已知特異性的淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測和定量分析。轉(zhuǎn)基因技術(shù)的另一應(yīng)用是在不同組織中表達(dá)已知蛋白，這些轉(zhuǎn)基因編碼的抗原在動物一生中均存在，因而這些抗原對小鼠來說是有效的自身抗原。轉(zhuǎn)基因技術(shù)為研究自身耐受提供了一十分有用的工具。將重排的10二免疫耐受形成和維持的因素

一、抗原方面1.抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）低劑量T細(xì)胞耐受（低帶耐受）二免疫耐受形成和維持的因素

一、抗原方面1.抗原的結(jié)構(gòu)和11T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長（數(shù)月~數(shù)年）B細(xì)胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原，B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）T細(xì)胞耐受和B細(xì)胞耐受T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長（數(shù)月~數(shù)年12《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件133.抗原免疫途徑靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素用佐劑：刺激輔助性T細(xì)胞，促進(jìn)引起免疫應(yīng)答無佐劑：無免疫原性或耐受原性，促進(jìn)引起免疫耐受3.抗原免疫途徑14二、機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機(jī)體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。二、機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）15*中樞免疫耐受

胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受

成熟的T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。三免疫耐受的機(jī)制*中樞免疫耐受三免疫耐受的機(jī)制16一、T細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受一、T細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受17（一）T細(xì)胞中樞耐受（一）T細(xì)胞中樞耐受18（二）T細(xì)胞外周免疫耐受機(jī)制*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆無能*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆忽視*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆抑制（二）T細(xì)胞外周免疫耐受機(jī)制*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除191、克隆清除

Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath(AICD)1、克隆清除Clonaldeletion:202、克隆無能clonalanergy2、克隆無能clonalanergy213、免疫忽視

(Immunologicalignorance)

T細(xì)胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親和力低,或這類自身抗原濃度很低,經(jīng)APC提呈,不足以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞,這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發(fā)生,稱為免疫忽視。

3、免疫忽視 T細(xì)胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親和力224、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用4、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用23細(xì)胞因子在抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用細(xì)胞因子在抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用24二、B細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受二、B細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受25（一）中樞免疫耐受1、克隆清除機(jī)制（陰性選擇）

自身反應(yīng)性B細(xì)胞在骨髓發(fā)育過程中，其BCR與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的多價(jià)自身抗原結(jié)合，使SmIg發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致未成熟B細(xì)胞凋亡。（一）中樞免疫耐受1、克隆清除機(jī)制262、B細(xì)胞克隆無能骨髓中未成熟Ｂ細(xì)胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁o能”Ｂ細(xì)胞，不表達(dá)SmIgM，雖能表達(dá)正常水平SmIgD，但由于存在信號傳導(dǎo)障礙，也不能誘導(dǎo)B細(xì)胞激活。2、B細(xì)胞克隆無能骨髓中未成熟Ｂ細(xì)胞27《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件28（二）外周免疫耐受1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡2、缺少刺激信號而凋亡3、AICD致B細(xì)胞凋亡4、成熟B細(xì)胞處于無能狀態(tài)（二）外周免疫耐受1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡291、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡

Cyster等提出B細(xì)胞競爭進(jìn)入淋巴濾泡的概念：只有進(jìn)入淋巴濾泡的B細(xì)胞才能繼續(xù)分化成抗體生成細(xì)胞和記憶性細(xì)胞。當(dāng)B細(xì)胞在外周淋巴器官與自身抗原相遇時(shí)，失去進(jìn)入淋巴濾泡的能力，而不能產(chǎn)生針對自身抗原的抗體。未進(jìn)入的B細(xì)胞只能在胸腺依賴區(qū)停留1-3天，然后死亡。1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡

Cyster等提出B細(xì)胞競爭進(jìn)入淋302、缺少刺激信號而凋亡無能B細(xì)胞在缺少細(xì)胞因子（如IL-2、4）或CD4+T細(xì)胞提供的CD40L協(xié)同刺激信號時(shí)，則發(fā)生凋亡。2、缺少刺激信號而凋亡無能B細(xì)胞在缺少細(xì)胞因子（如IL-2、313、AICD致B細(xì)胞凋亡

活化的CD4+T細(xì)胞能表達(dá)FasL，與B細(xì)胞上的Fas分子結(jié)合，啟動了B細(xì)胞凋亡信號.3、AICD致B細(xì)胞凋亡

活化的CD4+T細(xì)胞能表達(dá)FasL324、成熟B細(xì)胞處于無能狀態(tài)

成熟B細(xì)胞與大量可溶性自身抗原接觸后，可導(dǎo)致SmIgM表達(dá)的下調(diào)，成為“無能”B細(xì)胞?！盁o能”B細(xì)胞對抗原－抗原受體信號的傳遞能力顯著下降。4、成熟B細(xì)胞處于無能狀態(tài)

成熟B細(xì)胞與大量可溶性自身抗原接33T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的區(qū)別T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受誘導(dǎo)耐受的

胸腺；外周骨髓；外周主要部位對耐受敏感

CD4+CD8+雙陽性胸腺細(xì)胞未成熟B細(xì)胞（IgM+

IgD-）的成熟階段耐受誘導(dǎo)

