晚期大腸癌轉(zhuǎn)化治療

晚期大腸癌轉(zhuǎn)化治療目錄大腸癌發(fā)病的流行病學(xué)我國處于全球大腸癌中高發(fā)病率區(qū)域2009年大腸癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病率的第6位2009年P(guān)ART1晚期大腸癌化療策略選擇可切/潛在可切大腸癌化療策略的探討不可切除大腸癌化療策略的選擇不耐受化療大腸癌治療策略的優(yōu)化化療策略需考慮的熱點(diǎn)問題對OS的作用療效評估與手術(shù)時(shí)機(jī)方案有效性圍手術(shù)期安全性“轉(zhuǎn)化性化療”理念臨床推廣可切除如何實(shí)現(xiàn)目標(biāo):合理的策略可切除的肝轉(zhuǎn)移潛在可切除肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除(R0)轉(zhuǎn)化性化療(高效化療)爭取R0切除可切除轉(zhuǎn)化治療目的

(不可切→可切)轉(zhuǎn)化率:12.5%30%總切除:453例335化療:1104例(74%)進(jìn)行轉(zhuǎn)化性治療AdamR,etal.AnnSurg2004;240:644–658AdamR,etal.AnnOncol2003;14:ii13-ii16肝M初始/化療后切除OS相似可切除R0切除提高大腸癌肝轉(zhuǎn)移OS肝轉(zhuǎn)移切除后10年OS提高26%16448patients,235centers,63countriesDataonfileat可切除靶向+化療提高ORR與R0切除率Masi,etal.LancetOncol2010；Gruenberger,etal.JCO2008，Wong,etal.AnnOncol.2011；Doi,etal.JpnJClinOncol2010；Bruera,etal.BMCCancer2010VanCussemE,etal,ASCO-GI2011;AbstractNo.472;FolprechtG,etal,LancetOncol2010;11:38-47，BechsteinWO,etal,ASCO2009AbstractNo.4091;GarufiC,etal.BrJCancer2010;103;1542-1547CRYSTAL(FOLFIRI)OPUS(FOLFOX)GONO(FOLFOX)GONO(FOLFOXFIRI)CRYSTAL(FOLFIRI+Cet.)OPUS(FOLFOX+Cet.)Gruenberger(XELOX+Bev.)BOXER(XELOX+Bev.)單藥ORR較聯(lián)合用藥低，應(yīng)用較少三藥聯(lián)合轉(zhuǎn)化率較高，但毒副反應(yīng)明顯增加可切除策略選擇需考慮對手術(shù)的影響是否影響患者基本情況，導(dǎo)致不能手術(shù)血常規(guī)、血生化、凝血功能…是否加重合并癥及臟器功能障礙，降低其ASA分級(jí)，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增加心肺功能/肝腎功能…高強(qiáng)等ChinJBasesCliGeneralSurg,Bol.18,No.2,Feb.2011159-163可切除轉(zhuǎn)化治療療效評估與手術(shù)時(shí)機(jī)化療后肝損傷增加術(shù)后并發(fā)癥可能腫瘤對化療過度敏感，病灶消失?；煰煶踢^多不足以使腫瘤縮小不能提高切除率化療療程不足可切除2013NCCN轉(zhuǎn)化治療推薦可切除CapeOX/FOLFOX/FOFIRI±靶向PART1晚期大腸癌化療策略選擇可切/潛在可切大腸癌化療策略的探討不可切除大腸癌化療策略的選擇不耐受化療大腸癌治療策略的優(yōu)化1985198919952010美國FDA:新藥評價(jià)必須包括QOL評估1英國醫(yī)學(xué)研究所：QOL是臨床試驗(yàn)治療效果的評價(jià)方法2ASCO指南:QOL作為抗腫瘤治療的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)之一3ESMO指南：延長OS,改善癥狀,阻止PD或提高QOL4QolSubcommitteeOncologicDrugsAdvisoryCommittee.February10,2000.P.Maguire,P.Selby.BrJCancer.

1989;

60(3):437–440.AmericanSocietyofClinicalOncology.JClinOncol.1996;14(2):671-9.VanCutsemE,etal.AnnOncol.2010;21Suppl5:v93-7.不可手術(shù)晚期腸癌的治療目標(biāo)不可切除不可手術(shù)晚期腸癌的治療目標(biāo)+OS與QOL雙重獲益延長OS改善癥狀延緩PD提高QOL治療模式的選擇化療方案的選擇不可切除什么是最佳治療模式？持續(xù)化療(Continuoustreatment)標(biāo)準(zhǔn)化療持續(xù)至PD/毒性不耐受間歇治療(Intermittenttreatment)在標(biāo)準(zhǔn)高強(qiáng)度化療中間停止治療維持治療(Maintenancetreatment)在標(biāo)準(zhǔn)高強(qiáng)度化療中停用毒性明顯藥物，并采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)化療不可切除最佳模式

