ICH Q1D 新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號設(shè)計(jì)法和 矩陣設(shè)計(jì)法

新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號設(shè)計(jì)法和矩陣設(shè)計(jì)法1QualityGuidelines2編號階段發(fā)布日期內(nèi)容Q1Stability（穩(wěn)定性）Q1A(R2)Step52003-2-6StabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1BStep51996-11-6StabilityTesting:PhotostabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts穩(wěn)定性試驗(yàn)：新原料藥和制劑的光穩(wěn)定性試驗(yàn)Q1CStep51996-11-6StabilityTestingforNewDosageForms穩(wěn)定性試驗(yàn)：新劑型的要求Q1DStep52002-2-7BracketingandMatrixingDesignsforStabilityTestingofNewDrugSubstancesandProducts新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的括號法和矩陣法設(shè)計(jì)Q1EStep52003-2-6EvaluationofStabilityData穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的評價(jià)Q1F廢止廢止時(shí)間:2006-6-8StabilityDataPackageforRegistrationApplicationsinClimaticZonesIIIandIV氣候帶III和IV注冊申請的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)包ICHQ1D—穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法3目的：介紹新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的簡化設(shè)計(jì)方法介紹簡化設(shè)計(jì)時(shí)的指導(dǎo)原則和方法是使用范圍完整設(shè)計(jì)：對所有時(shí)間點(diǎn)，所有因子進(jìn)行試驗(yàn)簡化設(shè)計(jì)：并非對所有時(shí)間點(diǎn)和全部設(shè)計(jì)因子組合都進(jìn)行試驗(yàn)。

分類為括號法和矩陣法。1、前言41.1本指導(dǎo)原則的目的

在按照ICHQ1A（R）新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則(下文”)進(jìn)行穩(wěn)定性研究時(shí)，如何應(yīng)用括號設(shè)計(jì)法（括號法）及矩陣設(shè)計(jì)法（矩陣法）。1.3本指導(dǎo)原則涉及的范圍本文件闡述了括號法與矩陣法研究設(shè)計(jì)的指導(dǎo)原則。在可以應(yīng)用括號法和矩陣法時(shí)，本指導(dǎo)原則給出了專門的規(guī)則。指導(dǎo)原則中提到的設(shè)計(jì)樣例僅僅是用來舉例說明，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是唯一或最佳的設(shè)計(jì)。2、指導(dǎo)原則52.1總則一項(xiàng)完整的設(shè)計(jì)方案就是在所有時(shí)間點(diǎn)對樣品的全部設(shè)計(jì)因子的每個(gè)組合都進(jìn)行試驗(yàn)。簡化的設(shè)計(jì)方案則是在所有的時(shí)間點(diǎn)并非對每個(gè)因子組合的樣品都進(jìn)行試驗(yàn)。當(dāng)涉及到多種因子時(shí)，簡化的設(shè)計(jì)方案可替代完整設(shè)計(jì)方案。任何一種簡化設(shè)計(jì)方案必須具備足夠的預(yù)測復(fù)檢期或有效期的能力。在考慮一種簡化設(shè)計(jì)方案以前，需要評估和驗(yàn)證相關(guān)的假設(shè)。還需要考慮由于數(shù)據(jù)收集量的減少而得出與完整設(shè)計(jì)方案比較相對短的重檢期或有效期的潛在風(fēng)險(xiǎn)。在進(jìn)行簡化設(shè)計(jì)研究期間，如果有合理的依據(jù)，并且試驗(yàn)仍符合完整設(shè)計(jì)和簡化設(shè)計(jì)的原則，可將簡化方案改為完整的試驗(yàn)方案，或者改為簡化程度少的設(shè)計(jì)方案。然而，如果因?yàn)樵O(shè)計(jì)的改變而造成樣本量的增加，則應(yīng)對統(tǒng)計(jì)分析作合理的調(diào)整。