中樞：在胸腺對抗原的高親和力識別中樞：在骨髓對多價(jià)抗原的高親和力識別刺激外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子外周：抗原識別時(shí)缺乏T細(xì)胞輔助自身抗原反復(fù)刺激耐受的主要機(jī)制中樞耐受：克隆清除（凋亡）中樞耐受：克隆清除（凋亡），克隆無能外周耐受：克隆無能，AICD，抑制外周耐受：克隆無能，未進(jìn)入淋巴濾泡T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的區(qū)別T細(xì)胞耐受34*誘導(dǎo)口服耐受*阻斷免疫應(yīng)答誘導(dǎo)免疫耐受*移植骨髓及胸腺,建立或恢復(fù)免疫耐受四免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)(一)建立免疫耐受*誘導(dǎo)口服耐受四免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)35《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件36*誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞*耐受性DC*基因改造*誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞37*主動免疫激發(fā)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答*細(xì)胞因子的合理使用(二)打破免疫耐受*主動免疫激發(fā)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答(二)打破免疫耐受38第二節(jié)

免疫調(diào)節(jié)

（immuneregulation）免疫調(diào)節(jié)包括正負(fù)反饋兩個(gè)方面，是由多因子參與的十分復(fù)雜的免疫生物學(xué)過程，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的不正常均可引起全身或局部免疫應(yīng)答的異常，最終導(dǎo)致過敏、自身免疫病、腫瘤等疾病。第二節(jié)免疫調(diào)節(jié)

（immuneregulatio39基因水平：MHC分子，非MHC分子分子水平：抗原、抗體、IC、補(bǔ)體、激活或抑制性受體細(xì)胞水平：APC細(xì)胞、T/B細(xì)胞、NK細(xì)胞獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)：獨(dú)特型和抗獨(dú)特型整體水平：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)群體水平：TCR/BCR多樣性、MHC多態(tài)性不同水平的免疫調(diào)節(jié)基因水平：MHC分子，非MHC分子不同水平的免疫調(diào)節(jié)40抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度的減少或消失，相應(yīng)免疫應(yīng)答的總體幅度逐漸下降。抗原特性決定的免疫調(diào)節(jié):

抗原競爭：結(jié)構(gòu)相似的抗原之間相互干擾特異性抗體應(yīng)答的現(xiàn)象。競爭APC一、抗原的調(diào)節(jié)作用一分子水平的免疫調(diào)節(jié)抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度一、抗原的調(diào)節(jié)作用41二、抗體的調(diào)節(jié)作用負(fù)調(diào)：抑制免疫應(yīng)答，其機(jī)制：抗原的封閉-抗原的清除：抗體數(shù)量的增加，加速了機(jī)體 對抗原的清除。-受體交聯(lián)抗獨(dú)特型抗體的產(chǎn)生：BCR-Ab-FcγRIIb二、抗體的調(diào)節(jié)作用負(fù)調(diào)：抑制免疫應(yīng)答，其機(jī)制：42抗體封閉抗原的作用可溶性抗體可通過結(jié)合抗原表位而封閉抗原,阻止BCR對抗原的識別和結(jié)合，抑制體液免疫應(yīng)答抗體封閉抗原的作用可溶性抗體可通過結(jié)合抗原表位而封閉抗原,阻43抗體依賴性B細(xì)胞抑制抗體依賴性B細(xì)胞抑制44

獨(dú)特型（idiotype,Id）為BCR、TCR或Ig分子V區(qū)所含的具有免疫原性的決定基，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotypeAb）．

《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件45抗獨(dú)特型抗體：機(jī)體針對抗體的獨(dú)特型產(chǎn)生抗體稱為抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotype,AId)。獨(dú)特型主要覆蓋抗體的抗原結(jié)合部位（CDR），另一些分布于接近這一抗原結(jié)合部位的V區(qū)骨架區(qū)。抗獨(dú)特型抗體有兩種：針對骨架區(qū)α型和針對CDR的β型。抗獨(dú)特型抗體：機(jī)體針對抗體的獨(dú)特型產(chǎn)生抗體稱為抗獨(dú)特型抗體（46獨(dú)特型和抗獨(dú)特型抗體(抗體模型)獨(dú)特型和抗獨(dú)特型抗體(抗體模型)47抗原內(nèi)影像(internalimage)Ab2b因其抗原結(jié)合部位與抗原表位相似，并能與抗原競爭性地和Ab１結(jié)合，故又稱為抗原內(nèi)影像.Ab2b抗原內(nèi)影像(internalimage)Ab2b因其抗原A48*抗BCR獨(dú)特型抗體→介導(dǎo)BCR與B細(xì)胞FcR交聯(lián)→產(chǎn)生抑制性信號→抑制B細(xì)胞分化和抗體分泌

*抗BCR獨(dú)特型抗體49獨(dú)特型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱獨(dú)特型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱50獨(dú)特型與抗獨(dú)特型的免疫調(diào)節(jié)正調(diào):

內(nèi)影像組的獨(dú)特型可模擬抗原,增強(qiáng)和放大免疫應(yīng)答。可用于作疫苗。負(fù)調(diào)：獨(dú)特型與抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)主要起負(fù)調(diào)作用，減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1對抗原的特異性應(yīng)答，使免疫應(yīng)答及時(shí)終止，并參與免疫耐受的形成和維持。

獨(dú)特型與抗獨(dú)特型的免疫調(diào)節(jié)正調(diào):51抗獨(dú)特型抗體：BCR-Ab-FcγRIIb抗獨(dú)特型抗體：BCR-Ab-FcγRIIb52三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的主要抗體為IgM，其可通過促進(jìn)免疫調(diào)理作用而增強(qiáng)免疫應(yīng)答；在免疫應(yīng)答晚期，抗原被清除而減少，產(chǎn)生的主要抗體為IgG,且抗體量增加，可通過抗體封閉和受體交聯(lián)作用而抑制免疫應(yīng)答。三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的53正調(diào)節(jié)作用ICC3d

