第40章 抗骨質(zhì)疏松藥-new

抗骨質(zhì)疏松藥DrugsUsedfortheTreatmentofOsteoporosis楊奕

全身骨量減少為特征的代謝性骨?。撼⒔Y(jié)構(gòu)退變骨強度降低骨的脆性增加骨折危險性增加第一節(jié)骨質(zhì)疏松(Osteoporosis)及其發(fā)病機制常見的骨折部位骨疼骨骼變形骨折

Osteoporosis的分類：第一類：原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(隨年齡增長)

Ⅰ型：絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松癥(高轉(zhuǎn)換型)

Ⅱ型：老年性骨質(zhì)疏松癥(低轉(zhuǎn)換型)

第二類：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥—由其它疾病和藥物引起第三類：特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥—與遺傳有關(guān)(年輕發(fā)病)破骨細胞吸收骨產(chǎn)生的酶可以降解、吸收礦化的骨質(zhì)成骨細胞分泌膠原形成類骨質(zhì)參與骨重建（remodeling）的細胞成年期骨組織的骨重建（remodeling）過程

破骨前體細胞，骨表面靜止期；②③成熟破骨細胞活化

骨吸收；④骨吸收偶聯(lián)期：破骨細胞介導(dǎo)的成骨

細胞成熟過程；⑤骨形成期，類骨質(zhì)分泌；⑥⑦骨礦化

骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制及防治原理骨吸收增強骨形成不足骨吸收抑制劑骨形成促進劑

骨礦化促進藥第二節(jié)骨吸收抑制藥antiresorptivedrugs雙膦酸鹽（Bisphosphonates）降鈣素(Calcitonin)

雌激素（Estrogen）雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)

（SelectiveEstrogenRecepterModulators)

依普黃酮(Iprioavone)

一、

雙膦酸鹽

Bisphosphonates是目前最重要的一類抑制骨吸收的藥物雙膦酸鹽可抵抗酶的水解長期吸附于骨表面，抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收雙膦酸鹽的化學(xué)結(jié)構(gòu)阿侖膦酸鹽：Alendronate(Fosamax?)risedronate(Actonel?)ibandronate(Boniva?)zoledronicacid(Reclast?)----FDA推薦用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療雙膦酸鹽的分類與抗吸收效能第一代：短的烴基或鹵化物側(cè)鏈

第二代：氨基末端基團第三代：環(huán)狀側(cè)鏈1xEtidronate依替膦酸二鈉

10xClodronate

100xPamidronate

100-1000xAlendronate

阿侖膦酸鹽1000-10,000xIbandronate伊班膦酸鈉10,000xZoledronate佐來磷酸鹽【藥代動力學(xué)】口服吸收少，吸收量低于3%；50%被吸收的藥物主要被骨骼攝取，其余的藥物以原形從腎排泄；與骨的羥磷灰石有著很強的親和力

----保留在骨表面長達數(shù)年，緩慢釋放；【作用機制】：雙膦酸鹽存在于骨吸收部位→破骨細胞吞噬雙膦酸鹽→雙膦酸鹽在破骨細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物→抑制破骨細胞功能、誘導(dǎo)破骨細胞凋亡依替膦酸etidronate在胞內(nèi)代謝為細胞毒的ATP類似物抑制破骨細胞活性氨基雙膦酸鹽（阿侖膦酸鹽）在胞內(nèi)不被代謝，直接抑制膽固醇代謝中的甲羥戊酸途徑誘導(dǎo)破骨細胞凋亡阿侖膦酸鹽（alendronate）抑制骨的吸收抑制骨礦化→抑制骨的形成（缺點）第一代明顯第二代與第三代藥物此作用弱 氯甲雙磷酸鹽可促進骨形成【臨床應(yīng)用】高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松：絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松，畸形性骨炎預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松選用阿侖膦酸鹽（Alendronate）：不抑制成骨細胞的骨形成惡性腫瘤引起的骨質(zhì)溶解、骨痛、高鈣血癥用法：阿侖膦酸鹽（70mg/周）有效、耐受性好——阿侖膦酸鹽可以每周一次給藥，因為它的骨滯留時間很長一種局限性骨病難以控制的破骨細胞的骨吸收，伴有繼發(fā)性的骨形成增加新生骨很脆弱畸形性骨炎糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松原因ˉCa2+吸收-尿Ca2+排泄ˉ成骨細胞的功能與數(shù)量血Ca2+ˉ甲狀旁腺激素（PTH）分泌-破骨細胞的骨吸收-降鈣素

