《毒理學(xué)》課件第2章 毒理學(xué)基本概念-2

第二章

毒理學(xué)基本概念第二節(jié)劑量、劑量-效應(yīng)關(guān)系和劑量-反應(yīng)關(guān)系一、劑量和暴露特征劑量（dose）

決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的重要因素。其概念較為廣泛，可包括以下幾種：暴露劑量（exposuredose）：又稱給予劑量（administereddose）。分為潛在劑量（potentialdose），指機(jī)體實(shí)際攝入、吸入或應(yīng)用于皮膚的外源化學(xué)物的量；應(yīng)用劑量（applieddose）：指直接與機(jī)體的生物屏障接觸可供吸收的量。內(nèi)劑量（internaldose）：又稱吸收劑量（absorbeddose），指已被吸收進(jìn)入體內(nèi)的量。靶器官劑量（targetorgandose）：分為送達(dá)劑量（delivereddose）：指吸收劑量中可到達(dá)所關(guān)注的器官組織的部分；生物有效劑量（biologicallyeffectivedose）：指送達(dá)劑量中到達(dá)毒作用部位的部分?；瘜W(xué)物對機(jī)體損害作用的性質(zhì)和強(qiáng)度，直接取決于其在靶器官中的劑量，但很難準(zhǔn)確測量出靶劑量。一般而言，實(shí)際接觸的劑量越大，靶器官內(nèi)的劑量也越大，故常以暴露劑量來衡量。表示劑量的單位：單位體重接觸的外源化學(xué)物的量，mg/kg體重；單位體表面積接觸的外源化學(xué)物的量，mg/m2;環(huán)境中的濃度，mg/m3或mg/L。暴露特征暴露特征是決定外源化學(xué)物對機(jī)體損害作用的另一個重要因素，它包括：暴露途徑暴露期限暴露頻率1.暴露途徑

機(jī)體最常見的接觸外源化學(xué)物的途徑為:經(jīng)口（胃腸道）吸入（呼吸道）經(jīng)皮膚吸收各種注射途徑

給予機(jī)體的劑量不能代表實(shí)際進(jìn)入機(jī)體的量，它受到許多因素的影響，如吸入化學(xué)物的理化性質(zhì)、濃度、分散度、接觸時間的長短、接觸者本身的機(jī)體狀況等。從而使接觸的真正劑量不易精確掌握。一般我們以環(huán)境中外源化學(xué)物的濃度（C）和機(jī)體在此種情況下吸入的時間（t）的乘積（Ct）來表示。此外還需考慮通氣量，通氣量與個體的體力活動強(qiáng)度有關(guān)，活動強(qiáng)度越大，通氣量越大。在勞動現(xiàn)場調(diào)查時，一般取8小時通氣量為10m3，吸收系數(shù)為1.0（即假定化學(xué)物經(jīng)呼吸道的吸收率為100％）。經(jīng)呼吸道吸入化學(xué)物的劑量問題有一定的特殊性空氣中存在的化學(xué)物的物理形態(tài)較為復(fù)雜，主要包括以下五種物理形態(tài)：氣體（gas）：指在環(huán)境常溫常壓下呈氣體狀態(tài)的物質(zhì)。如常溫常壓下的氯氣、一氧化碳、二氧化硫等。蒸氣（vapour）：為液體蒸發(fā)或固體物質(zhì)升華而形成的物質(zhì)。如苯、汞蒸發(fā)，熔磷時產(chǎn)生的磷蒸氣等。霧（mist，fog）：指懸浮于空氣中的液體微粒（液滴），多由蒸氣冷凝或液體噴灑形成。如電鍍鉻時形成的鉻酸霧，噴漆作業(yè)中的含苯漆霧，液體農(nóng)藥噴灑時形成的霧滴等。煙（fume，smoke）：為懸浮于空氣中的煙狀微粒，其直徑小于0.1m，多為某些金屬熔化時產(chǎn)生蒸氣在空氣中氧化凝聚而成。如熔化鋅時放出的鋅蒸氣經(jīng)氧化而成的氧化鋅煙塵，熔化鎘時放出的鎘蒸氣經(jīng)氧化而成的氧化鎘煙塵等。粉塵（dust）：為飄浮于空氣中的固體粒子，其直徑大于0.1m，大多在機(jī)械粉碎、輾磨固體物質(zhì)時形成，也可在混合、篩分、運(yùn)輸粉狀物體時產(chǎn)生。如制造鉛丹顏料時的鉛塵，輾磨錳礦石時產(chǎn)生的錳塵等。氣體、蒸氣可統(tǒng)稱為氣態(tài)化學(xué)物。霧、煙、粉塵可統(tǒng)稱為氣溶膠（aerosol）。