AgB細(xì)胞輔助受體正調(diào)節(jié)作用ICC3dA54負(fù)調(diào)節(jié)作用：受體交聯(lián)負(fù)調(diào)節(jié)作用：受體交聯(lián)55負(fù)調(diào)節(jié)作用負(fù)調(diào)節(jié)作用56四、激活性受體和抑制性受體某些免疫細(xì)胞膜表面表達(dá)激活性受體和抑制性受體激活性受體的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine－basedactivationmotif，ITAM）,能啟動免疫細(xì)胞的活化。抑制性受體的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine－basedinhibitorymotif，ITIM）,能抑制免疫細(xì)胞的活化。四、激活性受體和抑制性受體某些免疫細(xì)胞膜表面表達(dá)激活性受體和57《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件58免疫細(xì)胞的激活性和抑制性受體免疫細(xì)胞的激活性和抑制性受體591.正調(diào)節(jié)：抗原提呈：MHC提供共刺激分子分泌細(xì)胞因子促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化增殖分化2.負(fù)調(diào)節(jié)：抑制性巨噬細(xì)胞釋放某些因子抑制免疫應(yīng)答不能有效表達(dá)共刺激分子的APC誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受一、APC細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用二細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)作用1.正調(diào)節(jié)：一、APC細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用二細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)60T細(xì)胞可發(fā)揮正、負(fù)調(diào)節(jié)：特定T細(xì)胞亞群（如CD4+/CD8+細(xì)胞，Th1/Th2細(xì)胞等）在不同情況下（病理生理狀況和微環(huán)境如細(xì)胞因子、膜分子表達(dá)、靶細(xì)胞類型等），發(fā)揮正、負(fù)免疫調(diào)節(jié)作用。

二、T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用T細(xì)胞可發(fā)揮正、負(fù)調(diào)節(jié)：特定T細(xì)胞亞群（如CD4+/CD8+61《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件62Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答.Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細(xì)63Th1與Th2細(xì)胞的相互抑制作用Th1與Th2細(xì)胞的相互抑制作用64CD4+的T調(diào)節(jié)細(xì)胞1.自然CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）:胸腺產(chǎn)生Treg被稱為“胸腺的第三種功能和其他同樣在胸腺選擇的T細(xì)胞相比較，自然CD4+CD25+Treg的TCR與胸腺基質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的自身MHC-II類分子或MHC:抗原肽復(fù)合物相互作用時(shí)需要較高的親和力，但這種親和力又不能高到可導(dǎo)致被胸腺清除的地步。CD4+的T調(diào)節(jié)細(xì)胞1.自然CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞（T65《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件66自然CD4+CD25+Treg結(jié)構(gòu)性表達(dá)與活化/記憶T細(xì)胞相關(guān)的表面分子，包括CD25、CD45RBlow、CD62L、CD103、CTLA-4及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體超家族(GITR)等，近來發(fā)現(xiàn)在其表面還結(jié)構(gòu)性表達(dá)一種指導(dǎo)神經(jīng)軸突分化的分子-神經(jīng)突蛋白-1（neuropilin-1），此分子在常規(guī)T細(xì)胞活化后表達(dá)降低。自然CD4+CD25+Treg結(jié)構(gòu)性表達(dá)與活化/記憶T細(xì)胞相67由于CD4+CD25+Treg細(xì)胞在胸腺發(fā)育時(shí)與MHC:自身肽復(fù)合物相互作用需要較高的親和力以及其在胸腺內(nèi)發(fā)育成為功能性亞群的特征，可以認(rèn)為自然CD4+CD25+Treg具有廣譜的抗原特異性且具有較其他T細(xì)胞更強(qiáng)的識別自身抗原的能力。由于CD4+CD25+Treg細(xì)胞在胸腺發(fā)育時(shí)與MHC:自身68CD4+T細(xì)胞在胸腺分化成自然CD4+CD25+Treg需要接受中介信號，此信號為誘導(dǎo)表達(dá)或持續(xù)表達(dá)的FoxP3（人FoxP3）基因，此基因編碼一種叉頭狀/翼狀螺旋家族的轉(zhuǎn)錄因子阻抑蛋白-Scurfin。實(shí)驗(yàn)證明小鼠CD4+CD25+Treg特異性表達(dá)FoxP3mRNA及Scurfin蛋白。目前尚不清楚FoxP3是怎樣控制分化的，但其可影響CD25及IL-10的表達(dá)。CD4+T細(xì)胞在胸腺分化成自然CD4+CD25+Treg需要69自然CD4+CD25+Treg控制免疫應(yīng)答的能力是其基本特征.可能的機(jī)制：1.是通過細(xì)胞-細(xì)胞的直接接觸，誘導(dǎo)T效應(yīng)細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮其抑制效應(yīng)。認(rèn)為顆粒酶B(granzymeB,GZ-B)是介導(dǎo)直接接觸抑制的關(guān)鍵因子2.自然CD4+CD25+Treg可通過其表面的CTLA-4與APCs表面的共刺激分子CD80(B7-1)和CD86(B7-2)高親和力結(jié)合，誘導(dǎo)吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)產(chǎn)生，而IDO可催化色氨酸轉(zhuǎn)化為犬腎素(kynurenin)和其他代謝產(chǎn)物，這些物質(zhì)具有對局部DC的免疫抑制效應(yīng)。自然CD4+CD25+Treg控制免疫應(yīng)答的能力是其基本特征703.CD4+CD25+Treg可以下調(diào)CD80和CD86分子在DC上的表達(dá)從而使DCs的成為無效率的APCs。4.CD4+CD25+Treg還可分泌IL-10和TGF-β而抑制T細(xì)胞的增殖，抑制APC,特別是DC的分化及其分泌IL-12的功能，從而使DC促進(jìn)T細(xì)胞活化和Th1細(xì)胞分化的作用受損。3.CD4+CD25+Treg可以下調(diào)CD80和CD86分712.誘導(dǎo)產(chǎn)生的CD4+Treg胸腺外產(chǎn)生的CD4+Treg稱為Tr1(Tregulatorycell1)和Th3Tr1和Th3細(xì)胞與胸腺產(chǎn)生的CD4+CD25+Treg細(xì)胞明顯不同，其產(chǎn)生調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子與非專職APCs的反復(fù)刺激有關(guān)。2.誘導(dǎo)產(chǎn)生的CD4+Treg胸腺外產(chǎn)生的CD4+Treg72Tr1Tr1不同于Th1和Th2，是由CD4+T細(xì)胞在IL-10誘導(dǎo)或經(jīng)由IL-10處理的APC遞呈抗原分化而來的。Tr1的增值能力很低，但是其在激活后任表達(dá)正常水平活化T細(xì)胞的標(biāo)志，如CD25、CD40L、CD69、HLA-DR和CTLA-4。靜止Tr1可構(gòu)成性表達(dá)IL-2/IL-15R的β和γ共用鏈和TH1、Th2一樣表達(dá)多種趨化因子受體。Tr1不能表達(dá)在TH2細(xì)胞上表達(dá)的IL-1R樣分子-T1/ST2，卻能表達(dá)Th1、Th2不能表達(dá)的T細(xì)胞歸巢受體CCR7Tr1的產(chǎn)生與低水平抗原的反復(fù)刺激有關(guān)，能高水平的IL-10和中等水平的TGFβTr1Tr1不同于Th1和Th2，是由CD4+T細(xì)胞在IL73Th3Th3可產(chǎn)生中等水平的IL-10和高水平TGF-β以及IL-4、IL-5等，其與Th2細(xì)胞的差別在于Th2細(xì)胞不能產(chǎn)生TGF-β。Tr1或Th3細(xì)胞在體內(nèi)具有抑制活性且能防止Th1自身免疫病如結(jié)腸炎的發(fā)展。Tr1和Th3細(xì)胞主要存在于粘膜免疫系統(tǒng)，其功能主要是抑制和控制粘膜免疫系統(tǒng)的免疫應(yīng)答，Tr1或Th3細(xì)胞缺乏與腸道自身免疫病有關(guān)。Th3Th3可產(chǎn)生中等水平的IL-10和高水平TGF-β以及74《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件75

