抗腫瘤藥物的臨床

抗腫瘤藥物的臨床藥理學(xué)樅陽縣醫(yī)院藥物中心張勝芳（一）腫瘤藥物的分類細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)分類：目前，經(jīng)過臨床驗(yàn)證常用的抗癌藥約有60余種，根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，分為細(xì)胞周期特異性藥物與細(xì)胞周期非特異性藥物。1.細(xì)胞周期非特異性藥物對(duì)癌細(xì)胞作用強(qiáng)而快，能迅速殺死細(xì)胞，劑量反應(yīng)曲線隨著劑量的增加而呈現(xiàn)直線形下降。在濃度（C）和時(shí)限（T）的關(guān)系中，濃度是主要因素。在機(jī)體能耐受毒性限度內(nèi)，殺癌細(xì)胞的能力有時(shí)可增加數(shù)倍至數(shù)百倍。因此，此類藥物宜一次靜脈推入，常用的抗癌藥物如下：（1）抗生素類：多柔比星、絲裂霉素、博來霉素、放線菌素D、普卡霉素等。（2）烷化劑：環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖、塞替派、苯丁酸氮芥。（3）亞硝脲類：洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲酶素、卡莫司汀。（4）雜類：順鉑、卡鉑、達(dá)卡巴嗪、羥基脲、丙卡巴肼、奧沙利鉑等2、細(xì)胞周期特異性藥物作用慢而弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸近線，即在小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量后不再上升出現(xiàn)一個(gè)坪臺(tái)，影響療效的C與T的關(guān)系中，時(shí)間是主要因素，因此在使用特異性藥物時(shí)，則以緩慢滴注，肌肉注射或口服為宜。周期特異性藥物常用的種類如下：（1）植物堿類：長春新堿、長春花堿、長春花堿酰胺、依托泊苷、紫杉醇、諾維本。屬M(fèi)期藥物。（2）抗生素類：博來霉素、平陽霉素。屬S期藥物。（3）抗代謝類藥物：氟尿嘧啶（5-FU）、甲氨喋呤。屬S期藥物。（4）激素類：腎上腺皮質(zhì)類固醇，屬G1期藥物。（二）常用抗癌藥物的藥理作用1、烷化劑（環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等）的藥理作用烷化劑是一類可與多種有機(jī)物質(zhì)的親核基團(tuán)（如羥基、氨基、巰基、核酸的氨基、羥基、硫酸根）結(jié)合的化合物,如環(huán)磷酰胺(CTX)、異環(huán)磷酰胺等；它以烷基取代這些化合物的氫原子。核酸的烷化部位皆在鳥嘌呤的第7位氮上。用雙功能基烷化劑可得兩類產(chǎn)物，一是7-烷化鳥嘌呤，另一是兩邊都在7位上連接鳥嘌呤；單功能基烷化劑時(shí)只得到前一類產(chǎn)物，因此認(rèn)為DNA的交叉是HN?引起細(xì)胞損傷的主要原因。烷化劑對(duì)細(xì)胞周期各期都有作用，屬細(xì)胞周期非特異性藥物，G?期M期的細(xì)胞最敏感。2、抗代謝藥物（5-FU、甲氨蝶呤等）干擾核酸、蛋白質(zhì)的生物合成作用，可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。它們作用于核酸合成過程中不同的環(huán)節(jié)。（1）胸苷酸合成酶抑此類藥物有氟尿嘧啶、替加氟（FT-207）、雙喃嘧啶（FD-1）、卡莫氟（HCFU）、替加氟（UFT）和去氧氟尿苷（5-DFUR）。（1）胸苷酸合成酶抑制劑1）氟尿嘧啶（5-FU）：藥理作用：在體內(nèi)必須轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的核苷酸才能發(fā)揮作用。

5-FU的代謝主要有三種途徑：一種在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸氟脲苷后（FUTP），以偽代謝物形式摻入RNA中，干擾DNA的合成；二是在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸脫氧氟脲苷后（FDUP），以偽代謝物形式摻入RNA中，干擾DNA的合成；三是在體內(nèi)活化成脫氧氟脲單苷磷酸鹽（FDUMP）后，抑制胸苷酸合成酶，陰止脲苷酸向胸苷酸轉(zhuǎn)變，最終影響DNA的合成。（1）胸苷酸合成酶抑制劑后一種途徑中需要一碳位（CH?）的供體還原性葉酸參與，在正常情況下，由于還原性葉酸供給不足，3種化合物脫氧氟脲單苷酸磷酸鹽（氟去氧脲一磷FDUMP），胸苷酸合成酶（TMPS）和活化型葉酸甲酰四氫葉酸，在細(xì)胞內(nèi)形成三重化合物易于分離，此為5-FU抗藥性的機(jī)制之一。如果外源性的供給大劑量的全氫葉酸（CF），細(xì)胞內(nèi)可形成結(jié)合牢固、穩(wěn)定的三聯(lián)復(fù)合物，對(duì)TMPS的抑制作用大大延長，5-FU的抗腫瘤作用大大增強(qiáng)。5-FU對(duì)S期細(xì)胞有作用，而對(duì)G?（S）邊界細(xì)胞有延緩作用。