一旦改變了設(shè)計(jì)方案，在穩(wěn)定性研究的剩余時(shí)間點(diǎn)，就應(yīng)該采用改變后的完整試驗(yàn)方案或簡化程度少的方案進(jìn)行試驗(yàn)。2、指導(dǎo)原則62.2簡化設(shè)計(jì)的適用性簡化設(shè)計(jì)可應(yīng)用于絕大多數(shù)藥物制劑的正式穩(wěn)定性研究。對于某些復(fù)雜的給藥系統(tǒng)，因?yàn)橛泻芏酀撛诘乃幬锱c裝置的相互作用，則應(yīng)提供進(jìn)一步的合理性驗(yàn)證后才可應(yīng)用。對原料藥而言，矩陣法的應(yīng)用有一定的限制，而括號法則通常不適用。在什么情況下可以使用括號法與矩陣法，取決于下文所述的條件。任何簡化設(shè)計(jì)方案都需要驗(yàn)證。某些情況下，本指導(dǎo)原則中描述的條件已經(jīng)為應(yīng)用提供了足夠的驗(yàn)證。但有些情況下，則應(yīng)提供進(jìn)一步的驗(yàn)證。進(jìn)行驗(yàn)證的類型和程度，取決于可得到的支持性數(shù)據(jù)。應(yīng)用矩陣法時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮由支持性數(shù)據(jù)所顯示的的數(shù)據(jù)波動性和產(chǎn)品的穩(wěn)定性。括號法與矩陣法是基于不同原理的簡化設(shè)計(jì)法。因此，若在一個(gè)設(shè)計(jì)方案中同時(shí)使用括號法與矩陣法，需謹(jǐn)慎考慮并進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證。2、指導(dǎo)原則72.3括號法如同Q1A（R）中術(shù)語所定義的，括號法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案，它僅對某些設(shè)計(jì)因子（如規(guī)格、包裝容器大小和/或裝量）處在極端狀態(tài)的樣品，與完整設(shè)計(jì)方案一樣，在所有時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)。這種方案假設(shè)：任何中間狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性可以用被試驗(yàn)的極端狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性所代表。如果無法確證被選擇受試的規(guī)格、容器尺寸和/或裝量確實(shí)是處在極端狀態(tài)，那么使用括號法是不適當(dāng)?shù)摹?/p>

2.3.1設(shè)計(jì)因子82.3.1.1規(guī)格括號法可用于處方相同或相近的多個(gè)規(guī)格樣品穩(wěn)定性研究中。例子包括但不限于（1）由相同粉末混合物、不同填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；（2）由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑（3）處方僅在某些微量輔料（如著色劑、矯味劑）上有差別的不同規(guī)格的口服溶液劑。

經(jīng)過驗(yàn)證，可將括號法應(yīng)用于處方中原輔料比例不同的多個(gè)規(guī)格的研究中。這樣的驗(yàn)證可以包括在臨床試驗(yàn)或產(chǎn)品研發(fā)中所用批次的產(chǎn)品不同規(guī)格間穩(wěn)定性情況的比較結(jié)果。如果各規(guī)格之間使用了不同的輔料，就不能應(yīng)用括號法。2.3.1設(shè)計(jì)因子92.3.1.2容器大小和/或裝量可將括號法應(yīng)用于容器大小或者裝量不同而其他保持不變的同種包裝容器系列的研究。但是，如果在容器大小和裝量均發(fā)生變化的情況下考慮使用括號法，就不能假設(shè)最大和最小的容器代表了所有包裝形態(tài)的極端狀態(tài)。應(yīng)通過比較包裝容器系統(tǒng)中可能影響產(chǎn)品穩(wěn)定性的各種特性來仔細(xì)選擇包裝形態(tài)的極端狀態(tài)。這些特性包括容器壁厚度、閉塞物的幾何形狀，表面積與體積之比，上部空間與總體積之比，每個(gè)劑量單位或單位裝量體積的水蒸氣透過率或氧氣透過率等。經(jīng)過驗(yàn)證，括號法可以用于同種容器、不同閉塞物的研究。驗(yàn)證內(nèi)容可以包括該系列容器密閉系統(tǒng)的相對通透率的討論。2、指導(dǎo)原則102.3.2設(shè)計(jì)上的考慮和潛在風(fēng)險(xiǎn)在研究工作開始以后，如果其中一種極端狀態(tài)樣品不再打算用于上市銷售，那么該研究方案可以維持下去用以支持中間狀態(tài)樣品。還應(yīng)承諾獲得批準(zhǔn)后，繼續(xù)對已上市的極端狀態(tài)樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究。