三、B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

（1）正調(diào)節(jié)：抗原提呈分泌細(xì)胞因子活化T細(xì)胞，促進(jìn)B細(xì)胞發(fā)育分泌抗體:促進(jìn)調(diào)理

（2）負(fù)調(diào)節(jié)：分泌IgG,形成IC:BCR與FcgRII交聯(lián) 三、B細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用76

四、NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用（1）正調(diào)節(jié)：可釋放細(xì)胞因子(IL-2、IFN-）而增強(qiáng)T細(xì)胞功能；（2）負(fù)調(diào)節(jié)：可顯著抑制B細(xì)胞分化及產(chǎn)生抗體；某些NK細(xì)胞株可殺傷LPS激活的B細(xì)胞。 四、NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用77三系統(tǒng)間及遺傳的調(diào)節(jié)1.神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：2.免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：一．神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)三系統(tǒng)間及遺傳的調(diào)節(jié)1.神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：781.神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：

免疫細(xì)胞上有多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素分子的受體腎上腺皮質(zhì)激素可抑制免疫應(yīng)答生長激素、甲狀腺素可增強(qiáng)免疫應(yīng)答1.神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：792.免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響： 免疫細(xì)胞合成神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)分泌激素和各種細(xì)胞因子。免疫細(xì)胞分泌的IL-2抑制Ach釋放；TNF-a促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)腦啡肽；淋巴細(xì)胞產(chǎn)生ACTH促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的釋放。2.免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：80神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能；免疫系統(tǒng)則通過分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)。

神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)81二、遺傳對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)

1.

抗原受體庫多樣性與免疫調(diào)節(jié)

BCR、TCR的多樣性形成容量極大的受體庫和克隆儲備，以針對外界各種抗原免疫應(yīng)答的特異性；而且使不同種群或群體對不同抗原的應(yīng)答及強(qiáng)度各異，是群體水平免疫調(diào)節(jié)的遺傳學(xué)機(jī)制。

2.MHC多態(tài)性的免疫調(diào)控作用

MHC決定個(gè)體對某種抗原是否產(chǎn)生應(yīng)答及應(yīng)答的強(qiáng)弱；其多態(tài)性向整個(gè)群體提供結(jié)合任何抗原的能力，以保護(hù)群體和物種抵抗任何病原感染而生存。

二、遺傳對免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)1.抗原受體庫多樣性與免疫調(diào)節(jié)82

下一講

超敏反應(yīng)