（1）胸苷酸合成酶抑制劑2）氟脲苷（脫氧氟脲苷，F(xiàn)UDR）藥理作用：FUDR是5-FU的脫氧核苷。作用途徑有二：一是與體內(nèi)嘧啶核苷磷酸化酶作用，轉(zhuǎn)化為5-FU，再通過5-FU的代謝途徑發(fā)揮抗癌活性；二是通過磷酸化轉(zhuǎn)化為FDUMP，經(jīng)FDUMP的代謝途徑干擾DNA合成及功能。由于癌細(xì)胞嘧啶核苷磷酸化酶水平較高，故給藥后瘤組織內(nèi)5-FU含量較骨髓高，因而FUDR較5-FU活性高而毒性低。

（1）胸苷酸合成酶抑制劑3）替加氟（喃氟啶，F(xiàn)T-207）藥理作用：FT-207是5-FU的前體物，在進(jìn)入體內(nèi)后轉(zhuǎn)化為5-FU才能發(fā)揮效應(yīng)，故抗癌譜與5-FU一致。

（1）胸苷酸合成酶抑制劑抗癌作用主要是其代謝活化物氟尿嘧啶脫氧核苷酸干擾了脫氧尿嘧啶核苷酸向脫氧胸腺嘧啶核苷酸的轉(zhuǎn)變，因而影響了DNA的合成。在正常情況下脫氧尿嘧啶核苷酸向脫氧胸腺嘧啶核苷酸的轉(zhuǎn)化，必須有脫氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶參加。

（1）胸苷酸合成酶抑制劑FT-207在體內(nèi)先形成脫氧氟尿嘧啶核苷，然后在脫氧胸腺嘧核苷酸激酶的催化下變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸。認(rèn)為對(duì)脫氧胸腺嘧啶核苷酸合成酶的抑制是該藥抗癌的主要機(jī)制。（1）胸苷酸合成酶抑制劑4）去氧氟尿苷（脫氧氟脲苷，5-DFUR）藥理作用：5-DFUR在腫瘤組織中高活性的嘧啶核苷酸磷酸酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

（1）胸苷酸合成酶抑制劑其作用過程如下：在嘧啶核苷酸磷酸酶作用下，去氧氟尿苷轉(zhuǎn)變成5-FU發(fā)揮作用。嘧啶核苷酸磷酸酶在腫瘤組織中活性高，促使腫瘤組織內(nèi)得到高濃度的5-FU，故其有選擇性殺傷腫瘤組織的作用。（2）二氫葉酸還原酶抑制劑

甲氨蝶呤（MTX）：藥理作用：四氫葉酸是葉酸的活性型，為核酸及某些氨基酸（蛋氨酸、絲氨酸等）生物合成過程中一碳單位的運(yùn)載體。在細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸變成四氫葉酸需要二氫葉酸還原酶參與，甲氨蝶呤以競爭的方式抑制二氫葉酸還原酶，導(dǎo)致次黃嘌呤核核苷酸與胸腺嘧啶核苷酸合成所必需的還原型葉酸不足。甲氨蝶呤與此酶的結(jié)合非常牢固，故可以引起DNA，RNA及蛋白質(zhì)的合成抑制；

3、植物來源的抗腫瘤藥物（1）長春花生物堿

1）長春花堿（VBL）對(duì)微管蛋白有很強(qiáng)的親和力，抑制細(xì)胞中微管蛋白合成并使其解聚，抑制紡錘體的形成，從而使細(xì)胞停止在有絲分裂的中期。本品口服不吸收。