在應(yīng)用括號設(shè)計(jì)法前，應(yīng)評估它對判斷復(fù)檢期或有效期的影響。如果極端狀態(tài)樣品的穩(wěn)定性不同，就不能認(rèn)為中間樣品比最不穩(wěn)定的極端樣品更穩(wěn)定（即，中間樣品的有效期不應(yīng)超過最不穩(wěn)定的極端樣品的有效期）。2、指導(dǎo)原則112.3.3設(shè)計(jì)示例給出一個(gè)括號法的設(shè)計(jì)示例。該實(shí)例為某種有三個(gè)規(guī)格和三種容器大小的制劑。在本例中，應(yīng)證明15mL和500mL高密度聚乙烯（HDPE）容器確實(shí)代表了極端狀態(tài)。對于每一選定組合的批次，應(yīng)如同在完整設(shè)計(jì)中一樣，在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都進(jìn)行試驗(yàn)。規(guī)格50mg75mg100mg批次123123123容器大小15mlTTTTTT100ml500mlTTTTTT2、指導(dǎo)原則122.4矩陣設(shè)計(jì)法矩陣法是一種穩(wěn)定性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方案，它在指定的某些時(shí)間點(diǎn)對所有具有全部因子組合的總樣品中的一個(gè)選定子集進(jìn)行試驗(yàn)。在后續(xù)的時(shí)間點(diǎn)，對另一個(gè)具有全部因子組合的樣品子集進(jìn)行試驗(yàn)。該設(shè)計(jì)方案假設(shè)受試的每個(gè)樣品子集的穩(wěn)定性代表著所給時(shí)間點(diǎn)上所有樣品的穩(wěn)定性。對于同一種制劑，受試樣品間的各種差異應(yīng)一一確定，如：批次不同，規(guī)格不同，包裝容器相同但大小不同，在某些情況下，可能包裝容器也不同。

當(dāng)一種次級包裝系統(tǒng)影響到制劑的穩(wěn)定性時(shí)，可以將該包裝系統(tǒng)歸入矩陣。每個(gè)貯存條件都應(yīng)該在它自身的矩陣設(shè)計(jì)中分別設(shè)置。2、指導(dǎo)原則132.4.1設(shè)計(jì)因子可將矩陣設(shè)計(jì)法應(yīng)用到具有相同或相似處方的不同規(guī)格。例子包括但不限于：（1）由相同的粉末混合物用不同的填充量制成的不同規(guī)格的膠囊；（2）由不等量的同種顆粒壓制成的不同規(guī)格的片劑；（3）處方中僅在某些微量輔料（如著色劑或矯味劑）上有差別的口服溶液劑。可以應(yīng)用矩陣設(shè)計(jì)的其他例子有：使用相同的工藝和設(shè)備制成的、采用相同包裝的不同批次產(chǎn)品。經(jīng)過驗(yàn)證，可以把矩陣設(shè)計(jì)運(yùn)用到原輔料比例不同的、使用不同輔料的、或使用不同包裝的不同規(guī)格制劑。驗(yàn)證通常應(yīng)有相關(guān)數(shù)據(jù)的支持。例如，針對兩種不同的閉塞物或包裝容器應(yīng)用矩陣法時(shí)，就應(yīng)提供它們相對的水氣透過率或具有相似的避光保護(hù)措施的數(shù)據(jù)?；蛘呖梢蕴峁┲苿┎皇苎鯕?，濕度和光照影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。2、指導(dǎo)原則142.4.2設(shè)計(jì)上需考慮的因素矩陣方案的設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能均衡，以使每個(gè)因子組合在整個(gè)擬定的研究期間和在申報(bào)前最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)能被試驗(yàn)到同等的程度。然而，如下所述，推薦的完全試驗(yàn)是在那些固定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的，所以在對時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行矩陣的設(shè)計(jì)方案中，要達(dá)到完全的均衡可能是困難的。在對時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行矩陣設(shè)計(jì)的方案中，應(yīng)該在起始和結(jié)束的時(shí)間點(diǎn)對所有選定的因子組合進(jìn)行測定，而在每個(gè)中間時(shí)間點(diǎn)僅僅對某些指定組合進(jìn)行試驗(yàn)。如果在申報(bào)時(shí)無法提供用來確定有效期的完整的長期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則關(guān)于批次、規(guī)格、容器大小和裝量以及其他因子的所有選定組合，應(yīng)該在第12個(gè)月或在申報(bào)前的最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)均進(jìn)行試驗(yàn)。