下一講

83第十一講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)第十一講

免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)84第一節(jié)免疫耐受(immunetolerance)一免疫耐受的概述二免疫耐受形成和維持的因素三免疫耐受的機(jī)制四免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)第一節(jié)免疫耐受一免疫耐受的概述85一免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)所表現(xiàn)的對該抗原的特異性免疫無應(yīng)答狀態(tài)。即抗原不能有效激活T、B淋巴細(xì)胞，完成免疫應(yīng)答，產(chǎn)生免疫效應(yīng)。負(fù)免疫應(yīng)答免疫特異性、記憶性、可轉(zhuǎn)移性和不可遺傳性固有免疫耐受和獲得性免疫耐受一免疫耐受概述免疫耐受：是指免疫活性細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時(shí)所861945年，Owen免疫耐受的研究簡史1945年，Owen免疫耐受的研究簡史87Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)Medawar胚胎誘導(dǎo)耐受實(shí)驗(yàn)(1953年)88免疫原耐受原免疫原耐受原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周7-14天7-14天免疫正應(yīng)答免疫負(fù)應(yīng)答免疫原耐受原免疫原耐受原免疫反應(yīng)+++4-6周4-6周89免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答免疫耐受抗原刺激需要需要潛伏期有有抗原特異性++免疫記憶++免疫反應(yīng)強(qiáng)無或弱效應(yīng)排斥異己保護(hù)自身

免疫正應(yīng)答和免疫耐受的異同免疫正應(yīng)答90

由試驗(yàn)來分析自身耐受會遇到兩個(gè)非常重要的技術(shù)問題。其一是：不可能通過功能分析來鑒定自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞，因?yàn)樽陨矸磻?yīng)性淋巴細(xì)胞或被清除或是無反應(yīng)性；其二是：在正常動物和人類非常困難或不可能知道自身抗原的性質(zhì)、分布及表達(dá)水平，特別是那些和T細(xì)胞相關(guān)的MHC抗原肽。由試驗(yàn)來分析自身耐受會遇到兩個(gè)非常重要的技術(shù)問題。其一91過去研究免疫耐受的方法是將抗原或外來細(xì)胞植入動物體內(nèi)，觀察在不同情況下，T、B細(xì)胞的反應(yīng)情況。這些方法主要用于研究人工誘導(dǎo)的免疫耐受，但不完全適用于闡明自身免疫耐受現(xiàn)象。過去研究免疫耐受的方法是將抗原或外來細(xì)胞植入動物體內(nèi)，觀92轉(zhuǎn)基因技術(shù)為研究自身耐受提供了一十分有用的工具。將重排的抗原受體基因轉(zhuǎn)入小鼠，在小鼠的T、B淋巴細(xì)胞中表達(dá)，由于等位基因排斥的作用，轉(zhuǎn)入的抗原受體基因就會抑制內(nèi)源性基因的重組，從而在轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)就有很大一部分T、B淋巴細(xì)胞表達(dá)導(dǎo)入的由轉(zhuǎn)基因編碼的抗原受體，因此就可對那些已知特異性的淋巴細(xì)胞進(jìn)行檢測和定量分析。轉(zhuǎn)基因技術(shù)的另一應(yīng)用是在不同組織中表達(dá)已知蛋白，這些轉(zhuǎn)基因編碼的抗原在動物一生中均存在，因而這些抗原對小鼠來說是有效的自身抗原。轉(zhuǎn)基因技術(shù)為研究自身耐受提供了一十分有用的工具。將重排的93二免疫耐受形成和維持的因素

一、抗原方面1.抗原的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)耐受原：小分子、可溶性、單體免疫原：大分子、顆粒性、聚合體2.抗原劑量TI抗原：高劑量B細(xì)胞耐受TD抗原：高劑量T、B細(xì)胞耐受（高帶耐受）低劑量T細(xì)胞耐受（低帶耐受）二免疫耐受形成和維持的因素

一、抗原方面1.抗原的結(jié)構(gòu)和94T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長（數(shù)月~數(shù)年）B細(xì)胞耐受的誘導(dǎo)，需要較大劑量的抗原，B細(xì)胞耐受持續(xù)時(shí)間短（數(shù)周）T細(xì)胞耐受和B細(xì)胞耐受T細(xì)胞耐受易于誘導(dǎo)，所需抗原量低，耐受持續(xù)時(shí)間長（數(shù)月~數(shù)年95《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件963.抗原免疫途徑靜脈注射/口服>腹腔注射>皮下/肌肉注射4.其他因素用佐劑：刺激輔助性T細(xì)胞，促進(jìn)引起免疫應(yīng)答無佐劑：無免疫原性或耐受原性，促進(jìn)引起免疫耐受3.抗原免疫途徑97二、機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）

胚胎期＞新生期＞成年期*動物的種屬和品系（遺傳）

大鼠、小鼠＞兔、有蹄類、靈長類*機(jī)體生理狀態(tài)用免疫抑制劑破壞成熟淋巴細(xì)胞，造成類似新生期免疫不成熟狀態(tài)，有利于誘導(dǎo)免疫耐受。二、機(jī)體方面*免疫系統(tǒng)的成熟程度（年齡）98*中樞免疫耐受

胚胎期免疫系統(tǒng)未成熟的T、B細(xì)胞在中樞性免疫器官接觸抗原所形成的免疫耐受。*外周免疫耐受

成熟的T、B細(xì)胞在外周淋巴器官接觸抗原所形成的免疫耐受。三免疫耐受的機(jī)制*中樞免疫耐受三免疫耐受的機(jī)制99一、T細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受一、T細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受100（一）T細(xì)胞中樞耐受（一）T細(xì)胞中樞耐受101（二）T細(xì)胞外周免疫耐受機(jī)制*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆無能*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆忽視*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆抑制（二）T細(xì)胞外周免疫耐受機(jī)制*自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆清除1021、克隆清除

