ALK晚期NSCLC靶向治療進展

ALK陽性晚期NSCLC靶向治療進展趙同偉浙江省人民醫(yī)院腫瘤內科2015.12.25主要內容1.EML4-ALK融合基因2.ALK陽性晚期NSCLC一線靶向治療3.克唑替尼耐藥后治療策略4.總結

ALK驅動基因的發(fā)覺ALK發(fā)生率東亞裔與高加索裔無差異參考文獻國家第一種檢測方法(Ab/P)第二種檢測方法(Ab/P)NALK陽性(n,%)Koivunenetal.2008美/韓RT-PCR-------2008(4.0)Bolandetal.2009美國基因表達譜或IHC(Dako-ALK-1)驗證性的FISH(Vysis)1855(2.7)Martellietal.2009歐盟RT-PCRFISH,IHC(unkALK-1andALkc-Thermo),WB633(4.7)Rodigetal.2009美國FISH(Vysis)IHC(Dako-Clone1)35820(5.6)Inamaraetal.2008日本RT-PCRIHC(Dako-ALK-1)1495(3.3)Takeuchietal.2008日本RT-PCR驗證性的FISH(Dako,GSP實驗室)，基因組PCR25311(4.3)Takeuchietal.2009日本iAEP(Dako-ALK-1,Abcam-5A4,&Abcam-SP8)RT-PCR1304(3.0)Wongetal.2009中國RT-PCR測序/IHC(Invitrogen-多克隆)20911(4.9)Takahashietal.2010日本RT-PCR測序2115(2.4)Zhangetal.2010中國RACEPCRPCR/測序6210(19.3)總計:1,82082(≈4.5)1.KoivunenJP,etal.ClinCancerRes2008;14:4275-4283.2.InamuraK,etal.JThoracOncol2008;3:13-17.3.TakeuchiK,etal.ClinCancerRes2008;14:6618-624.4.BolandJM,etal.HumPathol2009;40:1152-1158.5.MartelliMP,etal.AmJPathol2009;174:661-670.6.RodigSJ,etal.ClinCancerRes2009;15:5216-5223.7.TakeuchiK,etal.ClinCancerRes2009;15:3143-3149.8.WongDW,etal.Cancer2009;115:1723-1733.9.TakahashiT,etal.AnnSurgOncol2010;17:889-897.10.ZhangX,etal.MolCancer2010;9:188.主要內容1.EML4-ALK融合基因2.ALK陽性晚期NSCLC一線靶向治療3.克唑替尼耐藥后治療策略4.總結PROFILE1014探討設計主要入選標準FISH法測定ALK陽性a局部晚期，復發(fā)或轉移非鱗NSCLC無既往治療的晚期患者ECOGPS0?2病灶可測量經治穩(wěn)定的腦轉移患者可入組N=343克唑替尼

250mgBIDPO,

連續(xù)用藥(N=172)培美曲塞

500mg/m2

+

順鉑75mg/m2

或卡鉑AUC5–6q3周方案治療≤6個周期

(N=171)PROFILE1014:NCT01154140探討終點主要終點PFS(RECISTv1.1,獨立放射學評審)次要終點ORROS平安性患者生活質量報告(EORTCQLQ-C30,LC13)隨機分組

疾病進展后交叉至克唑替尼組c

a

FISH法測定ALK狀態(tài)

b分層因素:ECOGPS(0/1vs.2),亞洲人

vs.非亞洲人,腦轉移

c獨立放射學評審評估bJanuary2011toJuly2013獨立影像學評估的PFS

(全體分析人群)a1-sidedstratifiedlog-ranktest

克唑替尼(N=172)化療(N=171)事件,n(%)100(58)137(80)中位,月10.97.0風險比率

(95%CI)0.45(0.35?0.60)Pa<0.0001PFSprobability(%)100806040200 0 5 10 15 20 25 30 35時間

(月) 172 120 65 38 19 7 1 0 171 105 36 12 2 1 0 0風險人數(shù)克唑替尼

化療MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)亞組 na

HR(95%CI)患者總體3430.45(0.35–0.60)年齡≥65歲550.37(0.17–0.77)年齡

<65歲2880.51(0.38–0.68)男性1310.54(0.36–0.82)女性2120.45(0.32–0.63)非亞洲人1860.53(0.36–0.76)亞洲人1570.44(0.30–0.65)吸煙或戒煙1250.64(0.42–0.97)無吸煙史2180.41(0.29–0.58)診斷>1年350.14(0.04–0.51)診斷1年3080.52(0.40–0.68)ECOGPS2180.19(0.05–0.76)ECOGPS0/13240.47(0.36–0.62)腺癌3220.49(0.37–0.64)非腺癌210.37(0.12–1.10)轉移性疾病3360.48(0.37–0.63)局部晚期70.54(0.07–3.91)腦轉移920.57(0.35–0.93)無腦轉移2510.46(0.34–0.63)PFS亞組分析

(全體分析人群)0 1 2HR支持化療支持克唑替尼aDatamissingforECOGPS(n=1)MokT,etal.ASCO2014(Abstract8002)獨立影像學評估的ORR

