病理生理學肝功能不全

(病理生理學）肝功能不全目的與要求掌握：肝功能不全、肝性腦病、肝腎綜合征、血漿氨基酸失衡、假性神經(jīng)遞質的概念；肝性腦病的誘因；肝性腦病的發(fā)病機制。了解：肝性腦病的分類及分期、防治肝性腦病的病理生理基礎。肝功能不全的常見病因和功能代謝變化；肝腎綜合征的發(fā)病機制。概述肝臟的功能物質代謝:包括糖、脂、蛋白、維生素等分泌和排泄:膽汁（包括膽鹽和膽紅素）參與凝血和抗凝血的調(diào)節(jié)免疫:產(chǎn)生Ig和補體；處理抗原、抗體；枯否細胞。生物轉化:藥物、毒物、激素等。66肝功能不全（hepaticinsufficiency）各種病因嚴重損害肝臟細胞，使肝臟代謝、分泌、合成、解毒、免疫等功能嚴重障礙，機體出現(xiàn)黃疸、出血、感染、腎功能障礙及肝性腦病等臨床綜合征。 晚期肝功能衰竭（hepaticfailure）

最終肝性腦病、肝腎綜合征

人民衛(wèi)生出版社病理生理學77肝功能衰竭肝功能衰竭（Hepaticfailure）是指肝功能不全的晚期階段，臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功能衰竭（肝腎綜合征）。

人民衛(wèi)生出版社病理生理學88內(nèi)容提要概述一、病因及分類二、肝功能不全時機體的功能、代謝變化三、肝性腦病四、肝腎綜合征99第一節(jié)病因及分類（一）生物性因素7種病毒，主要是HBV（二）理化性因素（三）免疫性因素（四）營養(yǎng)性因素（五）遺傳性因素

人民衛(wèi)生出版社病理生理學一、病因1.肝炎病毒2.藥物及毒物（1）肝細胞毒損傷（2）肝內(nèi)膽汁淤積（3）混合性肝損害3.酒精肝臟的第二號殺手

45克酒精/天，連續(xù)5年，29.8％攝入的酒量×酒精度×0．8＝攝入的酒精量

4.5升/人/年4.遺傳因素肝豆狀核變性、原發(fā)性血色病5.免疫因素激活T淋巴細胞(CTL)1515二、分類急性肝功能不全

起病急驟，進展迅速，發(fā)病數(shù)小時后出現(xiàn)黃疸，很快進入昏迷狀態(tài)，具有明顯的出血傾向，常伴發(fā)腎功能衰竭。慢性肝功能不全

病程較長，進展緩慢，呈遷延性過程。

人民衛(wèi)生出版社病理生理學1616內(nèi)容提要概述一、病因及分類二、肝功能不全時機體的功能、代謝變化三、肝性腦病四、肝腎綜合征1717第二節(jié)機體的功能、代謝變化代謝障礙糖代謝障礙低血糖、低鉀、低鈉脂類代謝障礙

肝內(nèi)脂肪蓄積、血漿膽固醇升高蛋白合成障礙、低蛋白

人民衛(wèi)生出版社病理生理學1818機體的功能、代謝變化水、電解質代謝紊亂肝性腹水門脈高壓血漿膠體滲透壓降低淋巴循環(huán)障礙鈉、水潴留

人民衛(wèi)生出版社病理生理學肝性水腫腹水血容量水鈉潴留腎血流量GFRRAAADH肝硬化肝、腸淋巴生成大于回流肝靜脈回流受阻門靜脈高壓AscitisinCirrhosisAscitisinCirrhosis2222電解質代謝紊亂低鉀血癥低鈉血癥

人民衛(wèi)生出版社病理生理學機體的功能、代謝變化2323機體的功能、代謝變化膽汁分泌和排泄障礙膽紅素代謝障礙

高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸代謝障礙

肝內(nèi)膽汁淤滯

人民衛(wèi)生出版社病理生理學2828機體的功能、代謝變化凝血功能障礙凝血因子合成減少活化凝血因子和纖溶酶原激活物清除不足

人民衛(wèi)生出版社病理生理學3030機體的功能、代謝變化生物轉化功能障礙藥物代謝障礙解毒功能障礙激素滅活功能減弱免疫功能障礙免疫功能低下，腸源性內(nèi)毒素血癥。

人民衛(wèi)生出版社病理生理學3333臨床表現(xiàn)及發(fā)生機制肝性腦病肝腎綜合征凝血障礙黃疸及肝汁淤積水腫 腹水（Ascites）下肢水腫

人民衛(wèi)生出版社病理生理學3434內(nèi)容提要概述一、病因及分類二、肝功能不全時機體的功能、代謝變化三、肝性腦病四、肝腎綜合征

第三節(jié)肝性腦病(Hepaticencephalopathy)

