藥品的質(zhì)量控制二

藥品的質(zhì)量控制

邵穎國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心2004－7－82004－7－81

目錄

一、藥品質(zhì)量控制的幾個(gè)階段二、藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體三、藥品質(zhì)量控制的科學(xué)基礎(chǔ)四、藥品質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容與原則五、需要強(qiáng)調(diào)并明確的幾個(gè)問題

2004－7－82一、藥品質(zhì)量控制的幾個(gè)階段

1、生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制－－操作規(guī)范（GMP）

2、生產(chǎn)終點(diǎn)的質(zhì)量控制－－藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、流通過程的質(zhì)量控制－－藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP)

4、使用時(shí)的質(zhì)量控制2004－7－83二、藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體

藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學(xué)、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書。2、各環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。

藥品監(jiān)督管理部門依法監(jiān)督各責(zé)任主體落實(shí)其責(zé)任。2004－7－84藥品質(zhì)量控制的要素：

1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書的科學(xué)性、規(guī)范性和可行性－－事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實(shí)－－監(jiān)督管理－－事后控制。2004－7－85三、藥品質(zhì)量控制的科學(xué)基礎(chǔ)

－－－－質(zhì)量控制研究的科學(xué)與規(guī)范性2004－7－86科學(xué)與規(guī)范的質(zhì)量控制研究：

藥物安全性與有效性研究的基礎(chǔ)。

為確定可行的生產(chǎn)工藝，并制定相應(yīng)的操作規(guī)范提供試驗(yàn)依據(jù)。

為制定科學(xué)、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供試驗(yàn)依據(jù)。

－－－－由此以保證藥品生產(chǎn)與上市質(zhì)量的事前控制。2004－7－87四、藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容和基本原則2004－7－88（一）、藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容

（化學(xué)藥為例）

原料藥的制備工藝研究

原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究劑型的選擇和處方工藝的研究質(zhì)量控制的方法學(xué)研究穩(wěn)定性研究包材的選擇研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂2004－7－891、原料藥制備工藝的研究

－－－－是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)