2）長春新堿（VCR）VCR與VBL化學(xué)結(jié)構(gòu)上差別不大，但抗腫瘤譜及毒性明顯不同，VCR是細(xì)胞周期非特異性藥物，它通過抑制細(xì)胞中微管蛋白聚合而抑制有絲分裂，VCR還可以抑制細(xì)胞膜類脂質(zhì)合成，抑制氨基酸在細(xì)胞膜上的運(yùn)轉(zhuǎn)。另外VCR與VBL之間沒有交叉耐藥性。3）長春瑞濱（諾維本，NVB）屬長春花生物堿類抗腫瘤藥物。藥理作用：誘導(dǎo)有絲分裂微管崩解，使細(xì)胞停止在有絲分裂中期。抑制微管蛋白的聚合作用遜于VCR和VBL。NVB的作用則是濃度依賴性，當(dāng)NVB高濃度時(shí)（40μmol/L）可誘導(dǎo)大量的微管聚集。既導(dǎo)致微管蛋白的解聚作用，又可導(dǎo)致聚集作用，從而使微管蛋白發(fā)生改變。（2）鬼臼毒類藥物

依托泊苷（VP-16）是半合成的鬼臼毒的甙類化合物，可作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，形成“藥物-酶-DNA”復(fù)合物，阻礙拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ?qū)NA的修復(fù)

（3）紫杉類

有2種衍生物，紫杉醇和多西紫杉醇。它們的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的主要部分是相同的，但在某些方面又有不同。紫杉醇由一個(gè)紫杉環(huán)和一個(gè)與C-?位上的龐大的酯側(cè)鏈所組成。高度脂溶性而不溶于水。多西紫杉醇與紫杉醇不同之處在漿果赤霉素環(huán)的10位和側(cè)鏈的3'上。與原形化合物相似，多西紫杉醇不溶于水，因而用于臨床時(shí)以多乙氧基醚配制。

藥理作用：紫杉醇與多西紫杉醇有相似的作用機(jī)制，促進(jìn)微管聚合及抑制微管蛋白解聚，兩者可導(dǎo)致微管在細(xì)胞中成束。細(xì)胞被阻斷于細(xì)胞周期的G?和M期，不能形成正常的有絲分裂，抑制紡錘體和紡錘絲的形成。紫杉醇類的作用機(jī)制并不完全一致。紫杉醇能改變微管的原絲的數(shù)目，而多西紫杉醇卻無此作用。另一不同之處是它們的微管蛋白的產(chǎn)生，還具有某些類微管的獨(dú)特能力，并證明對(duì)耐紫杉醇的細(xì)胞株有活性。（4）喜樹堿類化合物

喜樹是我國特有的植物，從根、皮及種子提取的喜樹堿，對(duì)DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ具有明顯抑制作用。對(duì)胃癌及結(jié)腸癌有一定療效。主要毒性為泌尿道刺刺激癥狀、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及脫發(fā)。肝功能異常者禁用。

4、抗腫瘤抗生素由微生物產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)現(xiàn)有十幾種，廣泛應(yīng)用于臨床，其作用機(jī)制各異，主要作用于遺傳信息的不同環(huán)節(jié)，從而抑制DNA，RNA和蛋白質(zhì)的生物合成。大多數(shù)為細(xì)胞周期非特異性藥物。

（1）蒽環(huán)類

蒽環(huán)類品種繁多，其配基或糖互有差異，目前臨床上常用的有多柔比星、柔紅霉素、阿柔比星、半合成的表柔比星和全合成的米托蒽醌。1）多柔比星（ADM）、柔紅霉素（國產(chǎn)的同類藥為正定霉素）藥理作用：多柔比星、柔紅霉素分別由鏈霉菌產(chǎn)生。作用機(jī)制包括下列幾個(gè)方面：①與DNA結(jié)合；②與金屬離子結(jié)合。③與細(xì)胞膜結(jié)合；④自由基形成。與DNA結(jié)合是蒽環(huán)類藥物的主要作用機(jī)制。其配基的B環(huán)和C環(huán)嵌入DNA雙螺旋，與G-C堿基對(duì)發(fā)生相互作用；配基的A環(huán)和D環(huán)則伸出雙螺旋之外；

缺電子的醌色團(tuán)與富電子的嘌呤嘧啶緊密接觸形成共價(jià)鍵；氨基糖位于DNA雙螺旋小溝，使堿基對(duì)的疏水面與藥物的疏水面鄰接形成疏水鍵；氨基糖殘基中帶正電荷的氨基與帶負(fù)電荷的磷酸基形成離子鍵，上述的各種作用使藥物與DNA形成牢固的復(fù)合物，從而破壞DNA的模板功能，繼而抑制DNA和RNA的合成。另外，多柔比星與各種金屬離子如銅、鐵形成螯合物，可增強(qiáng)多柔比星和DNA的結(jié)合；