氣溶膠是指固體粒子或液滴分散在氣體中所構(gòu)成的懸浮系統(tǒng)。多數(shù)情況下，化學(xué)物需要進(jìn)入血液并隨血流到達(dá)作用部位后才能發(fā)揮其毒性。暴露途徑不同直接影響它們的入血量。同一種化學(xué)物經(jīng)由不同途徑（經(jīng)消化道、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮膚、經(jīng)注射等）與機(jī)體接觸時，其吸收系數(shù)（即入血量/接觸量）是不同的。如經(jīng)靜脈注射染毒時，化學(xué)物直接入血，吸收系數(shù)為1，即完全被吸收，通常表現(xiàn)出的毒性也最高。其它途徑染毒，一般吸收系數(shù)都小于1，表現(xiàn)出的毒性也相對較低。在接觸環(huán)境污染物時，則根據(jù)空氣、水、食品等介質(zhì)中存在的濃度（分別為mg/m3，mg/L，mg/kg）乘以進(jìn)入體內(nèi)的介質(zhì)總量來計(jì)算劑量。經(jīng)口染毒時，因化學(xué)物在胃腸道吸收后經(jīng)由門靜脈系統(tǒng)到達(dá)肝臟被代謝（稱為首過效應(yīng)，firstpasseffect），其代謝產(chǎn)物的毒性直接影響化學(xué)物對機(jī)體的損害能力。2.暴露期限從動力學(xué)的角度出發(fā)，化學(xué)物在機(jī)體內(nèi)的數(shù)量始終隨時間而變化，即劑量為時間的函數(shù)。在毒理學(xué)研究中，一般將動物實(shí)驗(yàn)按染毒期限分成四個范疇：急性毒性試驗(yàn)：24小時內(nèi)一次或多次染毒；亞急性毒性試驗(yàn)：15-30天的重復(fù)染毒；亞慢性毒性試驗(yàn)：1-3個月的重復(fù)染毒；慢性毒性試驗(yàn)：12個月以上的重復(fù)染毒。3.暴露頻率有些情況下，一種外源化學(xué)物一次染毒可以引起嚴(yán)重的毒作用，但分次染毒即使總量相同可能不會引起毒作用。因此，重復(fù)染毒引起毒作用的關(guān)鍵因素是暴露頻率，而不是暴露期限。二、效應(yīng)與反應(yīng)效應(yīng)（effect）效應(yīng)是量反應(yīng)（gradualresponse），表示暴露于一定劑量外源化學(xué)物后，引起的一個生物個體、器官或組織的生物學(xué)改變。此種變化的程度用計(jì)量單位來表示，如有機(jī)磷農(nóng)藥抑制血液中膽堿酯酶活性，其程度可用酶活性單位的測定值表示。

反應(yīng)（response）反應(yīng)是質(zhì)反應(yīng)（quantalresponse），指暴露于某外源化學(xué)物的群體中出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占的比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、患病率、腫瘤發(fā)生率等。其觀察結(jié)果屬于計(jì)數(shù)資料，不能以具體的數(shù)值表示，只能以“有或無”、“陰性或陽性”、“正?；虍惓！?、“死亡或存活”等來表示。量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)之間的相互轉(zhuǎn)換在一定的條件下，量反應(yīng)可以轉(zhuǎn)換為質(zhì)反應(yīng)。如尿中δ-ALA的濃度大于或等于4mg時，診斷為輕度鉛中毒，低于此值則不能診斷，那么以該值為界，即可將量反應(yīng)轉(zhuǎn)換為質(zhì)反應(yīng)。三、劑量-效應(yīng)關(guān)系

劑量-反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系

（dose-effectrelationship）劑量-效應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與個體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，對機(jī)體的毒效應(yīng)的程度增加。如空氣中的CO濃度增加，導(dǎo)致紅細(xì)胞中碳氧血紅蛋白含量隨之升高。劑量-反應(yīng)關(guān)系

（dose-responserelationship）劑量-反應(yīng)關(guān)系表示外源化學(xué)物的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生率之間的關(guān)系，即隨著化學(xué)物的劑量增加，出現(xiàn)某種效應(yīng)的個體在群體中所占比例增加。如急性吸入毒性實(shí)驗(yàn)中，隨著苯的濃度增高，各試驗(yàn)組的小鼠死亡率也相應(yīng)增加。劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線的形式劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線的形式強(qiáng)度與效能強(qiáng)度（potency）：指相等效應(yīng)時劑量的差別。劑量小強(qiáng)度大。效能（efficacy）：指效應(yīng)的差別，以引起的最大效應(yīng)（Emax）代表效能的高低。強(qiáng)度A>B，C>D....C<D效能A=B，C<D四、毒物興奮效應(yīng)（Homesis）有一種劑量-反應(yīng)關(guān)系既非閾值模型，也非線性模型，其基本形式是U型，通常稱之為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系。依據(jù)檢測終點(diǎn)的不同，毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系可以是：反U型見于終點(diǎn)為生長情況，如重金屬在低劑量條件下對植物生長狀況的影響；存活情況，如γ射線在低劑量條件下對嚙齒類動物壽命的影響。J型見于終點(diǎn)為發(fā)病率的研究，如突變、癌癥和畸形。第三節(jié)

結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)活性靶器