傅彪3737肝性腦?。℉epaticencephalopathy)

是指在排除其他已知腦疾病前提下，繼發(fā)于肝功能紊亂的一系列嚴重的神經(jīng)精神綜合征。特征：可逆性人格改變、智力減弱、意識障礙等；晚期不可逆性肝昏迷（hepaticcoma）甚至死亡。ATruestoryIn1960s,Apatient,Man,30InTaihehospitalVirushepatitis,cirrhosisStealotherpatient’ssugar(notbepunctilious)Sleepinotherpatient’sbedMentalderangementLethargy,coma

3939肝性腦病分類A型：急性肝衰竭相關的腦病B型：門體旁路相關且不伴有固有的肝細胞病變C型：肝硬化伴門脈高壓或門體分流間歇型持續(xù)型輕微型

人民衛(wèi)生出版社病理生理學4040腦組織病理學改變主要為星形膠質細胞受累繼發(fā)于急性肝功能不全星形膠質細胞腫脹及明顯細胞毒性腦水腫臨床表現(xiàn)：顱內(nèi)壓明顯增高常有腦疝形成繼發(fā)于慢性肝功能不全AlzheimerⅡ型星形膠質細胞增多癥輕度腦水腫，急性發(fā)作時顱內(nèi)壓增高

人民衛(wèi)生出版社病理生理學4141撲翼樣震顫撲翼樣震顫（Asterixis）是肝性腦病患者晚期出現(xiàn)的無意識的上肢持續(xù)收縮，是肢體肌緊張性增高的表現(xiàn)。肝性腦病患者的多巴胺不足或被假性神經(jīng)遞質取代，出現(xiàn)肢體張力增高的無意識活動。

人民衛(wèi)生出版社病理生理學4242肝性腦病分期撲翼樣震顫可有有有無精神狀態(tài)輕度知覺障礙、欣快或焦慮、精神集中時間縮短癥狀加重，嗜睡、淡漠、輕度時間及地點感知障礙、言語不清、明顯的人格障礙及行為異常明顯的精神錯亂、時間及空間定向障礙、健忘癥、言語混亂，昏睡但能喚醒昏迷不能喚醒，對疼痛刺激無反應前驅期昏迷前期昏睡期昏迷期

人民衛(wèi)生出版社病理生理學物質代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進而（二期）：智能改變隨后（三期）：意識障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài)肝性腦病的分期第一期：輕微的性格及行為異常記憶力下降，學習、定向障礙(前驅期)(二)分期與臨床表現(xiàn)Moodorbehaviorchanges第二期：嗜睡期，精神錯亂、肌張力增高、撲翼樣震顫

(昏迷前期)Inversionofsleeprhythm

撲翼樣震顫Flappingtremor(asterixis)第三期：昏睡期，精神錯亂、易怒、暴躁(昏睡期)Mentalderangementandlethargy肝性腦病第四期第四期：昏迷期，神志喪失、不能喚醒(昏迷期)肝性昏迷

(hepaticcoma)

severeliverdiseasesencephalopathy？5555肝性腦病的發(fā)病機制歷史

1930:Ammonia（氨）

1970:Falseneurotransmitters BCAA 1980:GABA 1990:Benzodiazepine 2000:Ammonia（氨）

人民衛(wèi)生出版社病理生理學5656肝性腦病的發(fā)病機制氨中毒學說假性神經(jīng)遞質學說血漿氨基酸失衡學說γ-氨基丁酸學說其他神經(jīng)毒質的作用

人民衛(wèi)生出版社病理生理學氨中毒學說(ammoniaintoxication)Eck,aRussianphysiologistDog,portal-systemicshuntComaaftereatingmeat2.MannRepeatanimalexperimentCheckplasmaammoniacontent5858氨中毒學說Ammoniaintoxicationhypothesis發(fā)病機制的中心學說證據(jù)：攝入含氨物質動物昏迷并死亡，腦內(nèi)氨增加肝性腦病的提法首次出現(xiàn)陽離子交換樹脂降腹水，吸收鈉鹽釋放銨離子，形成間歇性肝性腦病約80%的患者血及腦脊液高氨，降氨治療有效NH3可過血腦屏障5959生成腸道蛋白飲食、細菌肌肉鍛煉腎臟堿中毒清除肝生成尿素

腎（75%）和腸道（25%）排除肌肉、腦、肝 生成谷氨酰胺氨的生成和清除

人民衛(wèi)生出版社病理生理學②Others尿素

尿素酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-糞

鳥AA循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation①Intestine②Kidney③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others正常人血氨的來源與去路NH36161血氨增高的原因尿素合成減少，清除不足鳥氨酸循環(huán)障礙能量不足酶系統(tǒng)嚴重受損各種底物缺失門體分流腎泌氨減少（腎功能衰竭）氨中毒學說