蒽環(huán)類化合物與細(xì)胞膜的磷脂結(jié)合，損傷存在于膜的酶如腺苷酸環(huán)化酶，均可造成細(xì)胞的生長抑制和損傷。多柔比星在酶的作用下能還原為半蒽自由基或與氧反應(yīng)形成氧自由基，可能是蒽環(huán)類化合物心臟毒性的主要原因。多柔比星為細(xì)胞周期非特異性藥物，但對(duì)S期細(xì)胞殺傷最強(qiáng)，對(duì)早S期比晚S期敏感，M期比G?期敏感,影響G?，S，G?期各期的移行。2）表柔比星，別名表阿霉素藥理作用：是多柔比星的立體異構(gòu)體，只是在糖基上4位羥基具有相反的構(gòu)型，抗瘤譜與多柔比星接近，治療指數(shù)高，因表柔比星的脫氧配基產(chǎn)生率低，故對(duì)骨髓與心臟的毒性也比多柔比星低。其作用機(jī)制與多柔比星相似，能夠嵌入DNA雙螺旋而與DNA結(jié)合并抑制DNA和RNA的合成。對(duì)細(xì)胞周期各階段都有作用，對(duì)S期最敏感。3）米托蒽醌（MIT）藥理作用為合成的化學(xué)物，在結(jié)構(gòu)上與蒽環(huán)類化學(xué)物接近。其抗腫瘤活性優(yōu)于蒽環(huán)類的多柔比星。作用機(jī)制為可嵌入DNA并與其結(jié)合而引起細(xì)胞損傷。與多柔比星不同，它能抑制NADPH依賴的細(xì)胞脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，其心臟毒性較小?？蓺缛魏渭?xì)胞周期的癌細(xì)胞，對(duì)分裂細(xì)胞比休止期細(xì)胞更敏感，對(duì)S后期最敏感。（2）絲裂霉素（MMC）

絲裂霉素在結(jié)構(gòu)上與蒽環(huán)類藥物相似，但在作用機(jī)制上與烷化劑相似，主要成分為絲裂霉素A，B和C，臨床上用的是絲裂霉素C。

藥理作用：絲裂霉素C與DNA雙螺旋形成交聯(lián)。含有2個(gè)烷化中心即氮丙啶和氨甲酰團(tuán)，與DNA的結(jié)合部位是鳥嘌呤的O-6和N-2以及腺嘌呤的N-2。不嵌入堿基對(duì)之間而是結(jié)合在DNA雙螺旋的小溝上，形成交聯(lián)而抑制DNA的復(fù)制及腫瘤細(xì)胞的增殖。另外，絲裂霉素還可以引起DNA單鏈斷裂。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，晚G?期和早S期細(xì)胞敏感，G?期細(xì)胞對(duì)其不敏感。5、皮質(zhì)激素類藥物

激素是通過改變體內(nèi)激素環(huán)境，對(duì)特定的腫瘤發(fā)揮生長抑制作用。（1）己烯雌酚（DES）

藥理作用為合成的非甾體類雌激素，口服有效，可取代甾體性的雌二醇。能促進(jìn)生長發(fā)育，使子宮肌肥厚，內(nèi)膜增生期變化。對(duì)垂體促雌性激素，特別是促卵泡素有負(fù)反饋性抑制作用，用于晚期前列腺癌，通過降低促卵泡素，減少睪酮分泌，為姑息療法。（2）醋酸甲羥孕酮（甲孕桐，MPA）

治療乳腺癌的機(jī)制為在垂體水平，通過負(fù)反饋，抑制了丘腦促性腺激素的釋放，從而抑制促卵泡素及促黃體素的分泌，最終減少卵巢的雌激素的分泌，通過抑制ACTH減少了皮質(zhì)中雌激素分泌；促進(jìn)體內(nèi)睪酮的降解，使由睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)榇贫紲p少；孕酮與孕激素受體結(jié)合的復(fù)合物可以與雌二醇與ER（雌激素受體）的結(jié)合相競爭，又可減少細(xì)胞內(nèi)ER水平。（3）腎上腺皮質(zhì)激素：

