炎癥性腸病診治現(xiàn)狀

炎癥性腸病診治現(xiàn)狀

北京大學(xué)第一醫(yī)院

劉新光

2006.3.2北京

炎癥性腸病

（inflammatoryboweldisease，IBD）非特異性腸道炎性疾病慢性過程反復(fù)發(fā)作病因未明包括：潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerativecolitis，UC）

克羅恩病（Crohn，sdisease，CD）

潰瘍性結(jié)腸炎與克羅恩病不同之處?病理學(xué)改變?臨床表現(xiàn)相似之處?病因（免疫功能異常、遺傳因素）?臨床過程（慢性、復(fù)發(fā)性）?腸外表現(xiàn)?藥物治療IBD發(fā)病狀況西方國家常見我國相對少見，但患病有增加趨勢性別：男女之比為1.9：1以中青年居多????????1978年杭州會議1986年成都會議1993年太原會議2000年成都會議CDUC1000200030004000500060007000例337

212

51811210362530657173北大醫(yī)院收治IBD情況（1978-2002年）吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004住院及內(nèi)鏡篩選IBD

（1990-2003年）UCCD中國IBD協(xié)作組，2005

IBD患者年齡分布■■■■■■■■■51015202530百分?jǐn)?shù)％1020304050607080歲0.53.714.522.624.616.812.34.50.5平均年齡：44.00010203040506070歲■■■■■■■■50100150病例數(shù)1167107136101453810N=515N=3100潰瘍性結(jié)腸炎克羅恩病中國IBD協(xié)作組，2005IBD患者性別分布男女男：女UC(n=3100)177513251.34:1CD(n=515)3221931.67:1中國IBD協(xié)作組，2005OR95%CIP飲茶0.7900.679-0.9190.002吸煙0.7880.683-0.9080.001母乳喂養(yǎng)0.8520.759-0.9570.007

IBD家族史7.6952.882-20.5470.000感染性腸病史2.6051.720-3.9450.000UC危險因素多元回歸分析中國IBD協(xié)作組，2005潰瘍性結(jié)腸炎的影響因素

危險因素IBD家族史感染性腸病早期斷奶保護(hù)因素飲茶吸煙母乳喂養(yǎng)中國IBD協(xié)作組，2005IBD發(fā)病機(jī)制腸道菌群宿主免疫應(yīng)答腸道炎癥遺傳易感性關(guān)于IBD發(fā)病機(jī)制IBS具有一定的遺傳傾向，存在IBD易感基因，特定的染色體與疾病的發(fā)生有關(guān)對環(huán)境中感染病因的研究倍受重視，細(xì)菌及其產(chǎn)物起抗原扳機(jī)的作用，作為一種啟動因子導(dǎo)致腸道發(fā)生慢性炎癥目前已十分重視腸道菌群改變的發(fā)病學(xué)意義，補(bǔ)充腸道細(xì)菌可收到治療和預(yù)防疾病復(fù)發(fā)的效果強(qiáng)調(diào)黏膜通透性增加，屏障機(jī)能下降等在發(fā)病學(xué)上的意義對T細(xì)胞中細(xì)胞因子的作用、促炎與抗炎細(xì)胞因子的進(jìn)一步界定，推動了對免疫發(fā)病機(jī)制的理解和相應(yīng)治療的進(jìn)展環(huán)境因素對IBD發(fā)病的影響近50年IBD發(fā)病率持續(xù)增高，但非診斷方法改善所致特殊的地理分布北美北歐南歐西歐日本南美其他地區(qū)飲食結(jié)構(gòu)：肉食、奶制品吸煙：吸煙可減少UC發(fā)病、加重CD其他尚不明確的因素環(huán)境越來越清潔EkbomA，Basel：Karger，1999FolkertsG，etal，Immunol，2000微生物因素對IBD發(fā)病的影響以往對病原體（包括副結(jié)核分枝桿菌、麻疹病毒）的研究均缺乏具有說服力的結(jié)果，但仍不排除發(fā)病與感染有關(guān)IBD的發(fā)生與自身腸道菌叢異常有關(guān)?動物實驗證實，在腸道無菌狀況下不發(fā)生結(jié)腸炎癥?IBD患者對細(xì)菌抗原的細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)增強(qiáng)?細(xì)菌滯溜有助于IBD的發(fā)生?糞便轉(zhuǎn)運有利于防止CD復(fù)發(fā)?抗生素及微生態(tài)制劑對IBD患者的治療有益?IBD發(fā)病與機(jī)體對腸道菌叢免疫耐受能力缺失有關(guān)VankruningenHJ，InflammtaoryBowelDis，1999Ter

