腫瘤生物治療

腫瘤生物治療

腫瘤治療類型mainstreamtherapy:

外科、放療、化療、生物等AlternativeandComplementarytherapy:

中醫(yī)藥等強(qiáng)調(diào)綜合治療機(jī)體→

腫瘤→

治療

↓←↓←↓

免疫功能腫瘤生物學(xué)特性療效與毒付反應(yīng)易感性轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)局部與全身耐藥性單一與綜合抗原性敏感與耐受腫瘤生物治療及生物調(diào)節(jié)劑

生物治療定義：循環(huán)中細(xì)胞宿主有利放大免疫反應(yīng)物質(zhì)或措施=>有血管分布腫瘤腫瘤不利異己性增強(qiáng)

T／B

細(xì)胞DCAPCCellNK免疫活性物

Ab

蛋白細(xì)胞因子細(xì)胞因子受體腫瘤生物治療主要指免疫治療策略

1、抗原性↑differentenough

表達(dá)水平

Ag表達(dá)細(xì)胞比例抗原分子結(jié)構(gòu)

2、免疫功能strongenough細(xì)胞識別系統(tǒng)抗體

3、腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化或凋亡4、細(xì)胞外基質(zhì)5、腫瘤血管

Molecularandcellularrequirementforimmuneactivation

Molecules:

MHC

costimulatorymoleculeB7

Cytokines/chemokines

Antibody

Cells:

T-cell(Th

;CTL);

APC;

Bcell

TumorAntigen

Tumorantigen:intracellular(8-11aa)+MHC1

extracellular(larger)+MHC2

Antigencategory:

pointmutationsofoncogenesorsuppressorgenes:

rasP21,P53mut+MHC1Tcell

Chromosomalrearrangements:

CMLbcr-abl+MHC1Tcell

Adultexpressinofdevelopmentalgene:

MelanomaMAGE-1+HLA-A1Tcell

Overexpressionofadultgene:

HER-2/neu

Changeincarbohydratestructure:

腫瘤細(xì)胞的基因修飾

細(xì)胞因子:GM-CSF增強(qiáng)腫瘤免疫原性

趨化因子

MHC

共刺激因子:第二信號因子腫瘤生物治療失敗原因

腫瘤負(fù)荷大

腫瘤抗原性弱，缺乏人特異性Ag

機(jī)體免疫缺陷（先天性與獲得性HIV）

毒付作用

免疫應(yīng)答

主動免疫治療：用一些物質(zhì)免疫荷瘤宿主，使宿主發(fā)生免疫反應(yīng)，從而消除或抑制腫瘤生長。

定義被動免疫治療：給患瘤個體轉(zhuǎn)輸其患病前曾敏感的免疫制劑，如細(xì)胞或抗體，直接或間接抗腫瘤。

過繼性免疫：用細(xì)胞進(jìn)行的被動免疫。

免疫應(yīng)答分類

抗體：抗體或抗體+毒素/放射物等

被動

細(xì)胞：TIL，LAK

間接療法：去除或阻斷血管生長因子和生長因子

分類

特異性腫瘤疫苗

主動

非特異性微生物產(chǎn)物細(xì)胞因子

過繼免疫（LAK/TIL）影響療效因素

T細(xì)胞：體內(nèi)壽命黑瘤60天<正常77-87

腫瘤靶點(diǎn)

抗原識別

腫瘤負(fù)荷

細(xì)胞因子/共刺激因子

宿主因素：并發(fā)癥主動特異性：

黑色素瘤C

自體C射線瘤苗＋BCG

結(jié)腸癌C有效自體C＋病毒轉(zhuǎn)基因C疫苗難疫苗以同種異體有效重純化多肽／蛋白復(fù)問題：異質(zhì)性／無特異性二院腫瘤科開展:新鮮組織制備,皮下注射(1次/周)

Localimmune

presenceoftumor-infiltrating

Tlymphocyteshasbeenshowntocorrelatewithclinicaloutcome

invertical-growth-phasemelanomaandinbreast,prostate,renal-cell,

esophageal,andcolorectalcarcinomas.

IntratumoralTCells,Recurrence,andSurvivalinEpithelialOvarianCancerN.Engl.J.Med.

2003;348(3):203-213.

ReducedInfiltrationofTumor-associatedMacrophagesinHuman

ProstateCancer:AssociationwithCancerProgression

CancerRes.,

2000;60(20):5857-5861.