克唑替尼

(N=172)化療a

(N=171)ORR,%(n)74(128)45(77) ORR95%置信區(qū)間

CI67–8137–53治療差異,%

95%Cib29

20?39 Pb

<0.0001到達緩解的中位時間,c

周

6.112.1

數(shù)值范圍2.7?41.45.1?36.7緩解持續(xù)中位時間,c,d

周49.022.9 95%CIe35.1?60.018.0?25.1ORR(95%exactCI;%)克唑替尼化療A交叉至克唑替尼組之前

bPearsonχ2testC客觀緩解的患者

dKaplan?MeiermethodeBrookmeyer?CrowleymethodMokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)OS分析兩個治療組的總生存期的中位隨訪時間都接近17個月68%的患者仍處于隨訪中,沒有一組達到中位總生存期克唑替尼組的OS數(shù)值增加

(HR:0.82;95%CI:0.54–1.26;P=0.180)1年生存期率克唑替尼:84%(95%CI:77–89)化療:79%(95%CI:71–84)這些分析并沒有校正化療組交叉至克唑替尼組，或是在隨訪中接受其他的全身治療所帶來的潛在混雜效應120/171例化療組患者(70%)后續(xù)接受了克唑替尼治療MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)≥25%患者存在的組間差異a≥5%的任何緣由引起的不良反應克唑替尼

(n=171),n(%)化療

(n=169),n(%)b不良反應任何分級?級任何分級?級克唑替尼組頻率更高

(絕對差異≥5%)

視覺障礙c122(71)1(1)24(14)0

腹瀉105(61)4(2)29(17)1(1)

水腫c83(49)1(1)22(13)1(1)

嘔吐78(46)3(2)68(40)6(4)

便秘74(43)3(2)53(31)0

肝酶升高c61(36)24(14)22(13)4(2)

上呼吸道感染c55(32)021(12)1(1)

腹痛c45(26)020(12)0

味覺障礙45(26)011(7)0化療組頻率更高

(絕對差異≥5%)

惡心95(56)2(1)103(61)3(2)

食欲下降51(30)4(2)59(35)1(1)

疲勞49(29)5(3)65(38)4(2)

中性粒細胞下降c36(21)19(11)51(30)26(15)

乏力22(13)042(25)2(1)

貧血c15(9)054(32)15(9)a未校正組間治療時間差異

b交叉至克唑替尼治療前C包含具有相像臨床癥狀的不良反應術語集合MokT,etal.Posterpresentedat

ASCO2014(Abstract8002)PROFILE1014結論在ALK陽性的NSCLC患者中，一線克唑替尼治療與培美曲塞為基礎的化療相比，得到更長的PFS；一線克唑替尼治療與標準化療相比，緩解率增加；ALK陽性晚期NSCLC患者一線首選克唑替尼。MokT,etal.PosterpresentedatASCO2014(Abstract8002)主要內容1.EML4-ALK融合基因2.ALK陽性晚期NSCLC一線靶向治療3.克唑替尼耐藥后治療策略4.總結克唑替尼耐藥機制：

ALK通路變異與驅動基因轉換DoebeleRC,etal.Clin

Cancer

Res.

2012Mar1;18(5):1472-82.ALKmutation28%ALK+/unknownMechanism*18%Unknownoncogene/ALK-9%EGFRmut/ALK-9%KRASmut/ALK-9%ALKCNG9%ALKmutation/CNG9%37%耐藥二次突變18%ALK擴增36%驅動基因轉換KRASmut/ALK+*9%CBPD(CrizotinibBeyondPD)探討回顧性探討：PROFILE1001和PROFILE1005疾病進展后克唑替尼接著治療CBPD組中位治療時間：19.4周三種主要進展模式：僅新發(fā)病灶，僅靶病灶進展，新發(fā)病灶+非靶病灶進展，約各占1/4，全面進展較少，僅5%

n(%)

AllpatientsContinuedCBPDDidnotcontinueCBPDModeofdiseaseprogression Numberofpatients19412074 NLonly50(26)32(27)18(24) TLonly48(25)40(33)8(11) NTLonly17(9)8(7)9(12) NL+TL8(4)3(2)5(7) NL+NTL49(25)29(24)20(27) TL+NTL5(3)3(2)2(3) NL+TL+NTL9(5)3(2)6(8) Missing8(4)2(2)6(8)Sitesofdiseaseprogression Numberofpatients1387860 Brain57(41)40(51)17(28) Liver34(25)12(15)22(37) Lung22(16)10(13)12(20) Bone13(9)8(10)5(8) Pleuraleffusion/cavity11(8)3(4)8(13) Lymphnode(distantandregional)7(5)2(3)5(8) Other30(22)10(13)20(33)OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-2248237251回顧性人群N=194PROFILE1001N=71PROFILE1005N=123CBPD組非CBPD組N=120N=74CBPD組OS顯著延長PD后的OS自初始Crizotinib治療后的OSCBPD組患者自PD后算起mOS明顯延長（16.4vs.3.9mos;HR=0.27,95%CI,0.17-0.42;P

0.0001）；CBPD組患者自初始Crizotinib治療算起mOS也明顯延長（29.6vs.10.8mos;HR=0.30,95%CI,0.19-0.46;P