為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究等提供合格的原料藥。

為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息支持。

提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－810主要內(nèi)容容：(1)確定目標(biāo)標(biāo)化合物物(2)設(shè)計(jì)合成成路線(3)制備目標(biāo)標(biāo)化合物物(4)結(jié)構(gòu)確證證(5)工藝優(yōu)化化(6)中試放大大研究、、工業(yè)化化生產(chǎn)藥品質(zhì)量量控制研研究的內(nèi)內(nèi)容2004－7－811核心內(nèi)容和要要求主要有：：（1）工藝路線的的選擇（2）起始原料、、試劑、有機(jī)機(jī)溶劑的要求求（3）中間體質(zhì)量量控制的研究究（4）工藝的優(yōu)化化與放大（5）工藝數(shù)據(jù)的的積累和分析析（6）雜質(zhì)分析（7）產(chǎn)品的精制制（8）工藝的綜合合分析（9）“三廢”處處理方案藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－812評(píng)價(jià)要素：確定的目標(biāo)化化合物工藝選擇的依依據(jù)不同規(guī)模的真真實(shí)與完整的的制備工藝中間體的質(zhì)量量控制有機(jī)溶劑的使使用情況關(guān)鍵原料和試試劑的來源及及標(biāo)準(zhǔn)可能的有機(jī)和和無機(jī)雜質(zhì)真實(shí)完整系統(tǒng)統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累累藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－8132、原料藥結(jié)構(gòu)構(gòu)確證的研究究目的：對(duì)于首次獲得得的化合物，，明確其結(jié)構(gòu)構(gòu)特征確認(rèn)制備工藝藝研究中所制制備的化合物物是需要的目目標(biāo)化合物指導(dǎo)制備工藝藝研究為質(zhì)量研究提提供如化學(xué)命命名、熔點(diǎn)、、光學(xué)純度、、晶型、結(jié)晶晶水或結(jié)晶溶溶劑等信息或或數(shù)據(jù)；保證證不同批次產(chǎn)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一一致性藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－814基本內(nèi)容：骨架結(jié)構(gòu)：分子中各原子子之間的連接接順序和方式式構(gòu)型：分子中各原子子之間的空間間相對(duì)位置結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：與水、有機(jī)溶溶劑通過氫鍵鍵等結(jié)合晶型：分子（或原子子）在晶體中中的排列方式式藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－815評(píng)價(jià)要素：使用方法的有有效性數(shù)據(jù)的完整性性解析的正確性性藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－8163、劑型的選擇擇和處方工藝藝的研究目的：提供臨床需要要的合理的劑劑型提供可順利工工業(yè)化生產(chǎn)的的制備工藝為質(zhì)量研究提提供可能引入入的雜質(zhì)信息息以及分析方方法建立時(shí)需需考慮的諸如如輔料的干擾擾等問題藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－817主要內(nèi)容：（1）選擇合理的的劑型－－保證藥物的藥藥效，降低毒毒副作用，提提高臨床用藥藥的順應(yīng)性。。（2）確定科學(xué)學(xué)的處方－－－通過科學(xué)的的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和和有效的指標(biāo)標(biāo)考察，確定定處方。（3）工藝研究－－－制備工藝藝的選擇、工工藝參數(shù)的確確定、工藝的的驗(yàn)證。藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－818評(píng)價(jià)要素：劑型與規(guī)格的的選擇依據(jù)處方的設(shè)計(jì)與與選擇依據(jù)制備工藝的選選擇依據(jù)不同規(guī)模的真真實(shí)與完整的的制備工藝原料來源與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)輔料來源與標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)真實(shí)完整系統(tǒng)統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累累等藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－8194、質(zhì)量控制的的方法學(xué)研究究目的：制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)指導(dǎo)生產(chǎn)工藝藝的完善研究內(nèi)容：與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相相關(guān)的理化性性質(zhì)研究鑒別研究檢查研究含量（效價(jià)））測定研究藥品質(zhì)量控制制研究的內(nèi)容容2004－7－820要求：研究內(nèi)容的的全面性（（充分考慮慮藥物的化化學(xué)特征、、劑型特征征、工藝過過程、標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)要素等））方法學(xué)研究究的科學(xué)性性與可行性性（1）充分體現(xiàn)現(xiàn)方法學(xué)研研究的規(guī)范范化過程，，包括方法法的選擇、、方法的驗(yàn)驗(yàn)證、數(shù)據(jù)據(jù)的積累。。（2）充分體現(xiàn)現(xiàn)方法學(xué)研研究的階段段性與系統(tǒng)統(tǒng)性的統(tǒng)一一。藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－8215、穩(wěn)定性研研究目的：通過對(duì)藥品品在不同條條件（如溫溫度、濕度度、光線等等）下主要要質(zhì)量指標(biāo)隨時(shí)間變化的規(guī)律律進(jìn)行的科科學(xué)研究，，為制劑處處方工藝的的選擇、藥藥品的包裝裝形式、保保存條件和和有效期的的確定提供供依據(jù)。藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－822內(nèi)容：影響因素試試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期留樣試試驗(yàn)藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－823特點(diǎn)：具有整體性性和系統(tǒng)性性－－與制制備工藝、、質(zhì)量研究究相互關(guān)聯(lián)聯(lián)(1)所使用的分分析方法應(yīng)應(yīng)是質(zhì)量研研究中經(jīng)過過驗(yàn)證的方方法(2)結(jié)果為處方方工藝的選選擇、質(zhì)控控方法和質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建建立提供依依據(jù)藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－824穩(wěn)定性研究究具有階段段性穩(wěn)定性研究究貫穿藥品品研發(fā)的始始終藥品上市后后仍需繼續(xù)續(xù)進(jìn)行產(chǎn)品品的穩(wěn)定性性研究。