第二章 藥物合成設(shè)計基本原理 華中科技大學(xué)藥物合成反應(yīng)課件

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—第二章藥物合成設(shè)計基本原理目標(biāo)分子的考察逆合成分析法合成路線的選擇與考察合成設(shè)計的準(zhǔn)備ywjfc@QQ：8346652022023/1/12天下事有難易乎，為之，則難者亦易矣；不為，則易者亦難矣。

—彭端叔路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。

—屈原2023/1/12Synthesismustalwaysbecarriedbyplan，andthesyntheticfrontierscanbedefindonlyintermofthedegreetowhichtherealisticplanningispossibleutilizingalloftheintellectualandphysicalavailable.

WoodwardRB2023/1/12合成設(shè)計一個化學(xué)合成藥物往往可通過多種不同的合成途徑制備，通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑稱為該藥物的工藝路線。在化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條經(jīng)濟而有效的生產(chǎn)工藝路線。合成一個藥物應(yīng)該清楚以什么為原料，在什么條件下，經(jīng)過那些步驟，使用什么樣的分離方法才能最終達到目標(biāo)化合物，這個過程就是所謂的“合成設(shè)計”。“合成設(shè)計”是對研究中擬采用的種種方法進行評價和比較，從而確定最經(jīng)濟最有效的合成路線“凡事預(yù)則立，不預(yù)則廢”。2023/1/12合成設(shè)計屬于方法論范疇，主要在于如何選用最恰當(dāng)?shù)牟呗詫ρ芯恐袛M采用的種種方法進行評價和比較，從而確定最合理可行、經(jīng)濟有效的合成路線。合成設(shè)計的思想方法和原理屬于有機合成原理的邏輯學(xué)范圍，包括對于已知合成方法的歸納、演繹、分析和綜合等多種邏輯思維形式以及對研究中可能出現(xiàn)的結(jié)果所作的創(chuàng)造性思維判斷。想象力和創(chuàng)造性體現(xiàn)在對于復(fù)雜藥物分子的合成設(shè)計上.2023/1/12藥物合成被看作一門巧妙的“藝術(shù)”形式。復(fù)雜分子的合成需要精密的設(shè)計，考慮如何應(yīng)用或者創(chuàng)造相應(yīng)的選擇性反應(yīng)，以應(yīng)付合成過程中隨時可能面臨的化學(xué)、區(qū)域以及立體選擇性的要求，從而達到其所指定的結(jié)構(gòu)與構(gòu)型，還要考慮如何從簡練性、正確性和巧妙性的角度來裝配這些分子。藥物合成學(xué)家就像掌握巧妙建筑藝術(shù)的建筑師一樣從事精細的分子建筑工程。2023/1/12由CoreyEJ提出并發(fā)展起來的逆合成分析法（Retro-syntheticanalysis，有時也稱為反合成法）是如今被普遍接受的設(shè)計方法論，與Cambridge學(xué)派的生源合成學(xué)說一起被認(rèn)為是現(xiàn)代有機合成設(shè)計思想的基座。.

2023/1/12在進行合成設(shè)計以前，首先要對藥合成的化合物進行充分的了解，基本上有三種情況：即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對研究中新藥（investigationalnewdrug，IND）關(guān)鍵的問題就是如何將這個設(shè)計付諸于實施，即把這個化合物合成出來并進行藥理活性等方面的測試。這時的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當(dāng)IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。第一節(jié)合成設(shè)計的準(zhǔn)備工作2023/1/12專利即將到期的藥物

藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物

某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。2023/1/12無論是哪一種情況，對于要合成的目標(biāo)物的充分了解都是必要的。目標(biāo)物是已知的化合物還是全新的化合物，如果是已知的，最適用的方法是通過查閱有關(guān)專著、綜述或者化學(xué)文摘，看是否有相關(guān)的合成方法，以及該化合物的物理化學(xué)性質(zhì)（如mp、bp，Rf值、分離方法、色譜法分離時的固定相和流動相等等。一、文獻的應(yīng)用2023/1/12有時為了簡化操作或提高產(chǎn)率，還有必要對其某些反應(yīng)條件作一些改進。這種方法是經(jīng)典方法的繼續(xù)，利用的是已知的方法和理論，小分子化學(xué)藥物合成設(shè)計時經(jīng)常用這種方法。若是已知結(jié)構(gòu)的衍生物，也可通過文獻查閱，找到若干類似方法，在比較選擇后選用一條實用的路線；并且可以利用類似的分離方法、參考其Rf值和流動相等。2023/1/12不斷的積累文獻資料并盡快地對其中的有用信息進行分析、歸類和儲存，以便正確的應(yīng)用文獻知識。過去的方法是將信息摘錄到卡片上，然后進行分類管理，許多期刊已經(jīng)提供了已摘錄好的卡片?，F(xiàn)在，利用計算機進行儲存、檢索和查閱已經(jīng)非常普遍。許多數(shù)據(jù)庫都可以實行相應(yīng)的查閱。比較常用的包括美國化學(xué)會的SciFinderScholar（:///）劍橋科學(xué)文摘（CambridgeScientificAbstracts，CSA）:///htbin/dbrng.cgi;WileyInterScience(://erscience.wiley/)等。2023/1/12二、文獻積累過程中，應(yīng)該注意的問題：對一個反應(yīng)要有全面的了解，它與其它反應(yīng)的區(qū)別在什么地方，有什么特點和優(yōu)勢之處；了解反應(yīng)的應(yīng)用范圍和適用限度了解該反應(yīng)的反應(yīng)機理，從而認(rèn)識反應(yīng)的本質(zhì)，對反應(yīng)機理的深入了解有助于預(yù)測反應(yīng)的進程，清楚可能出現(xiàn)的問題并加以預(yù)防；可能有什么樣的副反應(yīng)，在合成時應(yīng)能夠預(yù)測主要副反應(yīng)可能產(chǎn)生的副產(chǎn)物，是否易于除去；2023/1/12清楚與此反應(yīng)相關(guān)的反應(yīng)，試劑是否可以替代；反應(yīng)的用途，也就是說該反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物是否會再發(fā)生其它反應(yīng)，是否具有新的用途；是否可利用其它方法得到同一化合物，同一類型的化合物具有不同的合成方法，不同的方法有不同的特色，可以供選擇使用；仔細審閱試驗操作方法，抓住關(guān)鍵問題，尤其是分離、分析及中間物檢測方法等。2023/1/12要用批評的眼光看待文獻，對于文獻收集的內(nèi)容要進行分析和再處理，判斷結(jié)論是否準(zhǔn)確，依據(jù)是否充分，現(xiàn)象是否明確等，即應(yīng)該理性的利用文獻知識。2023/1/12三、合成設(shè)計的五大策略1、基于目標(biāo)物結(jié)構(gòu)的策略（structural-goalstrategies），即從藥物分子結(jié)構(gòu)出發(fā)反推起始物；2、基于轉(zhuǎn)化方式的策略（transform-basedstrategies），以高效、簡化的轉(zhuǎn)化方式，列出起始于目標(biāo)物的反推路線；2023/1/123、拓?fù)鋵W(xué)策略（topologicalstrategies）,即從目標(biāo)分子鍵的連接方式出發(fā)，考慮斷鍵的位置和數(shù)量，設(shè)計反合成路線；4、立體化學(xué)策略（stereochmicalstrategies），針對相應(yīng)立體結(jié)構(gòu)的目標(biāo)物，用立體化學(xué)的方法，考慮立體化學(xué)的關(guān)聯(lián)性，逐個建立、消除或者保留相應(yīng)的立體中心。5、基于官能團的策略（functionalgroup-basedstrategies），根據(jù)目標(biāo)化合物所具有的官能團選擇合適的官能團變化方式。2023/1/12四、由出發(fā)點決定合成策略在合成化學(xué)藥物的衍生物、對已知化學(xué)藥物進行結(jié)構(gòu)改造或者由天然產(chǎn)物作原料進行半合成時，常采用由原料而定的設(shè)計方法。如果發(fā)現(xiàn)某個反應(yīng)可以生成一種特殊結(jié)構(gòu)，常利用這個反應(yīng)設(shè)計合成某一種特定的靶分子。而在天然產(chǎn)物生物合成理論的指導(dǎo)下，涉及某些反應(yīng)或試劑進行天然產(chǎn)物的仿生合成也屬于這種設(shè)計策略。2023/1/12五、合成設(shè)計三部曲⑴、收集和考察目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征和相應(yīng)的物理化學(xué)性質(zhì)；⑵、設(shè)計出合成目標(biāo)化合物的各種路線和可能的起始原料；⑶、對合成樹進行剪裁和取舍，找出最佳合成路線。2023/1/122023/1/122-2、目標(biāo)分子的考察一、目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征二、目標(biāo)分子的化學(xué)性質(zhì)三、類似物合成方法的借鑒四、目標(biāo)分子生物合成途徑的借鑒2023/1/12知己知彼百戰(zhàn)百勝要合成一個藥物，必須對目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)有充分的了解，另外合成設(shè)計還需要考察目標(biāo)分子化學(xué)反應(yīng)性質(zhì)、生源途徑，并且盡可能的收集、借鑒類似分子的化學(xué)性質(zhì)或合成工作。2023/1/12一、目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征㈠、具有明顯結(jié)構(gòu)對稱性的分子㈡、具有潛在對稱性的分子2023/1/12詳細了解、仔細分析目標(biāo)分子的結(jié)構(gòu)特征，有利于找到問題的關(guān)鍵，簡化合成反應(yīng)。其中分子的對稱性在合成設(shè)計中至關(guān)重要，可以大大簡化合成工作，以分子的對稱性為依據(jù)導(dǎo)致合成路線的高效率和簡潔性越來越受到人們的關(guān)注。2023/1/12分子的對稱現(xiàn)象起始于目標(biāo)分子（真實分子對稱ActualMolecularSymmetry），也可以目標(biāo)分子不對稱，經(jīng)適當(dāng)拆開后，得到對稱的中間體（潛在分子對稱PotentialMolecularSymmetry）兩者都可用來幫助簡化合成。對稱可以使在合成中將分子的相同部分同時建造，“一舉兩得”可以利用對稱二部分的匯聚合成，也可從對稱中心開始的雙向合成（Two-direactionalsynthesis）