PrognosticSignificanceofActivatedCD8+TCellInfiltrations

within

EsophagealCarcinomas

CancerRes.

2001;61(10):3932-3936.

Example

CD3+tumor-infiltratingTcells(intratumoral)

inovariancarcinoma

5ys:38.0%(+)vs4.5%(-)

CD8+Tcellsinfiltratedincolorectalcancer

(a)withincancercellnestsBest

(b)inthecancerstroma

(c)alongtheinvasive

margin(tumor-hostinterface).

腫瘤疫苗

CANCERVACCINES

viralinfection:HBV----primaryhepatocellular

carcinoma

tumor-associatedantigens:

全腫瘤細(xì)胞疫苗：+免疫佐劑（BCG）

大腸癌：治療組生存期長；硬結(jié)直徑大，預(yù)后好；

病毒腫瘤裂解物疫苗：

NDV感染抗原性提高；

遞呈抗原（MHC不限）

轉(zhuǎn)染基因的腫瘤疫苗：

GM-CSF轉(zhuǎn)染黑色素瘤苗局部注射，

淋巴細(xì)胞增加ResultsofClinicalTrialsofImmunotherapyagainstVariousCancers

Brain

Autologous/allogeneictumorcell(mitomycin+MDP+TDM)

Cell-mediatedresponse

Colorectal

Autologoustumorcell+BCG

Cell-mediatedresponse

Gynecologic

Tumorcell+BCG+chemotherapy

Response

Lung

Neuraminidase-treatedallogeneictumorcell

Survivalresponse

Tumorcell+BCG

Noresponse

主動非特異性（1）黑色素瘤轉(zhuǎn)移皮膚:瘤內(nèi)注射細(xì)菌產(chǎn)物BCG

緩解率70-90%

淺表性膀胱癌：灌注

80%緩解；70％5年未復(fù)發(fā),效果證實(shí)

IL1－18：IL-4/12升血小板細(xì)胞因子：IFNβ/IL-2拮抗

IFNαβγIFNr+IL-2協(xié)同

主動非特異性（2）用途：血液系統(tǒng)腫瘤：毛細(xì)胞白血病、淋巴瘤等實(shí)體瘤：腎細(xì)胞癌、黑色素瘤、消化道內(nèi)分泌腫瘤方法：瘤體注射、肌注、靜脈、腔內(nèi)人類干擾素的分類及其主要特性

特性IFN-αIFN-βIFN-γ主要產(chǎn)生細(xì)胞白細(xì)胞纖維細(xì)胞T細(xì)胞

巨噬細(xì)胞上皮細(xì)胞NK細(xì)胞

抗病毒活性有有是IFNα或β的

10~100分之一免疫調(diào)節(jié)活性是IFN-γ的是IFN-γ的有

100~1000分之一100~1000分之一染色體定位9912

細(xì)胞受體

與IFN-β共有

與IFN-α共有特異的

各種癌癥對IFN-α治療的反應(yīng)率

腫瘤類型反應(yīng)率(%)

子宮頸內(nèi)膜上皮腫瘤80~90

基底細(xì)胞癌90

表層膀胱癌60~70

惡性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤30~80Kaposi’s肉瘤(AIDS相關(guān)的)35

卵巢癌腸外給藥10~15

腹膜內(nèi)給藥40

黑素瘤10~15

乳腺癌<10

毛細(xì)胞白血病80~90

非霍奇金氏淋巴瘤(復(fù)發(fā))低分化40~50

中、高分化15干擾素抗腫瘤機(jī)制

免疫調(diào)節(jié)

誘導(dǎo)分化

抑制增殖

抗腫瘤血管生成IL-2生物學(xué)特性

FDA通過

作用:低劑量（<1000U/L)-----T細(xì)胞激活;

高(>100000U/L)-----NK/LAKIL-2R表達(dá)

抗癌：腎癌、黑色素瘤有效率20%

T淋巴細(xì)胞活化-----LAK、TIL

B淋巴細(xì)胞活化-----抗體

誘生其它細(xì)胞因子

毒副作用：

流感樣癥狀

血管滲出癥即水腫、低血壓、死亡

Rosenberg實(shí)驗(yàn)室IL-2單純或聯(lián)合LAK治療腫瘤療效比較

IL-2IL-2+LAK

例數(shù)有效率例數(shù)有效率

腎癌5422%7227-35%

黑色素瘤4224%4818-21%

生存期無明顯改善

多種細(xì)胞因子綜合治療

IL-2IFNIL-2+IFNa

例數(shù)有效率例數(shù)有效率例數(shù)有效率

腎癌5422%3420-50%

3518%17%36%

細(xì)胞因子治療腫瘤的特點(diǎn)