Clonaldeletion:Activation-inducedcelldeath(AICD)1、克隆清除Clonaldeletion:1032、克隆無能clonalanergy2、克隆無能clonalanergy1043、免疫忽視

(Immunologicalignorance)

T細(xì)胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親和力低,或這類自身抗原濃度很低,經(jīng)APC提呈,不足以活化相應(yīng)的初始T細(xì)胞,這種自身應(yīng)答T細(xì)胞克隆與相應(yīng)組織特異性抗原并存,在正常情況下,不引起自身免疫病的發(fā)生,稱為免疫忽視。

3、免疫忽視 T細(xì)胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原的親和力1054、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用4、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用106細(xì)胞因子在抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用細(xì)胞因子在抑制細(xì)胞免疫應(yīng)答中的作用107二、B細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受二、B細(xì)胞免疫耐受（一）中樞耐受（二）外周耐受108（一）中樞免疫耐受1、克隆清除機(jī)制（陰性選擇）

自身反應(yīng)性B細(xì)胞在骨髓發(fā)育過程中，其BCR與微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)的多價(jià)自身抗原結(jié)合，使SmIg發(fā)生交聯(lián)，導(dǎo)致未成熟B細(xì)胞凋亡。（一）中樞免疫耐受1、克隆清除機(jī)制1092、B細(xì)胞克隆無能骨髓中未成熟Ｂ細(xì)胞之BCR與可溶性自身抗原的親和力低，不足以引起克隆清除，而轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁o能”Ｂ細(xì)胞，不表達(dá)SmIgM，雖能表達(dá)正常水平SmIgD，但由于存在信號傳導(dǎo)障礙，也不能誘導(dǎo)B細(xì)胞激活。2、B細(xì)胞克隆無能骨髓中未成熟Ｂ細(xì)胞110《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件111（二）外周免疫耐受1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡2、缺少刺激信號而凋亡3、AICD致B細(xì)胞凋亡4、成熟B細(xì)胞處于無能狀態(tài)（二）外周免疫耐受1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡1121、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡

Cyster等提出B細(xì)胞競爭進(jìn)入淋巴濾泡的概念：只有進(jìn)入淋巴濾泡的B細(xì)胞才能繼續(xù)分化成抗體生成細(xì)胞和記憶性細(xì)胞。當(dāng)B細(xì)胞在外周淋巴器官與自身抗原相遇時(shí)，失去進(jìn)入淋巴濾泡的能力，而不能產(chǎn)生針對自身抗原的抗體。未進(jìn)入的B細(xì)胞只能在胸腺依賴區(qū)停留1-3天，然后死亡。1、未進(jìn)入淋巴濾泡而凋亡

Cyster等提出B細(xì)胞競爭進(jìn)入淋1132、缺少刺激信號而凋亡無能B細(xì)胞在缺少細(xì)胞因子（如IL-2、4）或CD4+T細(xì)胞提供的CD40L協(xié)同刺激信號時(shí)，則發(fā)生凋亡。2、缺少刺激信號而凋亡無能B細(xì)胞在缺少細(xì)胞因子（如IL-2、1143、AICD致B細(xì)胞凋亡

活化的CD4+T細(xì)胞能表達(dá)FasL，與B細(xì)胞上的Fas分子結(jié)合，啟動了B細(xì)胞凋亡信號.3、AICD致B細(xì)胞凋亡

活化的CD4+T細(xì)胞能表達(dá)FasL1154、成熟B細(xì)胞處于無能狀態(tài)

成熟B細(xì)胞與大量可溶性自身抗原接觸后，可導(dǎo)致SmIgM表達(dá)的下調(diào)，成為“無能”B細(xì)胞?！盁o能”B細(xì)胞對抗原－抗原受體信號的傳遞能力顯著下降。4、成熟B細(xì)胞處于無能狀態(tài)

成熟B細(xì)胞與大量可溶性自身抗原接116T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的區(qū)別T細(xì)胞耐受B細(xì)胞耐受誘導(dǎo)耐受的

胸腺；外周骨髓；外周主要部位對耐受敏感

CD4+CD8+雙陽性胸腺細(xì)胞未成熟B細(xì)胞（IgM+

IgD-）的成熟階段耐受誘導(dǎo)

中樞：在胸腺對抗原的高親和力識別中樞：在骨髓對多價(jià)抗原的高親和力識別刺激外周：APC提呈抗原缺乏共刺激分子外周：抗原識別時(shí)缺乏T細(xì)胞輔助自身抗原反復(fù)刺激耐受的主要機(jī)制中樞耐受：克隆清除（凋亡）中樞耐受：克隆清除（凋亡），克隆無能外周耐受：克隆無能，AICD，抑制外周耐受：克隆無能，未進(jìn)入淋巴濾泡T細(xì)胞耐受與B細(xì)胞耐受的區(qū)別T細(xì)胞耐受117*誘導(dǎo)口服耐受*阻斷免疫應(yīng)答誘導(dǎo)免疫耐受*移植骨髓及胸腺,建立或恢復(fù)免疫耐受四免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)(一)建立免疫耐受*誘導(dǎo)口服耐受四免疫耐受與臨床醫(yī)學(xué)118《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件119*誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞*耐受性DC*基因改造*誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞120*主動免疫激發(fā)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答*細(xì)胞因子的合理使用(二)打破免疫耐受*主動免疫激發(fā)和增強(qiáng)免疫應(yīng)答(二)打破免疫耐受121第二節(jié)