分子對稱性的應(yīng)用2023/1/121、目標(biāo)分子的對稱性的判斷常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。

對稱性包括軸和面的對稱性㈠、具有明顯結(jié)構(gòu)對稱性的分子2023/1/12角鯊烯（squalene）具有C2軸對稱，可以從中心點同時向兩側(cè)發(fā)展，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物。2023/1/12稍微復(fù)雜一些的分子，(+)-ancepsenolide，對稱性不太明顯，可以通過對分子進行分拆后再看其對稱性。2023/1/122會聚合成如(+)-α-芒柄花素（(+)-α-onocerin）合成22023/1/12設(shè)計合成茴香腦己烷雌酚有右旋、左旋、內(nèi)消旋和外消旋等類型，以內(nèi)消旋效力最強匯聚反應(yīng)，先將對稱部分準(zhǔn)備好，再連接起來女性激素類藥物己烷雌酚的合成2023/1/12——骨骼肌松弛藥肌安松（paramyon）的合成

內(nèi)消旋3,4-雙(對-二甲胺基苯基)已烷雙碘甲烷鹽對稱軸耦合反應(yīng)2023/1/12——川芎嗪（ligustrazine）

從中藥川芎的活性成分，可用于治療閉塞性血管疾病、冠心病、心絞痛。

根據(jù)其分子內(nèi)對稱性和雜環(huán)吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2為原料，經(jīng)互變異構(gòu)兩分子烯醇式原料自身縮合，再氧化制得川芎嗪。

2023/1/123、雙向合成對稱中心對稱中心仙鶴草酚C與匯聚法不同的是，雙向合成（two-directionalsynthesis）應(yīng)先找到對稱中心，從對稱中心兩邊開始雙向合成，2023/1/12——姜黃素（curcumin）食品色素，具有抗突變和腫瘤化學(xué)預(yù)防作用