而且，對于每個(gè)選定的組合，應(yīng)申報(bào)在研究的前12個(gè)月中至少3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（包括起始時(shí)間點(diǎn)）的數(shù)據(jù)。在加速試驗(yàn)條件或中間儲存條件下進(jìn)行矩陣設(shè)計(jì)時(shí)，對于每個(gè)選定的因子組合，應(yīng)注意確保進(jìn)行最少三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的試驗(yàn)，包括最初和最終時(shí)間點(diǎn)。當(dāng)已進(jìn)行關(guān)于設(shè)計(jì)因子的矩陣時(shí)，如果某個(gè)規(guī)格或容器尺寸和/或裝量不再打算用于上市銷售，對該規(guī)格或容器尺寸和/或裝量的穩(wěn)定性試驗(yàn)可繼續(xù)下去，以支持設(shè)計(jì)方案中的其他規(guī)格或容器尺寸和/或裝量。2、指導(dǎo)原則152.4.3設(shè)計(jì)實(shí)例術(shù)語“1/2簡化”和“1/3簡化”，是指對完整研究設(shè)計(jì)進(jìn)行的簡化策略。1/2簡化是在完整研究設(shè)計(jì)的每兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)中去掉一個(gè)。1/3簡化則是在每三個(gè)時(shí)間點(diǎn)去掉一個(gè)。在示例中，其簡化程度少于1/2或1/3。這是因?yàn)槿缤?.4.2節(jié)所述，所有因子組合在某些時(shí)間點(diǎn)要進(jìn)行完全試驗(yàn)。這些示例包括在起始、結(jié)束和第12個(gè)月時(shí)間點(diǎn)的完全試驗(yàn)。所以最終的簡化要比1/2(24/48)或1/3(16/48)少，實(shí)際上分別是15/48和10/48。2、指導(dǎo)原則16時(shí)間點(diǎn)（月）036912182436規(guī)格S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTS2批次1TTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTT“二分之一簡化”2、指導(dǎo)原則17“三分之一簡化”時(shí)間點(diǎn)（月）036912182436規(guī)格S1批次1TTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTTTS2批次1TTTTTTT批次2TTTTTT批次3TTTTTT2、指導(dǎo)原則18給出了另一個(gè)有3種規(guī)格、3種容器尺寸的某種制劑的矩陣設(shè)計(jì)示例。表3a是一種僅對時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行矩陣的設(shè)計(jì)，而表3b則是對時(shí)間點(diǎn)和因子均進(jìn)行矩陣的設(shè)計(jì)方案。在表3a中，批次、規(guī)格以及容器尺寸的所有組合都被試驗(yàn)；而在表3b中，某些組合不被試驗(yàn)。表3a和3b：某種三個(gè)規(guī)格三種容器尺寸制劑的矩陣設(shè)計(jì)示例規(guī)格S1S2S3容器尺寸ABCABCABC批次1T1T2T3T2T3T1T3T1T2批次2T2T3T1T3T1T2T1T2T3批次3T3T1T2T1T2T3T2T3T13a對時(shí)間點(diǎn)的矩陣設(shè)計(jì)2、指導(dǎo)原則19規(guī)格S1S2S3容器尺寸ABCABCABC批次1T1T2T2T1T1T2批次2T3T1T3T1T1T3批次3T3T2T2T3T2T33b對時(shí)間點(diǎn)和因子的矩陣設(shè)計(jì)時(shí)間點(diǎn)月036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTTT試驗(yàn)安排：2、指導(dǎo)原則202.4.4簡化的適用性和程度設(shè)計(jì)一個(gè)矩陣方案時(shí)，應(yīng)考慮如下因素，雖然它們還不夠全面：（1）了解數(shù)據(jù)的變異性；（2）產(chǎn)品預(yù)期的穩(wěn)定性；（3）支持性數(shù)據(jù)的有效性；（4）在一個(gè)因子之內(nèi)或多個(gè)因子之間產(chǎn)品穩(wěn)定性的差異，和/或（5）研究中因子組合的數(shù)量。2、指導(dǎo)原則21一般來說，如果支持性數(shù)據(jù)指示了產(chǎn)品有可以預(yù)見的穩(wěn)定性，則可采用矩陣設(shè)計(jì)。如果支持性數(shù)據(jù)變異性很小，則說明運(yùn)用矩陣是適當(dāng)?shù)?。但是，如果支持性?shù)據(jù)顯示了中等的波動性，就應(yīng)該通過統(tǒng)計(jì)分