1）潑尼松（強(qiáng)的松）藥理作用：①對(duì)淋巴細(xì)胞白血病及淋巴瘤，能使淋巴細(xì)胞脂肪水解，又阻止其酯化與利用，形成細(xì)胞內(nèi)脂肪酸堆積，導(dǎo)致核先破裂，然后細(xì)胞解體；②對(duì)晚期乳腺癌，可引起負(fù)反饋，使內(nèi)分泌減少，導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)萎縮，減少皮質(zhì)來源的雌激素；③對(duì)前列腺癌，通過腎上腺皮質(zhì)萎縮，減少皮質(zhì)來源的睪酮；④對(duì)癌癥輔助治療，改善毒血癥，增進(jìn)食欲，使腦轉(zhuǎn)移癌所致腦水腫發(fā)熱不退者的全身癥狀得到改善。

2）地塞米松（氟美松）與潑尼松相同，但效價(jià)為其7（5~10）倍左右。（4）雌激素受體阻斷劑：1）他莫昔芬（TAM）本品為非甾體抗雌激素藥物。

藥理作用：TAM是雌激素部分激動(dòng)劑，它本身有雌激素樣作用，但其強(qiáng)度僅為雌二醇之半，同時(shí)有拮抗雌激素的作用。在雌激素靶組織，雌二醇與該組織細(xì)胞胞漿內(nèi)的雌激素結(jié)合蛋白（受體）相結(jié)合，形成一種與細(xì)胞核有親和力的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)一旦進(jìn)入細(xì)胞核，則可促進(jìn)RNA的合成，亦促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，導(dǎo)致胞漿內(nèi)雌激素受體再補(bǔ)充并出現(xiàn)DNA合成及核分裂，TAM可阻止雌二醇與雌激素受體結(jié)合，干擾蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)變，影響移位過程，并可以抑制新的胞漿內(nèi)雌激素受體的合成，雌二醇-雌激素受體復(fù)合物及TAM-雌激素受體復(fù)合物，均可以移位到細(xì)胞膜，這2種信使單位均可在胞核的受體部位相競爭，從而影響DNA的合成及核分裂。2）托瑞米芬（TOR）是1979年由Farmos

開始研制的新一代抗雌激素新藥，它是從350種化合物中嚴(yán)格篩選出來的，為三苯乙烯的衍生物，分子結(jié)構(gòu)與TAM相似。近十余年的研究表明，對(duì)乳腺癌的療效相當(dāng)于或高于TAM，且毒副作用輕，尚未發(fā)現(xiàn)長期服用TAM所致的肝細(xì)胞癌變、子宮內(nèi)膜癌、增生性結(jié)構(gòu)及視網(wǎng)膜改變等副作用，安全性優(yōu)于TAM?，F(xiàn)已推薦作為乳腺癌內(nèi)分泌治療的一線藥物，并可用于TAM治療無效的乳腺癌患者。藥理作用：TOR是雌激素的競爭性拮抗劑，且有很強(qiáng)的抗雌激素作用和輕微的類激素作用。TOR及其活性代謝產(chǎn)物可與乳腺癌細(xì)胞胞漿內(nèi)的雌激素受體（ER）相結(jié)合，形成藥物ER復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，進(jìn)而與雌激素依賴基因結(jié)合，從而調(diào)節(jié)由雌素引導(dǎo)的特異mRNA和蛋白質(zhì)的合成，阻止細(xì)胞的分化、增殖。

3）氨魯米特（AG）在20世紀(jì)60年代初期，用來抗驚厥藥，因能抑制腎上腺皮質(zhì)功能的作用而用來治療庫欣綜合癥。藥理作用：AG為一種腎上腺皮質(zhì)甾體激素合成的抑制劑，能阻斷膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪拿复龠^程。AG在周圍組織中還是芳香化酶的強(qiáng)抑制劑。絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來源與雄激素的前體——雄甾烯二酮，在脂肪、肌肉和肝臟，經(jīng)芳香化酶而使之轉(zhuǎn)變成雌激素。AG抑制芳香化酶，從而抑制使之轉(zhuǎn)變成雌激素的酶促過程。AG抑制芳香化酶的作用比抑制腎上腺皮質(zhì)甾體激素合成的作用大10倍。4）福美坦福美坦的商品名是蘭他隆，它的活性成分為4-羥雄-4-烯-3，17-二酮，簡稱4-羥雄烯二酮（4-OHA）。藥理作用：福美坦為芳香化酶底物類似物，它比芳香化酶底物（雌烯二酮）與芳香化酶的結(jié)合力更強(qiáng)，因而搶奪了底物雌烯二酮與芳香化酶的結(jié)合位點(diǎn)。福美坦與芳香化酶活性酶為高親和力結(jié)合，確保雌激素不能與芳香化酶接觸，進(jìn)一步防止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，這一反應(yīng)發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)和其他周圍組織中，從而阻礙斷雌激素的合成。去除雌激素以防腫瘤雌激素受體的興奮，從而阻止雌激素依賴性腫瘤細(xì)胞的生長。（5）甲狀腺激素類