聯(lián)合化療至SD→氟尿嘧啶維持至PD以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)聯(lián)合化療方案出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)毒性，應(yīng)盡早考慮停用奧沙利鉑，并以其它療效確切副反應(yīng)小的藥物進(jìn)行維持直至PD。停用奧沙利鉑使用氟尿嘧啶單藥化療至PD，療效相當(dāng)，不良反應(yīng)顯著降低。與間歇治療相比，維持治療至PD顯著延長DDC、PFS和OSdeGramont 5-FU/LVvs.FOLFOX4Douillard 5-FU/LVvs.FOLFIRISaltz 5-FU/LVvs.IFLN9741 IFLvs.IROXvs.FOLFOXTournigand FOLFOX6vs.FOLFIRINO16966

XELOX±Bev.Vs.FOLFOX±Bev.MACRO XELOX+Bev.→Cap+Bev.Vs.XELOX+Bev不可切除化療方案的選擇需同時(shí)考慮

聯(lián)合化療方案和維持藥物選擇一線化療維持化療療效確切安全性好QOL較好療效確切安全性好QOL較好依從性好治療的不僅是腫瘤，更是腫瘤患者不可切除V308研究EndPointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26TTP8.58.0.26OS21.520.6.99TournigandC,etal.JClinOncol2004;22:229-237OS療效FOLFOXFOLFIRI毒性FOLFOX:神經(jīng)毒性、嗜中性粒細(xì)胞減少FOLFIRI:消化道毒性、脫發(fā)不可切除NO16966研究1.CassidyJ,etal.JClinOncol.2008:26(12):2006-2012.2.CassidyJ,etal.BritishJournalofCancer(2011)105,58-64OSXELOX組FOLFOX組所有人群：±安慰劑/±貝伐19.819.5

+貝伐組21.621.0

±安慰劑組19.018.9單純化療組18.817.7HR=0.95XELOX方案3/4級(jí)粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于FOLFOX不可切除≈ML16987研究ML16987研究是一項(xiàng)Ⅲ期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)研究納入306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成XELOX組和FOLFOX組XELOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束后分別填寫調(diào)查問卷FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束后分別填寫調(diào)查問卷治療持續(xù)24周（XELOX8周期，F(xiàn)OLFOX12周期）或直至PDConroyetal,BritishJournalofCancer(2010)102,59–67P<0.001P=0.009化療方便性P=0.003化療滿意度ChemotherapyConvenienceandSatisfactionQuestionnaire”oftheFunctionalAssessmentofChronicIllnessTherapyMeasurementSystem(FACIT-CCSQ)不可切除一線化療獲益維持治療選擇指南推薦氟尿嘧啶±靶向(5-Fu/卡培他濱)自付部分低于可支配收入，價(jià)格可以接受藥物毒性低，不良反應(yīng)所致終止治療較少口服給藥途徑較好，易于患者長期堅(jiān)持治療不可切除XeQuali研究XeQuali研究：經(jīng)XELOX治療獲益的晚期結(jié)直腸癌，序貫卡培他濱治療PFS和OS延長，QOL不受治療時(shí)間影響。WaddellT,etal.PhaseCancerChemotherapyandPharmacology,2010,5(67):1111-7.不可切除STOPandGO研究貝伐珠單抗+卡培他濱初始未治療的mCRC患者

(n=123)PD貝伐珠單抗+XELOX

(n=62)貝伐珠單抗+XELOX

(6個(gè)周期，n=61)PDRIII期、隨機(jī)、多中心維持治療研究SuayibYalcin,et.al.JClinOncol30,2012主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：OS,ORR(根據(jù)RECIST),安全性不可切除STOPandGO研究療效A組B組P值中位PFS，月(95%CI)8.3(7.1~9.5)11.0(9.1~12.9)0.002中位OS，月(95%CI)20.223.80.1ORR，%58.966.70.861結(jié)論：初治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌用BEV+XELOX治療6周期后改為BEV+卡培他濱維持治療更優(yōu)于BEV+XELOX持續(xù)治療不可切除PART1晚期大腸癌化療策略選擇可切/潛在可切大腸癌化療策略的探討不可切除大腸癌化療策略的選擇不耐受化療大腸癌治療策略的優(yōu)化卡培他濱單藥優(yōu)于5-FU/LVEVCutsem,etc.BritishJournalofCancer(2004)90,1190–1197療效相當(dāng)，安全性更好不耐受強(qiáng)化療卡培他濱

vs

5-FU/LV

希羅達(dá)(n=603)5-FU/LV(n=604)P-ValueCR+PR25.7%16.7%<0.0002TTP4.64.70.95OS12.912.80.48希羅達(dá)ORR更高兩組TTP相當(dāng)兩組OS相當(dāng)不耐受強(qiáng)化療常見3、4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率藥物相關(guān)主要不良反應(yīng)導(dǎo)致需住院進(jìn)行治療人次Cassidyetal.AnnOncol13:566–575******不耐受強(qiáng)化療卡培他濱

vs

5-FU/LV

大腸癌化療策略的選擇僅肝/±肺轉(zhuǎn)移可切除的其他局部轉(zhuǎn)移臨