臨床前的穩(wěn)穩(wěn)定性結(jié)果果應(yīng)能保證證臨床用樣樣品的穩(wěn)定定，申請(qǐng)生生產(chǎn)提交的的穩(wěn)定性資資料應(yīng)能支支持將來上上市產(chǎn)品的的穩(wěn)定此二階段的的穩(wěn)定性研研究要求不不同藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－825評(píng)價(jià)要素：：樣品的要求求考察項(xiàng)目的的設(shè)置處置條件的的選擇考察時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)的設(shè)置分析方法的的要求結(jié)果的表述述與分析藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－8266、包材的選選擇研究目的：通過包括穩(wěn)穩(wěn)定性研究究在內(nèi)的科科學(xué)、規(guī)范范的試驗(yàn)以以證實(shí)所選選的包裝材材料的科學(xué)學(xué)合理性，，從而保證證藥品的質(zhì)質(zhì)量。藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－827評(píng)價(jià)要素：：包材選擇的的依據(jù)包材的來源源和質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－8287、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的建立和和修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的的建立和修修訂是在質(zhì)質(zhì)量控制方方法學(xué)研究究的基礎(chǔ)上上，充分考考慮藥品安安全有效性性的要求，，以及生產(chǎn)產(chǎn)、流通和和使用環(huán)節(jié)節(jié)的影響，，確定控制制藥品質(zhì)量量的項(xiàng)目和和限度，制制定出合理理、可行，，并能反映映藥品特征征的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)隨著藥物研研發(fā)進(jìn)程的的深入，方方法學(xué)研究究的完善和和技術(shù)發(fā)展展的要求，，須對(duì)藥品品的質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修修訂。藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－829評(píng)價(jià)要素：：項(xiàng)目設(shè)定的的針對(duì)性和和全面性檢測方法的的科學(xué)和可可行性限度確定的的依據(jù)及合合理性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的的格式和用用語起草說明的的規(guī)范性等等藥品質(zhì)量控控制研究的的內(nèi)容2004－－7－830（二）、質(zhì)質(zhì)量控制研研究的基本本原則尊重客觀規(guī)規(guī)律具體問題具具體分析2004－－7－8311、藥品的質(zhì)質(zhì)量控制研研究貫穿于于藥物研發(fā)發(fā)、上市與與存在過程程的始終藥品的質(zhì)量量控制研究究的最終目目的：藥品品工業(yè)化生生產(chǎn)的正常常進(jìn)行和質(zhì)質(zhì)量可控。。藥物研發(fā)從從立項(xiàng)到上上市，質(zhì)量量控制研究究始終存在在，目的是是為生產(chǎn)工工藝的可行行性和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的科科學(xué)與適用用性進(jìn)行數(shù)數(shù)據(jù)的積累累。質(zhì)量控制研研究的基本本原則2004－－7－8322、藥物的質(zhì)質(zhì)量控制研研究具有階階段性臨床前質(zhì)量量控制研究究臨床期間的的質(zhì)量控制制研究上市后的質(zhì)質(zhì)量控制研研究質(zhì)量控制研研究的基本本原則2004－－7－833每一個(gè)階段段的研究結(jié)結(jié)果和數(shù)據(jù)據(jù)積累為其其相應(yīng)階段段的藥物制制備和質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)的建建立提供依依據(jù)。質(zhì)量控制研研究的基本本原則2004－－7－8343、藥物的質(zhì)量量控制研究究具有系統(tǒng)統(tǒng)性質(zhì)量控制研研究過程中中各階段的的關(guān)聯(lián)性：：如從立項(xiàng)到到上市過程程中的工藝藝研究的系系統(tǒng)性、穩(wěn)穩(wěn)定性研究究的系統(tǒng)性性、質(zhì)量控控制方法學(xué)學(xué)研究的系系統(tǒng)性（保保證樣品質(zhì)質(zhì)量的一致致性、方法法適用性研研究的系統(tǒng)統(tǒng)性）等。。質(zhì)量控制研研究的基本本原則2004－－7－835各研究階段段中各研究究方面的相相互關(guān)聯(lián)性性：研究階段內(nèi)內(nèi)的結(jié)構(gòu)確確證、工藝藝研究、穩(wěn)穩(wěn)定性研究究、包材的的選擇研究究為質(zhì)量控控制方法學(xué)學(xué)研究提供供全面的信信息。質(zhì)量控制研研究的基本本原則2004－－7－836具體的方法法學(xué)研究的的完整性：：具體的方法法學(xué)研究中中方法的選選擇、建立立與驗(yàn)證等等。質(zhì)量控制研研究的基本本原則2004－－7－837要求：在研究開始始時(shí)應(yīng)全盤盤考量、總總體設(shè)計(jì)，，研究過程程中應(yīng)嚴(yán)格格分工、密密切交流與與分析，研研究結(jié)束后后應(yīng)綜合總總結(jié)，以歸歸納各研究究結(jié)果的科科學(xué)性和有有效性。質(zhì)量控制研研究的基本本原則2004－－7－8384、階段性與與系統(tǒng)性的的有機(jī)統(tǒng)一一要求質(zhì)量控控制研究要要綜合考慮慮，科學(xué)設(shè)設(shè)計(jì)。要明確不同同階段的研研究重點(diǎn)。。要明明確確并并分分析析不不同同研研究究階階段段間間的的相相互互關(guān)關(guān)聯(lián)聯(lián)、、以以及及相相互互支支持持，，以以體體現(xiàn)現(xiàn)研研究究的的整整體體性性。。質(zhì)量量控控制制研研究究的的基基本本原原則則2004－－7－－8395、充充分分重重視視數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的積積累累質(zhì)量量控控制制研研究究的的過過程程是是一一個(gè)個(gè)數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)積積累累的的過過程程，，數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)的的積積累累伴伴隨隨著著質(zhì)質(zhì)量量控控制制研研究究的的存存在在而而進(jìn)進(jìn)行行。質(zhì)量量控控制制研研究究的的基基本本原原則則2004－－7－－840內(nèi)容容：：制備備工工藝藝研研究究的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)積積累累質(zhì)量量控控制制方方法法學(xué)學(xué)研研究究的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)積積累累穩(wěn)定定性性研研究究的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)積積累累產(chǎn)品品質(zhì)質(zhì)量量的的數(shù)數(shù)據(jù)據(jù)積積累累質(zhì)量量控控制制研研究究的的基基本本原原則則2004－－7－－8416、研究與評(píng)價(jià)價(jià)的統(tǒng)一研究與評(píng)價(jià)是是對(duì)立的統(tǒng)一一體。評(píng)價(jià)是為研究究的科學(xué)性與與規(guī)范性服務(wù)務(wù)。研究者自身的的主動(dòng)評(píng)價(jià)更更有利于研究究質(zhì)量的保證證，是實(shí)現(xiàn)目目的的最有效效措施。監(jiān)督部門的評(píng)評(píng)價(jià)與監(jiān)督只只是一種事后后行為。質(zhì)量控制研