免疫調(diào)節(jié)

（immuneregulation）免疫調(diào)節(jié)包括正負(fù)反饋兩個(gè)方面，是由多因子參與的十分復(fù)雜的免疫生物學(xué)過程，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的不正常均可引起全身或局部免疫應(yīng)答的異常，最終導(dǎo)致過敏、自身免疫病、腫瘤等疾病。第二節(jié)免疫調(diào)節(jié)

（immuneregulatio122基因水平：MHC分子，非MHC分子分子水平：抗原、抗體、IC、補(bǔ)體、激活或抑制性受體細(xì)胞水平：APC細(xì)胞、T/B細(xì)胞、NK細(xì)胞獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)：獨(dú)特型和抗獨(dú)特型整體水平：神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)群體水平：TCR/BCR多樣性、MHC多態(tài)性不同水平的免疫調(diào)節(jié)基因水平：MHC分子，非MHC分子不同水平的免疫調(diào)節(jié)123抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度的減少或消失，相應(yīng)免疫應(yīng)答的總體幅度逐漸下降。抗原特性決定的免疫調(diào)節(jié):

抗原競爭：結(jié)構(gòu)相似的抗原之間相互干擾特異性抗體應(yīng)答的現(xiàn)象。競爭APC一、抗原的調(diào)節(jié)作用一分子水平的免疫調(diào)節(jié)抗原的分解、中和及清除，引起抗原濃度一、抗原的調(diào)節(jié)作用124二、抗體的調(diào)節(jié)作用負(fù)調(diào)：抑制免疫應(yīng)答，其機(jī)制：抗原的封閉-抗原的清除：抗體數(shù)量的增加，加速了機(jī)體 對抗原的清除。-受體交聯(lián)抗獨(dú)特型抗體的產(chǎn)生：BCR-Ab-FcγRIIb二、抗體的調(diào)節(jié)作用負(fù)調(diào)：抑制免疫應(yīng)答，其機(jī)制：125抗體封閉抗原的作用可溶性抗體可通過結(jié)合抗原表位而封閉抗原,阻止BCR對抗原的識別和結(jié)合，抑制體液免疫應(yīng)答抗體封閉抗原的作用可溶性抗體可通過結(jié)合抗原表位而封閉抗原,阻126抗體依賴性B細(xì)胞抑制抗體依賴性B細(xì)胞抑制127

獨(dú)特型（idiotype,Id）為BCR、TCR或Ig分子V區(qū)所含的具有免疫原性的決定基，可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotypeAb）．

《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件128抗獨(dú)特型抗體：機(jī)體針對抗體的獨(dú)特型產(chǎn)生抗體稱為抗獨(dú)特型抗體（anti-idiotype,AId)。獨(dú)特型主要覆蓋抗體的抗原結(jié)合部位（CDR），另一些分布于接近這一抗原結(jié)合部位的V區(qū)骨架區(qū)?？躬?dú)特型抗體有兩種：針對骨架區(qū)α型和針對CDR的β型?？躬?dú)特型抗體：機(jī)體針對抗體的獨(dú)特型產(chǎn)生抗體稱為抗獨(dú)特型抗體（129獨(dú)特型和抗獨(dú)特型抗體(抗體模型)獨(dú)特型和抗獨(dú)特型抗體(抗體模型)130抗原內(nèi)影像(internalimage)Ab2b因其抗原結(jié)合部位與抗原表位相似，并能與抗原競爭性地和Ab１結(jié)合，故又稱為抗原內(nèi)影像.Ab2b抗原內(nèi)影像(internalimage)Ab2b因其抗原A131*抗BCR獨(dú)特型抗體→介導(dǎo)BCR與B細(xì)胞FcR交聯(lián)→產(chǎn)生抑制性信號→抑制B細(xì)胞分化和抗體分泌

*抗BCR獨(dú)特型抗體132獨(dú)特型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱獨(dú)特型和抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)免疫應(yīng)答逐漸減弱133獨(dú)特型與抗獨(dú)特型的免疫調(diào)節(jié)正調(diào):

內(nèi)影像組的獨(dú)特型可模擬抗原,增強(qiáng)和放大免疫應(yīng)答?？捎糜谧饕呙纭Ｘ?fù)調(diào)：獨(dú)特型與抗獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)主要起負(fù)調(diào)作用，減弱或去除體內(nèi)原有的Ab1對抗原的特異性應(yīng)答，使免疫應(yīng)答及時(shí)終止，并參與免疫耐受的形成和維持。

獨(dú)特型與抗獨(dú)特型的免疫調(diào)節(jié)正調(diào):134抗獨(dú)特型抗體：BCR-Ab-FcγRIIb抗獨(dú)特型抗體：BCR-Ab-FcγRIIb135三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的主要抗體為IgM，其可通過促進(jìn)免疫調(diào)理作用而增強(qiáng)免疫應(yīng)答；在免疫應(yīng)答晚期，抗原被清除而減少，產(chǎn)生的主要抗體為IgG,且抗體量增加，可通過抗體封閉和受體交聯(lián)作用而抑制免疫應(yīng)答。三、抗原抗體復(fù)合物的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答早期，抗原量大，產(chǎn)生的136正調(diào)節(jié)作用ICC3d