。

2,4-戊二酮和香蘭醛在硼酐催化下，應(yīng)用Claisen-Schmidt反應(yīng)一步合成。

對稱中心2023/1/12驅(qū)蟯凈（對可替碘銨）的合成驅(qū)蟯凈的結(jié)構(gòu)如下驅(qū)蟯凈的母核為吡啶環(huán)，由于氮原子的影響，，吡啶環(huán)進行親電反應(yīng)較難被取代位置一般在β位，在酸性條件下更困難，同理，親核反應(yīng)一般發(fā)生在鄰、對位吡啶環(huán)較穩(wěn)定不易被氧化。2023/1/12基礎(chǔ)知識甲基吡啶都有特殊的名字反應(yīng)12023/1/12設(shè)計利用雙向合成方法基本知識2023/1/12合成路線驅(qū)蟯凈2023/1/12某些目標(biāo)分子本身沒有對稱因素，但是做一定的反合成轉(zhuǎn)化后可得到一個對稱分子或一條對稱的合成路線，應(yīng)用所謂的自反性(reflexivity)概念，可簡化合成設(shè)計。地衣酸（usnicacid）的合成是一個經(jīng)典的例子某些表面上根本看不出對稱因素的分子，通過設(shè)計將分子中的一重要部分接上一個具有對稱性的前體分子，這樣就可以進行雙向合成。㈡、具有潛在對稱性的分子2023/1/122-苯基-3-氯代苯丁酸已酯的合成對2-苯基-3-氧代苯丁酸乙酯表面沒有對稱性，但是在對其進行拆分時發(fā)現(xiàn)，有兩條可以使用的合成路線，對兩條路線進行仔細分析可以看出，根據(jù)對稱性，從b處分開利用匯聚合成法通過縮合反應(yīng)得到更有利。2023/1/12表面上根本看不出對稱因素的分子，通過設(shè)計將分子中的一部分接上一個具有對稱性的前體分子，再進行雙向合成。鷹爪豆堿的合成也是利用了它結(jié)構(gòu)的對稱性，結(jié)合官能基添加技術(shù)，官能團的加入并未影響其對稱性，最終推導(dǎo)出由簡單的丙酮、甲醛和六氫吡啶為原料得到的2023/1/12將目標(biāo)分子剪裁成C2對稱前體進行雙向合成，然后在合適的條件下“去對稱化”desymmetrization,接著按常規(guī)方法處理可得到目標(biāo)分子。如FK-506的合成表面上無對稱性的分子，可以通過設(shè)計將分子中的一些部分嫁接出C2對稱軸的前體分子，再進行雙向合成可得。除了整個分子中具有對稱性的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元可用于簡化設(shè)計外，實際上分子中具有部分的重復(fù)結(jié)構(gòu)單元也同樣可以利用。如紅霉素A的全合成就利用了部分重復(fù)結(jié)構(gòu)的特性。2023/1/12有很多利用對稱性簡化反應(yīng)的例子，但是并不是說一定要利用對稱性，要根據(jù)實際情況具體問題具體分析，如去甲基核球殼菌素（norpyrenophorin）的合成沒有利用對稱性，但是方法也很巧妙。2023/1/122023/1/12二、目標(biāo)分子的化學(xué)反應(yīng)性1、靶分子的穩(wěn)定性主要考慮的是目標(biāo)分子的化學(xué)穩(wěn)定性，化學(xué)降解以及生物降解產(chǎn)物的性質(zhì)，降解產(chǎn)物是否可以很容易的回到目標(biāo)分子等問題。某些物質(zhì)，常常會不太穩(wěn)定，如后面要提到的前列腺素E2，前列腺素I2（PGI2）活性很強，但是分子結(jié)構(gòu)中的烯醇醚部分極易水解開環(huán)轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基酮，這部分的合成應(yīng)放在最后一步。青蒿素分子中含有過氧基團，雖然它本身還比較穩(wěn)定，但是難以耐受大多數(shù)的反應(yīng)條件，尤其是還原反應(yīng)，在合成過程中不宜過早的引入這一過氧基團。2023/1/12如果目標(biāo)分子的降解物可以再合成到目標(biāo)產(chǎn)物，相當(dāng)于提供了一個很好的起始原料，因為相對而言，降解物的結(jié)構(gòu)較為簡單，易于得到。這樣的例子很多，如青蒿素可降解為醛，并可進一步降解為雙酮，二者都可以再回到青蒿素，因此青蒿素的合成實際上是可以從雙酮開始。2、準(zhǔn)確地應(yīng)用降解產(chǎn)物

2023/1/12Woodward等在合成奎寧（quinine）時，已經(jīng)知道奎寧可降解為奎寧辛（quinotoxine），奎寧辛又可返回奎寧，因此奎寧的合成就簡化為對奎寧辛的接力合成2023/1/122023/1/12基本內(nèi)容與注意事項模擬類推法：對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計困難的藥物，可模擬類似化合物的合成方法進行合成路線設(shè)計。從初步的設(shè)想開始，通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的概念和方法來進行藥物工藝路線設(shè)計。在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物合成工藝路線時，還必須與已有方法對比，注意比較類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點在于適當(dāng)?shù)念惐群蛯τ嘘P(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。