Mrenulenv，Gut，1998遺傳因素對IBD發(fā)病的影響IBD在一級親屬中更為常見?所有家庭成員均暴露于相同IBD環(huán)境因素?家庭成員具有對IBD易感的相同遺傳背景陽性家族史為對照的10-30倍同卵雙生患CD同病率為44%,異卵雙生同病率為4%遺傳背景強(qiáng)烈影響IBD的易感性及嚴(yán)重性個體基因組合決定疾病的類型、部位、臨床活動性及預(yù)后

BA，etal．Gastroenterology，1986VanHeelDA，etal.CanJGastroenterol2000免疫調(diào)節(jié)功能紊亂IBD免疫調(diào)節(jié)環(huán)節(jié)具有質(zhì)與量的異常黏膜免疫系統(tǒng)處于IBD侵襲性和保護(hù)性反應(yīng)的中心CD為TH1型反應(yīng)UC為TH2型反應(yīng)IBD臨床表現(xiàn)

潰瘍性結(jié)腸炎

腹瀉腹痛全身表現(xiàn)

克羅恩病

腹痛腹瀉全身表現(xiàn)IBD病理學(xué)改變

潰瘍性結(jié)腸炎病變自結(jié)腸遠(yuǎn)端向近端發(fā)展病變呈彌漫性分布表淺性黏膜潰瘍黏膜病變杯狀細(xì)胞減少，隱窩膿腫形成

克羅恩病病變自回腸末端向結(jié)腸遠(yuǎn)端發(fā)展病變呈跳躍式分布裂隙狀黏膜潰瘍?nèi)c壁病變非干酪樣肉芽腫IBD實驗室生物學(xué)標(biāo)志物檢查ESRCRPWBC

BPC血清溶菌酶IgG

IgAANCA（+）北大醫(yī)院

IBD患者的腸外表現(xiàn)國外報道發(fā)生率6.2%-48%既往國內(nèi)報道發(fā)生率低北大醫(yī)院資料（1978-2002年)：20.9%

UC：21.43%CD：15.79%吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004北大醫(yī)院

IBD患者的腸外并發(fā)癥由于慢性腸道疾患繼發(fā)引起的疾病合并癥有明確病因北大醫(yī)院資料（1978-2002年)：7.96%

■UC：8.24%

■CD：5.26%吳曦，劉新光，北大醫(yī)院，2004輕癥35.4%重癥21.7%中度42.9%IBD嚴(yán)重程度重癥33.4%中度50.5%輕癥16.1%潰瘍性結(jié)腸炎克羅恩病中國IBD協(xié)作組，2005UC(n=2726)左半結(jié)腸：66.2%區(qū)域性：1.7%全結(jié)腸：25.8%彌漫性：6.3%CD(n=515)病變好發(fā)部位中國IBD協(xié)作組，2005病程UC(%)〈1月8.21月-1年34.01-5年36.65-10年11.5〉10年9.8UC患者病程中國IBD協(xié)作組，2005UC患者臨床類型n=3100中國IBD協(xié)作組，2005

CD患者的癥狀和體征癥狀和體征例數(shù)百分比％腹痛42983.30腹部壓痛25349.13腹瀉23846.21消瘦23445.44發(fā)熱19137.09血便13426.02貧血13125.44腹脹12424.08便秘7113.79腹部包塊8215.92瘺管377.18肛門病變295.63

中國IBD協(xié)作組，2005CD患者的結(jié)腸鏡檢查

348/515（67.57%）

腸鏡表現(xiàn)例數(shù)百分比（％）灶性

78

22.41節(jié)段性

171

49.14潰瘍143

41.09腸腔狹窄

92

26.44結(jié)節(jié)狀增生91

26.15或假性息肉鵝卵石樣變38

10.92腸管短縮

16

4.60中國IBD協(xié)作組，2005CD患者的病理檢查

340/515（66.02%）

病理發(fā)現(xiàn)例數(shù)百分比(%)淋巴細(xì)胞積聚

118

34.71非干酪樣肉芽腫105

30.88裂隙潰瘍

63

18.53全壁炎

44

12.94跳躍式改變

14

4.12中國IBD協(xié)作組，2005CD患者的鋇劑X線檢查

221/515（42.91%）鋇劑表現(xiàn)例數(shù)百分比(%)狹窄

93

42.08袋囊變淺或消失37

16.74跳躍征

34

15.38腸梗阻

30

13.57鵝卵石樣變

25

11.31腸管短縮

18

8.14內(nèi)瘺

14

6.33中國IBD協(xié)作組，2005IBD患者腸外表現(xiàn)