AgB細(xì)胞輔助受體正調(diào)節(jié)作用ICC3dA137負(fù)調(diào)節(jié)作用：受體交聯(lián)負(fù)調(diào)節(jié)作用：受體交聯(lián)138負(fù)調(diào)節(jié)作用負(fù)調(diào)節(jié)作用139四、激活性受體和抑制性受體某些免疫細(xì)胞膜表面表達(dá)激活性受體和抑制性受體激活性受體的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine－basedactivationmotif，ITAM）,能啟動免疫細(xì)胞的活化。抑制性受體的胞內(nèi)段含有免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine－basedinhibitorymotif，ITIM）,能抑制免疫細(xì)胞的活化。四、激活性受體和抑制性受體某些免疫細(xì)胞膜表面表達(dá)激活性受體和140《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件141免疫細(xì)胞的激活性和抑制性受體免疫細(xì)胞的激活性和抑制性受體1421.正調(diào)節(jié)：抗原提呈：MHC提供共刺激分子分泌細(xì)胞因子促進(jìn)淋巴細(xì)胞活化增殖分化2.負(fù)調(diào)節(jié)：抑制性巨噬細(xì)胞釋放某些因子抑制免疫應(yīng)答不能有效表達(dá)共刺激分子的APC誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受一、APC細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用二細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)作用1.正調(diào)節(jié)：一、APC細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用二細(xì)胞水平的調(diào)節(jié)143T細(xì)胞可發(fā)揮正、負(fù)調(diào)節(jié)：特定T細(xì)胞亞群（如CD4+/CD8+細(xì)胞，Th1/Th2細(xì)胞等）在不同情況下（病理生理狀況和微環(huán)境如細(xì)胞因子、膜分子表達(dá)、靶細(xì)胞類型等），發(fā)揮正、負(fù)免疫調(diào)節(jié)作用。

二、T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用T細(xì)胞可發(fā)揮正、負(fù)調(diào)節(jié)：特定T細(xì)胞亞群（如CD4+/CD8+144《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件145Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細(xì)胞，從而調(diào)節(jié)機(jī)體的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答.Th1/Th2細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細(xì)146Th1與Th2細(xì)胞的相互抑制作用Th1與Th2細(xì)胞的相互抑制作用147CD4+的T調(diào)節(jié)細(xì)胞1.自然CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）:胸腺產(chǎn)生Treg被稱為“胸腺的第三種功能和其他同樣在胸腺選擇的T細(xì)胞相比較，自然CD4+CD25+Treg的TCR與胸腺基質(zhì)細(xì)胞上表達(dá)的自身MHC-II類分子或MHC:抗原肽復(fù)合物相互作用時(shí)需要較高的親和力，但這種親和力又不能高到可導(dǎo)致被胸腺清除的地步。CD4+的T調(diào)節(jié)細(xì)胞1.自然CD4+CD25+T調(diào)節(jié)細(xì)胞（T148《醫(yī)學(xué)免疫學(xué)》免疫耐受與免疫調(diào)節(jié)--課件149自然CD4+CD25+Treg結(jié)構(gòu)性表達(dá)與活化/記憶T細(xì)胞相關(guān)的表面分子，包括CD25、CD45RBlow、CD62L、CD103、CTLA-4及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的TNF受體超家族(GITR)等，近來發(fā)現(xiàn)在其表面還結(jié)構(gòu)性表達(dá)一種指導(dǎo)神經(jīng)軸突分化的分子-神經(jīng)突蛋白-1（neuropilin-1），此分子在常規(guī)T細(xì)胞活化后表達(dá)降低。自然CD4+CD25+Treg結(jié)構(gòu)性表達(dá)與活化/記憶T細(xì)胞相150由于CD4+CD25+Treg細(xì)胞在胸腺發(fā)育時(shí)與MHC:自身肽復(fù)合物相互作用需要較高的親和力以及其在胸腺內(nèi)發(fā)育成為功能性亞群的特征，可以認(rèn)為自然CD4+CD25+Treg具有廣譜的抗原特異性且具有較其他T細(xì)胞更強(qiáng)的識別自身抗原的能力。由于CD4+CD25+Treg細(xì)胞在胸腺發(fā)育時(shí)與MHC:自身151CD4+T細(xì)胞在胸腺分化成自然CD4+CD25+Treg需要接受中介信號，此信號為誘導(dǎo)表達(dá)或持續(xù)表達(dá)的FoxP3（人FoxP3）基因，此基因編碼一種叉頭狀/翼狀螺旋家族的轉(zhuǎn)錄因子阻抑蛋白-Scurfin。實(shí)驗(yàn)證明小鼠CD4+CD25+Treg特異性表達(dá)FoxP3mRNA及Scurfin蛋白。目前尚不清楚FoxP3是怎樣控制分化的，但其可影響CD25及IL-10的表達(dá)。CD4+T細(xì)胞在胸腺分化成自然CD4+CD25+Treg需要152自然CD4+CD25+Treg控制免疫應(yīng)答的能力是其基本特征.可能的機(jī)制：1.是通過細(xì)胞-細(xì)胞的直接接觸，誘導(dǎo)T效應(yīng)細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮其抑制效應(yīng)。認(rèn)為顆粒酶B(granzymeB,GZ-B)是介導(dǎo)直接接觸抑制的關(guān)鍵因子2.自然CD4+CD25+Treg可通過其表面的CTLA-4與APCs表面的共刺激分子CD80(B7-1)和CD86(B7-2)高親和力結(jié)合，誘導(dǎo)吲哚胺2，3雙加氧酶(IDO)產(chǎn)生