人民衛(wèi)生出版社病理生理學1.鳥氨酸循環(huán)障礙琥珀酰精氨酸精氨酸鳥氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸鹽尿素肝嚴重受損，底物,ATP,酶活性2.門--體分流

氨繞過肝臟尿素合成減少血氨增高的原因proteinNH3NH3ureaNormalmetabolismLiverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation門-體分流↑Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation門-體分流NH3↑↑4.腹壁靜脈曲張5.腹水6.皮下出血Cirrhosis

ClinicalFeatures7070氨中毒學說血氨增高的原因產(chǎn)生增多75%腸道氨基酸氧化酶和尿素酶腸道蛋白質經(jīng)細菌分解產(chǎn)氨腎衰時腸道尿素增加肌肉活動增強腺苷酸分解產(chǎn)氨堿中毒時腎小管氨入血增加腸腔內(nèi)乳果糖分解產(chǎn)生乳酸、醋酸，pH↓氨吸收↓

人民衛(wèi)生出版社病理生理學

NH4+NH3上消化道出血高蛋白飲食血氨升高腸道細菌產(chǎn)氨增加肝硬化門靜脈淤血pH對腸道氨吸收的影響H+

OH-

②氨的產(chǎn)生過多肌肉分解代謝增強腎臟產(chǎn)氨7272氨中毒學說氨對腦組織的毒性作用1.干擾神經(jīng)遞質平衡及信號傳遞（1）對谷氨酸能神經(jīng)傳遞的作用早期：谷氨酸增高晚期或急性解毒作用谷氨酸降低，谷氨酰氨增高腦水腫

人民衛(wèi)生出版社病理生理學737474氨中毒學說氨對腦組織的毒性作用1.干擾神經(jīng)遞質平衡及信號傳遞（2）GABA能神經(jīng)元抑制作用增強（3）乙酰膽堿降低晚期興奮性遞質減少，抑制性遞質增多

人民衛(wèi)生出版社病理生理學75草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質—神經(jīng)介質成分改變7777氨中毒學說氨對腦組織的毒性作用2.干擾腦細胞能量代謝①抑制α-酮戊二酸脫氫酶，三羧酸循環(huán)停滯②α-酮戊二酸生成谷氨酸，消耗NADH③氨與谷氨酸結合生成谷氨酰胺消耗ATP④抑制丙酮酸脫氫酶的活性，三羧酸循環(huán)停滯

人民衛(wèi)生出版社病理生理學干擾腦能量代謝(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗過多，呼吸鏈遞氫受阻.ATP產(chǎn)生（3）ATP消耗過多。（1）進入三羧酸循環(huán)的-酮戊二酸，ATP產(chǎn)生ATP

encephalopathy?8080氨中毒學說氨對腦組織的毒性作用

3.氨對神經(jīng)細胞質膜的作用影響膜電位、細胞的興奮及傳導干擾膜Na+-K+-ATP酶活性銨與鉀離子競爭入胞，Na+、K+分布異常

人民衛(wèi)生出版社病理生理學氨對神經(jīng)細胞膜的影響干擾神經(jīng)細胞膜離子轉運(disturbingmembraneiontransport)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH38282氨中毒學說氨對腦組織的毒性作用

3.氨對神經(jīng)細胞質膜的作用線粒體跨膜電勢（ΔΨm）下降或消失，能量代謝障及氧自由基生成

人民衛(wèi)生出版社病理生理學假性神經(jīng)遞質

(falseneurotransmitter,FNT)Parks的研究Fisher提出學說假性神經(jīng)遞質學說8484假性神經(jīng)遞質學說去甲腎上腺素苯乙醇胺多巴胺羥苯乙醇胺HOCHCH2NH2OHCHCH2NH2OHHOHOCH2CH2NH2HOHOCHCH2NH2OH

人民衛(wèi)生出版社病理生理學FNT形成的機制(mechanismofFNTsynthesis)gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOTyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanineTyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting門-體分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭Shunting門-體分流Octopaminephenylethanolamine

羥苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羥化酶FNT引起腦病的機制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT（取代）Disturbingneurotransmission神經(jīng)沖動傳遞受阻Encephalopathy腦病部位？9191假性神經(jīng)遞質學說腦干網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)作用：喚醒功能神經(jīng)遞質：