甲狀腺制劑用于防止甲狀腺癌手術(shù)后復(fù)發(fā)，或用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者以延緩病情發(fā)展。其作用主要對(duì)垂體起負(fù)反饋?zhàn)饔?，減低促甲狀腺素的分泌，從而延緩促甲狀腺素依賴性甲狀腺癌細(xì)胞的生長。對(duì)乳頭狀癌的療效較好，濾泡性腺癌者較差。口服吸收，血液中甲狀腺素絕大部分與球蛋白結(jié)合牢固而免于被代謝或排泄。全部甲狀腺素僅0.03%為游離狀態(tài)。消除慢，t?約6～7d。常見不良反應(yīng)為心跳加快、出汗、手顫等甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀。心血管患者慎用。6、雜類(1)順鉑(PDD，DDP)

順鉑是一種重金屬絡(luò)合劑,能與DNA結(jié)合,形成交叉鏈,改變DNA的結(jié)構(gòu)及抑制DNA的復(fù)制,此種”嵌金”作用類似烷化作用。順鉑且還與蛋白質(zhì)廣泛結(jié)合，為周期非特異性藥物。靜脈注射后90%與血漿蛋白結(jié)合，分布在肝、腎中最多，18～24小時(shí)后腎內(nèi)蓄積最多。

不能通過血腦屏障，5d內(nèi)只從尿中排出27%～45%。分布半衰期為25～49min,排泄半衰期2～4d。由于順鉑主要蓄積于腎內(nèi)，腎容易受其損害，用前需做腎廓清試驗(yàn)＞50ml/min才能使用。即使小劑量（40mg）亦需督促患者多飲水，如劑量大于40mg，尚需進(jìn)行水化。注射順鉑前，先靜滴5%葡萄糖液500ml、5%葡萄糖鹽水平均500ml，并加10%氯化鉀10ml、20%甘露醇250ml，繼之滴注林格液500ml加10%氯化鉀10ml。

為防止和減輕嘔吐，可同時(shí)滴注地塞米松5～10mg，肌內(nèi)注射或分次靜脈滴注甲氧氯普胺（滅吐靈），總量20～40mg，24h內(nèi)總輸液量不少于2500～3000ml，第2、3d仍應(yīng)輸液，維持24h尿量在1500～2000ml以上。其他毒性反應(yīng)有骨髓抑制、聽神經(jīng)毒性，少數(shù)病人有心電圖異常及肝功能障礙。順鉑與博萊霉素及長春花堿聯(lián)合，可治愈轉(zhuǎn)移性睪丸癌和卵巢生殖細(xì)胞癌的大部分患者，為卵巢腺癌聯(lián)合化療的主要藥物；亦對(duì)頭頸部癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌和骨肉瘤有良好療效。

（2）碳鉑（JM-8）

第二代鉑類化合物，抗腫瘤作用較強(qiáng)，消化道反應(yīng)及腎毒性較低，還可作為放療的增效劑。在血漿中比順鉑穩(wěn)定，維持的時(shí)間較長。適應(yīng)癥同順鉑，亦主要用于睪丸癌、卵巢癌、頭頸部癌、非小細(xì)胞癌、甲狀腺癌、宮頸癌、膀胱癌。（3）環(huán)硫鉑（SHP）

作用及適應(yīng)癥同順鉑，消化道反應(yīng)及骨髓抑制較順鉑輕。注意：不能用含氯化鈉的溶液溶解或稀釋。（4）抗癌銻（銻-71）

主要用于纖維肉瘤、滑膜肉瘤。對(duì)消化道癌亦有效。副作用表現(xiàn)有胃腸反應(yīng)、骨髓抑制，對(duì)心臟有毒性。（5）米托胍腙

靜脈注入后很快從血漿中消失。24h由尿排出25%，其余則于3w內(nèi)緩慢排出。進(jìn)入腦脊液的速度較慢。常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐。白細(xì)胞及血小板減少可于用藥后2～4周發(fā)生。尚有頭痛、肌痛、鼻竇充血等不良反應(yīng)。偶見有肝靜脈血栓形成，急性肝營養(yǎng)不良為危險(xiǎn)的合并癥。7、生物工程來源的抗腫瘤藥物（1）干擾素（IFN）