1.長期低劑量效佳

2.療效慢而持久

3.聯(lián)合優(yōu)于單一

4.局部優(yōu)于全身

5.可延長壽命

6.瘤負(fù)荷<108

7.毒性作用轉(zhuǎn)移性乳腺癌Herceptin±化療療效與副作用比較

（222例復(fù)治；469例初治）

療效（RR%）MoAB

MoABTXLMoABAC

+TXL+AC

2+HER2421164043

3+HER21744145336

毒副作用

發(fā)熱3649235634

感染2047274731

心臟毒性（重）541193

與化療合用療效佳；毒副作用與首次使用有關(guān)（No.1:250mgIV90’輸畢；之后100mgIVX10周/QW）；HER2（+）含ADM效佳，HSP27（+）耐ADM腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)分化與凋亡

1.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞正常分化（形態(tài)與功能）療法

誘導(dǎo)劑:VITD3，維甲酸，IFN

小劑量化療藥：三尖杉；ARC

成功例證（王振義院士）

急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)

ATRA(全反式維甲酸)CR80-90%;5YS71%

口腔白斑病有效率:84%;陰唇白斑病90%

2.誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡療法:

砷劑治療APLCR73%抗血管療法

Folkman1972年提出

腫瘤血管生成抑制劑臨床試驗(yàn)(30種,1-3期)

內(nèi)皮細(xì)胞整合蛋白基質(zhì)

靶點(diǎn):抑制基質(zhì)降解(MMP抑制劑)

Bay12-9566800mgbid病情穩(wěn)定

聯(lián)合化療1期

作用于內(nèi)皮細(xì)胞(增殖與遷移)

angiostatinI期/endostatin1999年I期

抑制血管生成因子活性(VEGF產(chǎn)生

,受體表達(dá)等)

IFNa

抑制產(chǎn)生；Angiozyme抑制受體表達(dá)；抗VEGFAb

抑制整合蛋白識別（內(nèi)皮細(xì)胞與基質(zhì)識別）

抗體VITAXIN；EMD121974

其他非特異性

IL-12；鈣拮抗劑腫瘤化學(xué)預(yù)防

始發(fā)（突變）細(xì)胞癌前病變癌

預(yù)防劑：食物、天然產(chǎn)物或合成化合物

抗始發(fā)劑：抑制致癌物活化

提高機(jī)體解毒酶活性

抑制活化物與DNA結(jié)合

提高DNA修復(fù)能力

抗促發(fā)劑（干預(yù)）：

自由基打擊保護(hù)劑

細(xì)胞信號通路阻斷（PKC；COX-2）抗演進(jìn)劑：抗血管形成

誘導(dǎo)分化/凋亡

抗轉(zhuǎn)移

NSAIDs

COX-2selectiveinhibitors

COX-2non-selectiveinhibitors

Aspirin

1.DecreaseCRCincidence:40-50%

2.PreventColorectalAdenomasinPatientswithPreviousCRC

(reduces

theriskofrecurrentcolorectalneoplasia)

aspirinplacebo

p-value

Oneormoreads17%27%0.004

meannumberofads0.30±0.87

0.49±0.99,0.003relative

sizeofadssimilar

riskofanyrecurrentadenoma0.65

Thetimetofirst

adenomadelayed

advancedneoplasms12.9%

(7.7%81-mggroup;10.7%in325-mggroup)

-----NEnglJMed2003;348(10):883-890.

針對腫瘤信號途徑的分子靶點(diǎn)藥物

增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路凋亡

細(xì)胞周期

PTK（Proteintyrosinekinase)inhibitors：

herceptine:HER-2expressioninbreastandovarycancer25-30%

PKCinhibitors:TAM

PI-3Kinhibitors

MAPK(mitogenactivatedproteinkinase)inhibitors

Ftaseinhibitors

細(xì)胞周期蛋白因子抑制劑

NF-KB抑制劑

其他Imatinib/STI571/CGP57148/Glivac

tyrosinekinaseinhibitor

c-kit(CD-117)genemutation

90%Gastrointestinalstromaltumor(+)

147cases

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