三、類似物合成方法的借鑒——模擬類推法

2023/1/12阿克拉霉素的合成阿克拉霉素的合成中重要的一步就是借鑒柔紅酮（daunomycinone）的方法阿克拉霉素柔紅酮2023/1/12——喹諾酮類抗菌藥的合成工藝喹諾酮類藥物是極為重要合成抗菌藥，其發(fā)展十分迅速。喹諾酮類化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯胺為原料，構(gòu)建吡酮酸環(huán)。構(gòu)建方法是在諾氟沙星（norfloxacin）和環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）等早期品種的合成經(jīng)驗基礎(chǔ)上發(fā)展而來的，是典型的模擬類推法的應(yīng)用實例，下面以喹諾酮類抗菌藥新品種氟羅沙星（fleroxacin）和加替沙星（gatifloxacin）的合成工藝路線為例，討論構(gòu)建吡酮酸環(huán)的兩種主要方法。

2023/1/12諾氟沙星和環(huán)丙沙星的逆合成分析：氟羅沙星和加替沙星的類比分析：2023/1/12取代芳胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合成環(huán)法合成諾氟沙星和氟羅沙星：諾氟沙星：2023/1/12氟羅沙星：2023/1/12取代芳環(huán)上的親核取代反應(yīng)成環(huán)法合成環(huán)丙沙星和加替沙星：環(huán)丙沙星（1）：2023/1/12加替沙星（1）：2023/1/12加替沙星（2）：2023/1/12——祛痰藥杜鵑素和紫花杜鵑素的合成祛痰藥杜鵑素（farreol）和紫花杜鵑素（matteucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。因此，可模擬二氫黃酮的合成途徑進行工藝路線設(shè)計。結(jié)構(gòu)中存在的甲基和羥基，顯然是分子骨架形成前就已具備的。它們可采用相應(yīng)的酚類與苯丙烯酸或苯丙烯酰氯進行環(huán)合；也可用相應(yīng)的酮類化合物，經(jīng)查爾酮類中間體制備祛痰藥杜鵑素（farreol）和紫花杜鵑素（matteucinol）2023/1/12杜鵑素（R=H）和紫花杜鵑素（R=-CH3）：2023/1/12

利用類比推理的方法非常有用，在設(shè)計合成路線時，為確定中間物是否可預(yù)期轉(zhuǎn)到目標(biāo)物，經(jīng)什么途徑最好?？蛇x取一個與中間物結(jié)構(gòu)類似，且合成方法已知的物質(zhì)，制取一定數(shù)量的中間物的模型化合物，由它的性質(zhì)推斷中間物的性質(zhì)。如合成化合物螺[4,4]壬二酮-1,6分析：目標(biāo)分子的合成需要使用閉環(huán)成酮反應(yīng)模型化合物的應(yīng)用2023/1/12有四個反應(yīng)可以環(huán)化閉環(huán)成酮，其中偶姻縮合制備五元環(huán)收率低，且付反應(yīng)多2023/1/12上面的反應(yīng)都需要四元羧酸或它的衍生物，為了判斷上述幾種合成反應(yīng)的實際應(yīng)用性。以四元羧酸作模型化合物：T酸的合成2023/1/12合成較困難。用較容易合成的二元羧酸D作模型化合物2023/1/12利用D作原料，以貝克曼縮合最好以T作原料時，貝克曼縮合效果不好，因為分解反應(yīng)速度較大。雖然以為原料可能不錯但最終很難得到所需要的產(chǎn)物，因此，模型化合物的選擇很重要。最后選擇的合成路線為四元酸T的酸酐熱解法2023/1/12合成2023/1/12四環(huán)素衍生物aklavinone的全合成Aklavinone全合成設(shè)計中的一步關(guān)鍵反應(yīng)涉及到形成四個環(huán)，參考類似反應(yīng)2023/1/12先進行模型試驗最后成功的合成了相應(yīng)的中間體和目標(biāo)產(chǎn)物2023/1/122023/1/12四、目標(biāo)分子生物合成途徑的借鑒天然產(chǎn)物的生物合成過程，完全是在自然條件進行的，其合成的高效率，高立體選擇性特異性是體外任何一種化學(xué)合成方法所不能比擬的，同時沒有環(huán)境污染仿生合成（biomimeticsynthesis）是以模擬次生代謝產(chǎn)物生物合成作為合成策略的設(shè)計方法。在仿生合成中模擬的對象（生物合成催化酶、中間體、反應(yīng)機理和反應(yīng)條件、反應(yīng)試劑等）大部分實際上是存在的，也包括部分假設(shè)性的、未經(jīng)證實的或僅僅為了理解而提出的生物合成過程。其中發(fā)展較快的包括模擬酶催化的片斷轉(zhuǎn)移反應(yīng)、模擬生物代謝途徑、模擬生物前體及其混合物的代謝途徑等。其中借鑒分子生物合成途徑對于合成方法設(shè)計非常有用。2023/1/12一些與目標(biāo)分子共生的化合物，結(jié)構(gòu)比較簡單，但很有可能為其生源合成前提，如以此為原料合成目標(biāo)分子，不失為一種節(jié)約時間的巧妙合成思路如青花蒿中除了發(fā)現(xiàn)青蒿素外，還發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)比較簡單的青蒿酸，推測其可能為青蒿素的生物合成的前體（后來被證實），因此設(shè)計了以青蒿酸為中間體的合成路線，獲得成功2023/1/122023/1/122-2、Retro-syntheticanalysisRetrosynthetic(antisynthetic)analysisisaproblem-solvingtechniguefortransformingthestructureofasynthethetictarget(TGT)moleculetoasequenceofprogressivelysimplerstructuresalongapathwaywhichultimatelyleadstosimpleorcommerciallyavailablestartingmaterialsforachemicalsynthesis.Thetransformationofamoleculetoasyntheticprocessorisaccomplishedbytheapplicationofatransform,theextractreverseofasyntheticreaction,toatartgetstructure.CoreyEJ2023/1/122-2、逆合成分析法Retro-synthesis一、逆合成分析法的基本介紹二、分子拆分法基本概念三、官能團拆分與轉(zhuǎn)換四、連鍵方式的使用五、拆開分子時應(yīng)注意事項六、幾個特例2023/1/12