是一種天然產(chǎn)的物質(zhì)，可干擾病毒的復(fù)制；目前已發(fā)現(xiàn)其有抗腫瘤、抗增殖及免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素有直接的細(xì)胞毒作用，直接與瘤細(xì)胞接觸效果最好，它可以抑制瘤細(xì)胞的DNA合成。另外IFN可以通過對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的影響而發(fā)揮作用，如激活宿主的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及NK細(xì)胞，增強(qiáng)許多重要的細(xì)胞表面標(biāo)記物，如細(xì)胞因子、受體及腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)。一般說干擾素γ比α和β作用強(qiáng)。不良反應(yīng)有：惡心、發(fā)熱、頭痛、寒戰(zhàn)、疲倦、肌肉痛、嗜睡、腹瀉或精神及情緒改變。尚有血清轉(zhuǎn)氨酶升高、白細(xì)胞減少、貧血、低血鈣等。（2）白細(xì)胞介素-2（IL-2）

IL-2原名為T細(xì)胞生長因子，它可在體外促進(jìn)被有絲分裂原或抗原刺激的T淋巴細(xì)胞有絲分裂，使活化了的T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生淋巴因子，有多種生物學(xué)活性，在免疫調(diào)節(jié)中起核心作用。IL-2的抗腫瘤作用，是它可以活化輔助性T淋巴細(xì)胞，也可以使NK細(xì)胞活化并增殖。并誘導(dǎo)產(chǎn)生繼發(fā)的淋巴因子，活化T細(xì)胞增殖。不良反應(yīng)以發(fā)熱、寒流戰(zhàn)為最常見，劑量增到1000萬U/（m2.d）時(shí)，可以出現(xiàn)腎功能不全、嚴(yán)重低血壓、液體潴留和肺水腫。（三）抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)及防治1、骨髓毒性反應(yīng)骨髓抑制是該類藥物最常見的毒性反應(yīng)，大多數(shù)藥物在顯效劑量范圍內(nèi)即可抑制骨髓及淋巴組織的細(xì)胞分裂，導(dǎo)致生存期較短的血小板及粒細(xì)胞等數(shù)目迅速減少。一般情況下，大多數(shù)抗腫瘤藥物僅對(duì)增殖活躍的細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用。但某些藥物如亞硝基脲類屬細(xì)胞周期非特異性藥物無論對(duì)靜止還是增殖的干細(xì)胞都具有同樣的直接抑制作用，且時(shí)間較長。部分藥物還可引起出血的危險(xiǎn)，有的甚至可引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。臨床常同時(shí)使用亞葉酸鈣（葉酸在體內(nèi)的活化形式），以減少不良反應(yīng)。2、腸道毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、消化道黏膜損傷引起的口炎、咽喉炎、胃腸黏膜水腫、炎癥、腹痛、腹瀉甚至血性便。其發(fā)生率與劑量成正比，主要是由于藥物或其代謝產(chǎn)物刺激延髓嘔吐化學(xué)感受區(qū)所致。一般在用藥期間應(yīng)同時(shí)用止吐藥如胃復(fù)安、恩丹西酮、托烷司醇、阿扎司醇等以減輕胃腸道不適癥狀。3、泌尿系統(tǒng)毒性反應(yīng)可或易致腎臟毒性的藥物有：順鉑、大劑量的甲氨蝶呤等；長期應(yīng)用易發(fā)生腎毒性的如：絲裂霉素、司莫司汀等。用藥期間應(yīng)多飲水，必要時(shí)需做水化以減低不良反應(yīng)。注：異環(huán)磷酰胺的腎毒性可能在治療后數(shù)月或數(shù)年內(nèi)進(jìn)展，停藥后可能發(fā)生遲發(fā)性腎損傷，且兒童及青少年中發(fā)生中、重度腎毒性的比率較大，可達(dá)為28%。4、心臟毒性反應(yīng)柔紅霉素及多柔比星有2種心臟毒性反應(yīng)，即急性毒性和慢性毒性，急性毒性為一過性且與劑量無關(guān)，臨床表現(xiàn)為：竇性心動(dòng)過速、室上速、室性早搏等。慢性毒性反應(yīng)為不可逆的“心肌病綜合癥”，呈遲發(fā)性的心力衰竭，死亡率達(dá)2.4%。在用藥期間應(yīng)配合使用輔酶Q10、硝酸異山梨酯、維生素E、維生素B6、強(qiáng)心苷等。