UC(%)CD(%)

n=3100n=515

關(guān)節(jié)病221(7.1)47(9.1)

皮膚 60 (1.9)16(3.1)

口腔潰瘍 59 (1.9)25(4.9)眼部病變 52 (1.7)12(2.3)肝膽15(2.9)合計392(12.6)115(19.3)中國IBD協(xié)作組，2005IBD患者并發(fā)癥UCCD病例數(shù)290/3100343/515%9.466.6中國IBD協(xié)作組，2005IBD患者并發(fā)癥的種類

UC(%)CD(%)n=3100n=515

消化道出血237(7.6)134(26.0)腸穿孔 26(0.8)32(6.2)腸梗阻 11(0.4)92(17.6)結(jié)腸癌 11(0.4)－中毒性巨結(jié)腸 4(0.1)－腸套疊1(0.03)－瘺管－58(11.2)膿腫－24(4.6)炎性包塊－3(0.6)中國IBD協(xié)作組，2005IBD的診斷IBD缺乏特異性病理改變及典型的臨床表現(xiàn)不能依據(jù)某一癥狀或某項檢查明確診斷綜合分析、追綜隨訪?詳細(xì)詢問病史，觀察臨床表現(xiàn)?腸外表現(xiàn)?影像學(xué)及內(nèi)鏡檢查?試驗性治療UC患者誤診疾病誤診疾病

例數(shù)％細(xì)菌性痢疾37312.0慢性結(jié)腸炎1896.1痔瘡762.5

結(jié)腸阿米巴260.8克羅恩病60.2其他411.3合計71122.9中國IBD協(xié)作組，2005CD患者的入院診斷確診率：39.80％疑診率：3.50％待診率：36.67％誤診率：20.03％◆腸道腫瘤：40/182(21.98%)◆腸結(jié)核：30/182(16.48%)◆闌尾炎：27/182(14.84%)◆潰瘍性結(jié)腸炎：20/182(10.99%)

◆淋巴瘤：15/182(8.24%)◆其他：50/182(27.47%)中國IBD協(xié)作組，2005慢性腹瀉的鑒別診斷感染性腹瀉非感染性腹瀉

?IBD?

腫瘤

?

缺血性腸病

?

IBS?

抗生素相關(guān)性腹瀉關(guān)于IBD鑒別診斷的幾點看法注意UC與感染性結(jié)腸炎的鑒別初次就診時診斷的UC，約1/3最終診斷為感染性結(jié)腸炎UC與CD的鑒別CD與腸結(jié)核的鑒別（尋找結(jié)核病原學(xué)診斷敏感指標(biāo)）重癥IBD與腸惡性淋巴瘤的鑒別輕癥IBD與IBS的鑒別IBD的治療

治療目的控制癥狀誘導(dǎo)緩解維持緩解預(yù)防復(fù)發(fā)防止合并癥

治療方法一般治療藥物治療營養(yǎng)支持手術(shù)治療IBD的治療目標(biāo)癥狀改善癥狀緩解撤除激素維持緩解維持組織愈合痊愈？IBD常規(guī)藥物治療水楊酸類制劑糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑抗生素其他水楊酸類新藥美沙拉嗪制劑(mesalazine)

?緩釋顆粒劑（艾迪沙）

?緩釋片劑（頗得斯安、莎爾福）由偶氮鍵與載體連接的偶氮鍵前藥

?奧沙拉嗪（奧柳氮，5-ASA二聚體）

?巴柳氮（氨苯基丙氨酸載體）巴柳氮鈉治療UC的臨床研究20406080有效率％78.272.8臨床癥狀27.823.827.126.574.868.6組織學(xué)結(jié)腸鏡醫(yī)生評價巴柳氮鈉組n=120柳氮磺吡啶n=118王化虹，劉新光等.北京大學(xué)第一醫(yī)院，2003巴柳氮鈉治療UC的臨床研究20406080有效率％53.2158.56臨床癥狀71.1574.75結(jié)腸鏡巴柳氮鈉組n=104柳氮磺吡啶n=99袁耀宗，等.2004(療程8周）ITT分析