去甲腎上腺素和多巴胺等假性神經(jīng)遞質（falseneurotransmitter）

與正常的神經(jīng)遞質結構相似但生理效應極弱或無活性

苯乙醇胺羥苯乙醇胺

人民衛(wèi)生出版社病理生理學FNT取代NNT的部位網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)昏迷紋狀體樸翼樣震顫9494假性神經(jīng)遞質學說假神經(jīng)遞質增多的后果網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)功能異常去甲腎上腺素被假神經(jīng)遞質取代：不利于覺醒狀態(tài)的維持，出現(xiàn)神志異常，甚至發(fā)生昏迷。多巴胺被假神經(jīng)遞質取代：將發(fā)生肌肉運動不協(xié)調(diào)，如撲翼樣震顫。

人民衛(wèi)生出版社病理生理學9595血漿氨基酸失衡學說支鏈氨基酸（BCAA）纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸芳香族氨基酸（AAA）苯丙氨酸、酪氨酸正常：BCAA/AAA=3.0～3.5肝功能衰竭：BCAA/AAA=0.6～1.2通常＜1假性神經(jīng)遞質

人民衛(wèi)生出版社病理生理學1

1

氨基酸平衡思考題

以上兩圖中哪一個才是正常時氨基酸平衡圖？

氨基酸平衡圖

9898血漿氨基酸失衡機制肝功能下降激素滅活減少

胰高血糖素胰島素胰高血糖素組織蛋白分解AAA胰島素肌肉攝取利用BCAA BCAA供氨基谷氨酸

(腦、肌肉轉氨基作用)BCAA/AAABCAA

人民衛(wèi)生出版社病理生理學氨基酸失衡的機制(pathogenesisofAAimbalance)liverfailure肝衰竭胰高血糖素glucagon↑catabolism↑胰島素insulin↑utilizationBCAA↑AAAcatabolism↓bloodAAA↑BloodBCAA↓氨基酸失衡引起腦病的機制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy)苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥化酪胺羥苯乙醇胺脫羧-羥化AAA↑BCAA↓血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺↑羥化脫羧多巴多巴胺↓去甲腎上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa血漿氨基酸失衡學說去甲腎上腺素苯丙氨酸酪氨酸羥苯乙醇胺苯乙胺苯乙醇胺酪胺

多巴胺多巴BCAA/AAA103103γ-氨基丁酸學說（GABAhypothesis）GABA/苯二氮卓類受體配體：GABA和苯二氮卓類作用：氯離子通道開放調(diào)控膜電位神經(jīng)抑制

Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意圖106106γ-氨基丁酸學說

GABA-A受體復合物與其配體結合能力增強GABA攝入減少、釋放增強外周型苯二氮卓受體（PTBR）表達及活性增高神經(jīng)類固醇類增加，GABA受體活性增強四氫孕烯醇酮THP四氫脫氧皮質酮THDOCGABA-A受體復合物與配體結合能力↑內(nèi)源性GABA-A受體變構調(diào)節(jié)物質濃度↑機制：1.高氨使GABA-A受體復合物與配體結合能力↑2.高氨使突觸間隙GABA↑3.高氨上調(diào)外周型苯二氮卓受體神經(jīng)類固醇↑

γ-氨基丁酸學說

108108其他毒性物質硫醇蛋氨酸代謝產(chǎn)物（肝臭）制尿素合成而干擾氨的解毒抑制線粒體呼吸過程錳中毒導致星形膠質細胞病變短鏈脂肪酸增多可抑制抑制腦能量代謝酚、吲哚各學說之間聯(lián)系高血氨突觸間隙GABA增高，與受體結合增強，誘導神經(jīng)類固醇類增多，調(diào)節(jié)GABA-A受體活性。使胰高血糖素和胰島素增多 血中芳香族氨基酸增高，胰島素增加及氨的解毒作用使支鏈氨基酸減少。中性氨基酸入腦增加流出減少，BCAA供氨基解毒，芳香族氨基酸參與假性神經(jīng)遞質的生成。綜合學說血氨增高胰高血糖素↑胰島素↑谷氨酰胺↑GABA轉氨酶活性↓促進AAA進入腦內(nèi)氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常遞質↓腦內(nèi)GABA↑+谷氨酸當前觀點肝性腦病的發(fā)生機制復雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個發(fā)生機制各個致病學說相互關聯(lián)、促進或加重肝性腦病，特別是高血氨的致病性非常重要肝性腦病的誘發(fā)因素

氮的負荷增加外源性：上消化道出血、蛋白飲食、輸血內(nèi)源性：氮質血癥、低鉀性堿中毒或呼吸性堿中毒、便秘、感染等血腦屏障通透性增強細胞因子、能量不足腦敏感性增高止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉以及氯化銨

上消化道出血是HE最重要的誘發(fā)因素，為什么？肝硬化食道靜脈曲張(易破裂出血)曲張的食管下端靜脈破裂血液中蛋白分解氨產(chǎn)生增加