卡培他濱可引起陣發(fā)性室上速伴缺血性ST-T改變。一旦發(fā)現(xiàn)應(yīng)立即停藥。5-FU可引起心絞痛、心律失常、心肌梗死、致死性心臟毒性等。對(duì)癥處理：停用氟尿嘧啶，用雷替曲塞作替代治療。同時(shí)使用硝酸鹽或鈣通道阻滯劑對(duì)癥處理等。5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)長春新堿可致反射減退，感覺異常，肌肉疼痛、無力，下肢尤為多見。L-門冬酰胺酶靜注后可致大腦功能失常，有抑郁、昏睡、精神錯(cuò)亂、癡呆等癥狀。紫杉醇化療后肌肉、關(guān)節(jié)痛。奧沙利鉑導(dǎo)致的呼吸道感覺障礙，應(yīng)避免進(jìn)食冷水，VB1、VB6和煙酰胺可減輕神經(jīng)毒性。

6、肺毒性主要為肺纖維化，博來霉素最重，其他如：白消安、卡莫司汀、甲氨蝶呤、絲裂霉素等。7、肝臟毒性

大多數(shù)均不同程度地?fù)p傷肝臟，影響肝功能8、藥物熱

是藥物誘致內(nèi)熱原所致，曾見高熱、低血壓、不可逆性呼吸、心臟停博致死等，可見于淋巴瘤患者用大劑量者。用藥期間可同時(shí)使用地塞米松注射液以減輕不良反應(yīng)。9、局部毒性

如不慎漏出血管外或誤注入皮內(nèi)，可引起局部疼痛，甚至引起組織壞死，靜注引起靜脈炎較常見。10、脫發(fā)

主要是損傷毛囊上皮細(xì)胞所致。環(huán)磷酰胺最明顯，停藥可再生長。甲氨蝶呤長期少量用藥常見脫發(fā)，常規(guī)劑量的5-FU也易致脫發(fā)。其次，多柔比星、亞硝基脲等均可引起脫發(fā)。11、皮膚毒性博來霉素最常引起多樣化的皮膚反應(yīng)，如麻疹狀皮疹、蕁麻疹、紅斑浮腫及瘙癢。持續(xù)用藥可見色素沉著、過度角化，尤多見于指、掌部。長春新堿、多柔比星、絲裂霉素等靜注可引起外溢性皮膚損害。12、生殖系統(tǒng)毒性

妊娠頭3個(gè)月用甲氨蝶呤常致流產(chǎn)、胎兒畸形，用硫代嘌呤類可致流產(chǎn)、死胎。男性使用環(huán)磷酰胺后，可致少精、精子不活動(dòng)等。

（四）抗腫瘤藥物的安全使用1、給藥順序化療方案的給藥順序應(yīng)遵循安全合理的原則相互作用原則：化療藥物之間發(fā)生相互作用時(shí)，應(yīng)注意給藥的先后順序。如紫杉醇和順鉑，順鉑會(huì)延緩紫杉醇的排泄，加重不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)用時(shí)須先給予紫杉醇；5-FU與奧沙利鉑配伍使用時(shí)，應(yīng)在奧沙利鉑之后使用；而與MTX合用時(shí)，應(yīng)在MTX后6h使用；培美曲塞與吉西他濱合用時(shí)應(yīng)在使用吉西他濱90min之后給予。細(xì)胞動(dòng)力學(xué)原則：生長較慢的實(shí)體瘤處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多，先用周期非特異性藥物殺滅一部分腫瘤細(xì)胞，使其進(jìn)入增殖期再用周期特異性藥物；而生長較快的腫瘤則相反。刺激性原則：作用非順序依賴性化療藥物應(yīng)根據(jù)藥物的局部刺激性大小，刺激性大者先用，因?yàn)榛熼_始時(shí)靜脈的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性好，藥液滲出機(jī)會(huì)小，對(duì)周圍組織的不良刺激也小。2、給藥時(shí)間某些細(xì)胞毒性藥物的毒性與輸注速度有關(guān)，如，滴速愈快，則毒性愈大，應(yīng)嚴(yán)格控制輸液滴速。如5-FU0.5g/500ml建議輸注3～4h，以減小其毒副作用；替尼泊苷60mg靜脈滴注不得少于0.5h；高三尖杉酯堿3mg靜脈滴注時(shí)間不得少于3h；而甲氨蝶呤靜脈滴注時(shí)間應(yīng)在6h以內(nèi)，過慢會(huì)增加其腎臟毒性。但某些藥物溶解后穩(wěn)定性差，應(yīng)注意不可久置。如足葉乙苷調(diào)配后應(yīng)立即輸注，環(huán)