水楊酸類制劑

對輕中型UC患者的治療

美沙拉嗪2-4g/d或巴柳氮6.75g/d是有效的一線藥物奧沙拉嗪1.5-3g/d治療全結(jié)腸炎易發(fā)生腹瀉，對左半結(jié)腸UC及不耐受其他5-ASA患者的療效好SASP較新型5-ASA副作用多，但對反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者有效英國IBD治療指南UC患者的循證治療6篇盲法隨機(jī)對照試驗研究顯示

?5-ASA灌腸療效明顯優(yōu)于口服SASP及SASP灌腸

?5-ASA1g加生理鹽水100ml為最適宜劑量

?口服5-ASA治療活動期UC療效較SASP好5-ASA灌腸液治療直乙狀結(jié)腸炎薈萃分析顯示

?5-ASA灌腸優(yōu)于口服5-ASA及激素灌腸治療

?5-ASA灌腸液療效與不良反應(yīng)無劑量相關(guān)性

?5-ASA灌腸可降低醫(yī)療費用4篇盲法隨機(jī)對照試驗研究顯示

?5-ASA灌腸可降低UC的復(fù)發(fā)率

?口服5-ASA對緩解期UC療效較SASP差吳宗英，等，中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2005類固醇制劑與免疫抑制劑

對輕中型UC患者的治療

足量5-ASA療效欠佳者可給予強(qiáng)的松40mg/d依據(jù)病情及患者對激素的反應(yīng)，激素減量速度要慢（＞8周），減量過快可能引起早期復(fù)發(fā)不推薦長期應(yīng)用激素激素依賴者可應(yīng)用免疫抑制劑（不作為一線用藥）英國IBD治療指南靜脈注射環(huán)孢霉素

治療重癥型潰瘍性結(jié)腸炎有效率

療效時間結(jié)腸切除率血藥濃度高血壓發(fā)生率

出現(xiàn)84.2%85.7%4天13.1%8.6%23.7%8.6%332±43ng/ml237±33ng/ml4mg/kg?8天2mg/kg?8天AsscheGV.Gstroenterol,2003

n=38n=35對重癥型UC患者的治療靜脈給予糖皮質(zhì)激素（氫化考的松400mg/d或甲基強(qiáng)的松龍60mg/d)的療效并不隨加大而加大，但低劑量療效不佳建議恢復(fù)口服用藥后給予氨基水楊酸制劑英國IBD治療指南對UC緩解期的維持治療多數(shù)患者需要終身服藥一線治療方案：美沙拉嗪1-2g/d或巴柳氮2.5g/dSASP2-4g/d對有關(guān)節(jié)病變者可能有益奧沙拉嗪1.5-3g/d適用于左半結(jié)腸UC及不耐受其他5-ASA的患者類固醇藥物對維持緩解無效末段結(jié)腸炎癥者可給予局部美沙拉嗪1g/d，但依從性差免疫抑制劑毒性大，應(yīng)慎用英國IBD治療指南水楊酸類制劑對活動性CD的治療大劑量美沙拉嗪4g/d對輕度回結(jié)腸CD患者在首次治療中可能很有效SASP4g/d對活動性CD有效，但因其副作用不推薦作為一線藥物病變位于左半結(jié)腸的輕中型CD患者，局部應(yīng)用美沙拉嗪可能有效英國IBD治療指南類固醇制劑對活動性CD的治療適用于中重型或口服美沙拉嗪無效的輕中型回結(jié)腸CD患者依據(jù)病情及患者的反應(yīng)逐漸減量（＞8周），減藥過快易早期復(fù)發(fā)布地柰德9mg/d適用于中型回腸－盲腸病變的患者靜脈應(yīng)用氫化考的松400mg/d或甲基強(qiáng)的松龍60mg/d適用于重型CD患者英國IBD治療指南免疫抑制劑對活動性CD的治療作為活動性CD患者的輔助用藥，可減少激素用量用于激素依賴者（激素量＜20mg/d或停用激素6周內(nèi)復(fù)發(fā)）用于激素?zé)o效者（應(yīng)用激素＞20mg/d超過