逆合成分析Retro-synthesis定義：所謂的逆合成分析法（又稱追溯求源法）：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步逆向推導(dǎo)，將其變換為若干中間體或原料，重復(fù)上述分析，直到中間體變化為價廉易得的原料為止的一種思考方法。逆合成分析法簡單的說就是由產(chǎn)物回推出原料的。因此可以認(rèn)為逆合成分析法實際上是一種“以退為進，化繁為簡”的合成路線設(shè)計法。2023/1/121、逆合成分析法合成時使原料按一定順序進行反應(yīng)，最后得到產(chǎn)物，這種按順序進行的反應(yīng)，就構(gòu)成合成路線

在設(shè)計時，“反其道而行之”由產(chǎn)物逐步回推到原料，所以叫逆合成法。

注意：合理的合成路線并不一定是生產(chǎn)上適用的路線，要經(jīng)過時間的檢驗才能確定其價值。一、逆合成分析法基本介紹產(chǎn)物原料產(chǎn)物原料2023/1/12合成路線設(shè)計是從目標(biāo)分子（targetmolecule）的結(jié)構(gòu)出發(fā)，應(yīng)該對分子結(jié)構(gòu)進行分析看其組成。一般分子都有骨架和官能團兩部分組成。具體可有下屬四種情況：骨架和官能團均不變化，如2分類2023/1/12骨架不變官能團變化2023/1/12骨架變化官能團不變2023/1/12骨架和官能團都變化骨架大小無變化以及骨架大小有變化，而后者在合成中作用更大。骨架變化包括由大變小和由小變大兩種2023/1/122023/1/12二、分子拆分法的基本概念分子拆分法的定義合成設(shè)計中的幾個常用術(shù)語官能團拆分官能團轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)極的應(yīng)用進一步的策略拆開分子式應(yīng)注意的事項幾個特例2023/1/121、基本介紹藥物分子由分子骨架和官能團兩部分組成，它們之間直接或者通過其它基團聯(lián)系起來。。分子的拆開是解決分子骨架由大變小的問題，在反推過程的適當(dāng)階段設(shè)法使分子由大變小，一般利用拆分的方法達到。拆分（Disconnection）：一種結(jié)構(gòu)分析處理方法，想象中將目標(biāo)分子（靶分子）的相關(guān)化學(xué)鍵打斷，推斷出合成它所需的原料的過程。2023/1/12逆合成方法的基本過程化合物結(jié)構(gòu)的宏觀判斷：找出基本結(jié)構(gòu)特征，確定采用全合成或半合成策略?；衔锝Y(jié)構(gòu)的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能團），在通盤考慮各官能團的引入或轉(zhuǎn)化的可能性之后，確定目標(biāo)分子的基本骨架，這是合成路線設(shè)計的重要基礎(chǔ)。