Calcitonin(CT)降鈣素：32個氨基酸殘基組成的單肽鏈，由甲狀腺的濾泡旁細胞（C細胞）分泌；鮭魚降鈣素與人類降鈣素相差13個氨基酸殘基，鮭魚降鈣素作用強得多——用于臨床；鮭魚降鈣素：注射或鼻腔噴霧給藥；【藥理作用】降低血鈣和血磷在骨：直接抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收破骨細胞膜有降鈣素受體；在腎：降鈣素減少Ca2+與磷酸鹽的重吸收；在胃腸道：減少Ca2+的吸收；減少磷酸鹽的吸收；止痛作用【臨床應(yīng)用】治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松：療效差Calcitonin鼻腔噴霧劑（Miacalcin?andFortical?200IUdaily）僅輕度減少椎骨骨折的風(fēng)險對髖骨或其它的非脊骨骨折無效推薦用于雙膦酸鹽或激素替代療法（更有效）的候選方案惡性腫瘤引起的骨質(zhì)溶解、骨痛、高鈣血癥——有效阻斷骨吸收、降低血Ca2+止痛減少破骨細胞的數(shù)量與活性→

減少骨的吸收有效預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松;髖骨與椎骨的骨折減少34%；輕度增加膽結(jié)石、深靜脈血栓形成風(fēng)險乳腺癌風(fēng)險增加20%左右；雌激素----

激素替代療法

（HRT）雌激素----現(xiàn)在不推薦作為一線治療藥物2002年7月WHI公布的絕經(jīng)后HRT抗骨折療效的研究

Women'sHealthInitiative選擇性雌激素受體調(diào)質(zhì)（SERMs）

----雷洛昔芬RaloxifeneRaloxifene：FDA推薦的第一種SERM，用于絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松在骨產(chǎn)生與雌激素相似的作用；優(yōu)點：不刺激子宮內(nèi)膜與乳腺細胞的增殖；不良反應(yīng)：增加深靜脈血栓形成風(fēng)險；植物雌激素----

大豆異黃酮（isoflavones）植物雌激素具有很弱的雌激素作用，但是其中的異黃酮類具有中度的骨重建作用；異黃酮類：抑制破骨細胞的活性，而且刺激成骨細胞的活性促進持續(xù)性的骨形成；

依普黃酮（Ipriflavone）：預(yù)防骨質(zhì)疏松效果最好的異黃酮類；骨吸收抑制劑和骨形成增強劑作為激素替代療法的一種候選方案；

第三節(jié)

骨形成促進藥

（Bone-formingdrugs）

骨形成促進藥主要指通過促進成骨細胞的活性，進而促進骨形成的藥物

主要包括：

氟制劑（fluoride）甲狀旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）雄激素（androgen）其他：PGE2、生長激素

、生長因子等

氟制劑（Fluoride）

氟化鈉

Sodiumfluoride（NaF）

一氟磷酸二鈉

Sodiummonofluorophosphate

(MFP)一氟磷酸谷氨酰胺

Glutaminemonofluorophosphate【藥理作用】氟化物在骨形成過程中呈現(xiàn)出雙相性的作用低劑量的氟化物促進成骨細胞增殖分化和成熟，具有促進成骨的作用；高劑量的氟化物將抑制骨形成，嚴重干擾骨質(zhì)形成和礦化——氟牙斑、氟骨癥；【臨床應(yīng)用】骨質(zhì)疏松癥的治療，特別是低轉(zhuǎn)換型甲狀旁腺激素

ParathyroidHormone，PTH

與降鈣素相反，PTH作用于骨（破骨釋放Ca2+

）、腎和小腸（促進Ca2+吸收），升高血Ca2+而調(diào)節(jié)鈣磷代謝。

PTH使骨鈣動員到血（破骨），那為什么PTH可用于治療骨質(zhì)疏松？小劑量PTH→(+)成骨細胞PTH-R→AC→骨形成>骨吸收→骨形成大劑量PTH→PTH-R→PLC→骨吸收>骨形成

→骨吸收促進D3的合成促腸吸收鈣促進腎重吸收鈣升高血鈣藥理作用增加成骨細胞數(shù)目，促進成骨細胞釋放骨生長因子，促進骨形成。另一方面，增加破骨細胞數(shù)目及活力，促進骨吸收，升高血鈣臨床應(yīng)用小劑量重組人PTH(1-34)，teriparatide，用于治療骨質(zhì)疏松第四節(jié)

骨礦化促進藥

（mineralizationdrugs）

能夠促進骨礦物質(zhì)沉積的藥物

鈣劑（Calcium）維生素D（VitaminD）及其活性代謝物

1、補充骨礦物質(zhì)，促進骨基質(zhì)的礦化，利于骨和牙齒的形成;

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