2周，病變?nèi)圆荒芸刂疲┮蚱鹦蛔鳛榛A(chǔ)用藥劑量：6-MP:1.5-2.5mg/kg/d

AZA:0.75-1.5mg/kg/d

MTX:25mgIM/w,16w后15mg/w英國IBD治療指南CD的維持治療戒煙可能是維持緩解的重要因素5-ASA,SASP,奧柳氮維持緩解的療效不優(yōu)于安慰劑激素維持緩解無效甲硝唑?qū)κ中g(shù)后患者維持緩解的有效性尚不肯定MTX25mg/w誘導(dǎo)緩解后的患者，應(yīng)用MTX15mg/w維持緩解的有效性明顯優(yōu)于安慰劑6-MP1.5-2.5mg/kg/d或AZA0.75-1.5mg/kg/d是長期維持癥狀緩解的標(biāo)志性藥物（需常規(guī)進(jìn)行毒性監(jiān)測）對在12周內(nèi)基礎(chǔ)治療有反應(yīng)者，應(yīng)用Inflxmab5-10mg/kg/8w至44周是有效的英國IBD治療指南特殊部位CD的治療口腔：局部應(yīng)用激素、病灶內(nèi)注射激素、腸內(nèi)營養(yǎng)及Inflxmab的可能有效性尚無隨機(jī)臨床試驗證實胃十二指腸病變：PPI可控制癥狀小腸彌漫性病變：狹窄擴(kuò)張術(shù)或狹窄成形術(shù)營養(yǎng)支持是手術(shù)前后的核心英國IBD治療指南CD的生物學(xué)治療Inflxmab5mg/kg可用于對激素、6-MP、AZA、MTX療效不佳及不適于手術(shù)的重-中型患者，存在梗阻癥狀時避免應(yīng)用有報告應(yīng)用不在人體內(nèi)寄生的豬鞭蟲卵，口服2500個活蟲卵/3w,共8次（24周），有效率達(dá)79.3％，且無不良反應(yīng)英國IBD治療指南IBD生物治療藥物干預(yù)免疫活化細(xì)胞，清除炎癥反應(yīng)對UC療效不如CD理想提倡與各種細(xì)胞因子聯(lián)合應(yīng)用藥物：TNF-單抗、IL-10、IL-12、IL-18拮抗劑、IFN-α

單抗、IL-1、ICAM等

抗生素對CD的治療甲硝唑：由于其潛在的副作用，不推薦作為一線用藥，甲硝唑10-20mg/kg/d可用于

?結(jié)腸病變

?治療無效

?希望避免激素治療者因難以區(qū)分疾病活動或細(xì)菌感染，可選擇靜脈應(yīng)用甲硝唑有人提出環(huán)丙沙星和甲硝唑與布地柰德聯(lián)合應(yīng)用，或環(huán)丙沙星與強(qiáng)的松合用，并不產(chǎn)生協(xié)同作用英國IBD治療指南CD的營養(yǎng)支持治療腸內(nèi)營養(yǎng)適于作為輔助治療腸內(nèi)營養(yǎng)用于

?不耐受激素治療的活動型患者

?拒絕接受激素治療的緩解患者完全腸外營養(yǎng)（TPN)適于聯(lián)合治療及瘺的治療英國IBD治療指南例數(shù)%SASP/5ASA201566.8激素（口服）79126.2激素（靜脈）49816.5抗生素168766.0中藥（口服/局部）1153.7免疫抑制劑622.1局部治療98032.5手術(shù)943.03015例UC患者治療方法中國IBD協(xié)作組，2005策略(n=515)例數(shù)百分比(%)SASP/5ASA14628.3激素11722.7免疫抑制劑手術(shù)其他70178013.633.215.5

CD患者的治療策略中國IBD協(xié)作組，2005克羅恩病較常用治療方案

治療方案百分比％單獨應(yīng)用SASP/5-ASA34.71

單獨應(yīng)用激素4.60單獨應(yīng)用手術(shù)23.22

SASP/5-ASA＋激素17.47

SASP/5-ASA＋手術(shù)7.37激素＋手術(shù)2.53

SASP/5-ASA+激素＋手術(shù)4.6