目標(biāo)分子基本骨架的切斷：在確定目標(biāo)分子的基本骨架之后，對該骨架的第一次切斷，將分子骨架轉(zhuǎn)化為兩個大的合成子，第一次切斷部位的選擇是整個合成路線的設(shè)計關(guān)鍵步驟。2023/1/12合成等價物的確定與再設(shè)計：對所得到的合成子選擇合適的合成等價物，再以此為目標(biāo)分子進行切斷，尋找合成子與合成等價物。重復(fù)上述過程，直至得到可購得的原料。

2023/1/12在拆開時，首先考慮骨架的形成，探討目標(biāo)分子的骨架是有哪些小碎片（fragment）的骨架通過碳－碳成鍵反應(yīng)結(jié)合組成，較小的分子碎片又是由哪些更小的骨架結(jié)合而成，依此類推，直到得出最小碎片的骨架，即原料的骨架。要形成所需的分子，必須通過小碎片骨架的官能團結(jié)合才行。每個碎片中必須有相應(yīng)的官能團存在。不同的碳碳成鍵反應(yīng)需要不同的官能團。2023/1/12注意：回推時的“拆”是為了合成時的“連”?！安稹笔鞘侄危昂稀笔悄康?。拆之前應(yīng)胸有成竹，心中有數(shù)，要有能夠?qū)⑺槠B起來的本領(lǐng)，學(xué)“拆”需先學(xué)“合”，會“合”才能“拆”。2023/1/12分拆時應(yīng)抓住反應(yīng)的基本特征，反應(yīng)前后結(jié)構(gòu)的變化。如格氏反應(yīng)制叔醇由反應(yīng)機理可以看出反應(yīng)前后分子結(jié)構(gòu)的變化，由此反應(yīng)可以制備三個烴基不同的叔醇。叔醇中羥基所在的碳原子是由酮分子提供的2023/1/122合成設(shè)計中的幾個常用術(shù)語就合成設(shè)計而言，凡需合成的目標(biāo)分子稱為靶分子（targetmoleculae）；逆合成分析法實際上就是從靶分子開始，一步一步的推導(dǎo)出中間體（C以及B）和最終起始原料（A），設(shè)計過程中結(jié)構(gòu)的變化稱為轉(zhuǎn)化（transform）。一般為了區(qū)別于反應(yīng)→，用雙箭頭表示轉(zhuǎn)化。拆分（切斷，disconnection或antitheticaldisconnection,簡稱dis）是改變碳架的主要方法，拆分指的是將分子中的一根鍵切斷使分子變?yōu)榭赡艿脑稀?/p>

2023/1/12合成子和碎片分別為合成子(synthon)拆開的分子的各個組成結(jié)構(gòu)單元，合成子與碎片（fragment）不同。3、合成子與碎片2023/1/12合成子分為離子合成子、自由基合成子和分子合成子三種合成等效劑（syntheticequivalent）指的是能夠起到本身無法使用的合成子的功能的試劑。如RMgX是R或R－、R＋的合成等效劑有時合成子與合成等效劑是相同的，也有人就將合成子等效于合成等效劑。2023/1/12合成子的轉(zhuǎn)化方式2023/1/12除了拆分以外，從合成角度考慮還應(yīng)考慮有官能團原子間的—聯(lián)接（connection或antitheticalconnection，簡稱con）—重排（rearragement或antitheticalrearragement，簡稱rearr）一般用雙箭頭上再加注的方法表示它們。4其他2023/1/12連接與重排2023/1/125、官能團變化在不改變目標(biāo)靶分子基本骨架的前提下，變換官能團的性質(zhì)或所在的位置的方法：官能團變換（antitheticalfunctionalgroupinterconvertion，F(xiàn)GI）官能團引入（antitheticalfunctionalgroupaddition，F(xiàn)GA）官能團除去（antitheticalfunctionalgroupremoval，F(xiàn)GR）等。2023/1/12官能團轉(zhuǎn)化等2023/1/12使用官能團轉(zhuǎn)化的主要目的將靶分子變換成比母體化合物更易制備的前體化合物；為進行拆分（切斷）、連接、重排等變換，必須將目標(biāo)分子上原來不適合的官能團變換成需要的形式，或暫時添加某些必要的基團；添加某些活化基、保護基、阻斷基或誘導(dǎo)基，以提高反應(yīng)的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性。2023/1/122023/1/12三、官能團的拆分與轉(zhuǎn)化官能團的拆分官能團的轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)極的應(yīng)用進一步的策略2023/1/12㈠、官能團的分拆