0.0001）OuSH,etal.AnnalsofOncology2014;25:415-22培美曲塞似乎療效優(yōu)于其他化療方案1,2

克唑替尼

(n=172a)培美曲塞(n=99a)多西他賽

(n=72a)中位數(shù),mo7.74.22.6HRb(95%CI)0.59(0.43to0.80)0.30(0.21to0.43)P<0.001<0.0011.ShawAT,etal.NEnglJMed2013;368:2385–942.Shawetal.,ESMO2012;AbstractLBA1_PR無進展生存概率(%)100806040200 0510152025時間(月)a作為經治療人群：不包括克唑替尼組沒有接受探討治療的1例患者和化療組沒有接受探討治理的3例患者.b.vs克唑替尼.c.經治療人群65.729.36.9克唑替尼(n=172c)培美曲塞(n=99c)多西他賽(n=72c)治療806040200客觀緩解率:HR3.4(95%CI:2.5-4.7);P<0.0001培美曲塞治療ALK陽性NSCLC：

病例數(shù)最大的回顧性探討ALK陽性與野生型，培美曲賽療效無差異培美曲賽+鉑類，中位PFS7.3月ALK陽性患者TS酶表達較低，且患者培美PFS與TS酶相關ShawAT,etal.AnnOncol.

2013Jan;24(1):59-66.二代ALK抑制劑AP26113CeritinibAlectinibGettingerSN,etal.2014ASCO,Abstr8047CrizotinibAP26113CeritinibAlectinib100001000100101IC50(Nm)NativeT1151TinsL1152RC1156YI1171NF1174LK1196MG1202RD1203NS1206YG1269ACeritinib在晚期ALK陽性NSCLC中的療效---ASCEND-1探討設計11個國家20個中心入組的全球性1期試驗1擴展試驗評估750mgQDN=255ALK+腫瘤患者＊N=246ALK+NSCLC患者接受過ALK抑制劑治療＊＊N=163未接受過ALK抑制劑治療N=832013年7月入組結束2013年10月31日截止的數(shù)據用于當前的分析探討仍在接著*9例ALK+患者不是NSCLC，而是其他惡性腫瘤**全部患者均接受過克唑替尼治療，5例患者也接受過alectinib治療主要目的：明確ceritinib的抗腫瘤療效和平安性Doseescalationphase(n=59)closedMay2012withRDof750mg/day1.ShawAT,etal.NEJM2014;370(13):1189-1197ALKi:ALKinhibitor;RD:recommendeddose是否接受克唑替尼治療，與Ceritinib療效無顯著差異PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeetingTime(Months）0369121518NSCLCwithpirorALK16310358291020NSCLCALKnative836338221150AllNSCLC24616696512170ALKinhibitortreated(N=163)ALKinhibitornative(N=83)All(N=246)Median:non-estmable(95%cl8.31,non-estimable)PFSrateat12months:61.3%Median:8.21months(95%cl6.70,10.12)PFSrateat12months:39.1%Median:6.90months(95%cl5.39,8.41)PFSrateat12months:28.4%Time(Months）10090807060504030201000369121518Numberofpatientsstillatrisk不論是否與探討藥物有關的不良反應&

試驗室檢查異樣PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeeting所有接受750mg治療的患者(N=225；包括9例非NSCLC患者)最常見不良反應(AE)所有級別*(%)3/4度*(%)腹瀉866惡心804嘔吐604腹痛542便秘290乏力525納差341間質性肺病(ILD)/肺炎43主要實驗室檢測異常所有級別*(%)3/4度*(%)血紅蛋白降低845谷丙轉氨酶(ALT)升高8027谷草轉氨酶(AST)升高7513肌酐升高582葡萄糖升高4913磷酸鹽降低367脂肪酶升高2810第三個ALK抑制劑Alectinib：JP28927設計ShawAT,presentedatEMSO,2014JP28927接受過克唑替尼治療患者的緩解率CrizotinibPre-treatment*CrizotinibFailure

n=24n=20ORR(CR+PR)[95%CI]58.3%[36.6-77.9]50.0%[27.2-72.8]ShawAT,presentedatEMSO,2014二代ALK抑制劑已進入臨床Ceritinib1FDA：Approved29,Apr,2014Alectinib2Japan：Approved2014.7.9FDA:Approved2015.121.PresentedByDong-WanKimat2014ASCOAnnualMeeting2.PresentedByK.Nakagawaat2014ASCOAnnualMeeting克唑替尼耐藥模式二：驅動基因轉換5%-8%的ALK陽性細胞并存EGFR突變研究名稱EGFRorALK檢測方法EGFR雙突變發(fā)生率Koivunenetal,CCR2008RT-PCR檢測EML4-ALK，DS檢測EGFR1/8（13%）ALK+為EGFR突變Zhangetal,MolecularCancer2010RACE-coupledPCR檢測EML4-ALK,DS檢測EGFR1/12（8%）ALK+為EGFR突變Camidgeetal,CCR2010Break-apartFISH檢測ALK,DS檢測EGFR1/13（8%）ALK+為EGF