1、單官能團的單鍵分拆單官能團的單鍵分拆是最簡單的分拆，首先考慮的是C-X鍵或官能團附近的C-C鍵的α-切斷或β-切斷，得到（d1+Ra）、（a1+Rd）或（d2+R2）合成子。2023/1/12例證1α-乙基戊酸制備α-乙基戊酸經(jīng)α-切斷后變換為金屬有機物（Rd合成子）與CO2或碳酸二乙酯，雖然有機鋰比格氏試劑活潑，但反應(yīng)條件要求嚴(yán)格，一般采用格氏試劑的方法。但仲鹵代烴不易得到，仍需繼續(xù)變換（transform），經(jīng)官能團變換（FGI）為相應(yīng)的仲醇，再利用β-切斷的相應(yīng)的格氏試劑和醛。2023/1/12若進行β-切斷，其原料更易得到：羧酸用2molLDA（二異丙基胺鋰）在THF和HMPTA（六甲基磷酰胺）作用，再與鹵代烴與低溫下反應(yīng)即可、上述反應(yīng)仍有局限性，需要采用有機金屬化合物，易燃的非質(zhì)子性溶劑以及嚴(yán)格的反應(yīng)條件利用下述的方法，采用逆向添加（FGA）一個烷氧羰基后再進行β-切斷，原料更易得，反應(yīng)條件較寬松，更易反應(yīng)。2023/1/122、單官能團的多鍵分拆有多種拆法1.1官能團分拆1,2官能團拆分1,4官能團拆分2023/1/123、多官能團分拆1,1官能團分拆1,3官能團拆分1,5官能團拆分2023/1/122023/1/12㈡、官能團轉(zhuǎn)化當(dāng)目標(biāo)分子不能直接進行C-C鍵分拆時，可以先進行官能團轉(zhuǎn)化官能團變換（FGI）2023/1/12活化基團的應(yīng)用定位基團的應(yīng)用官能團的引入2023/1/12阻塞基團2023/1/122023/1/12㈢、轉(zhuǎn)極的應(yīng)用含氧、氮官能團化合物沿碳骨架給電子、吸電子反應(yīng)性交替，如果反合成轉(zhuǎn)化時合成元合乎上述規(guī)律，可直接推到試劑。但是如果分拆的合成元極性與正常相反，則必須改變原來目標(biāo)分子或合成元中的電性，即所謂的轉(zhuǎn)極，例如多官能團拆分中的1,2和1,4拆分就要采用轉(zhuǎn)極的方法。2023/1/12轉(zhuǎn)極的應(yīng)用1,2雙官能團拆分1,4雙官能團拆分2023/1/12例證2023/1/121,6雙官能團分拆2023/1/122023/1/12多鍵分拆有利于簡化問題，包括多個鍵同時形成和多個鍵一個連一個的形成的串聯(lián)反應(yīng)（“一鍋炒”inonepotorintisu）共軛加成-烷基化串聯(lián)分子內(nèi)反應(yīng)2023/1/12多種Michael加成多烯環(huán)化2023/1/12自由基串聯(lián)反應(yīng)自由基反應(yīng)對于空間因素要求不高，可用于高度稠環(huán)化合物的合成還有許多相應(yīng)的例證，可以看出，串聯(lián)反應(yīng)在反合成多鍵拆分中很有效參考文獻ChemRev.1996,96,115,167Synthesis,1998,2272023/1/122023/1/12四、連鍵方法的應(yīng)用有時在逆合成分析中需要將兩個原子先用化學(xué)鍵連接起來，然后再合成中的一個合適的階段再將其斷裂，這也是碳骨架轉(zhuǎn)化的一個基本方法：2023/1/12架橋基的方法也被用到特定位置和立體化學(xué)的成鍵上但不能得到產(chǎn)物。利用橋基形成內(nèi)酰胺后再反應(yīng)得到終產(chǎn)物2023/1/12又如雙氯滅痛(雙氯芬酸鈉，diclofenacsodium)的合成也是采用形成橋基的方法，可以避免異構(gòu)體的產(chǎn)生。2023/1/122023/1/12五、拆開分子時應(yīng)注意的事項：判斷拆開的效果：①具有合理的拆開機理；②使得到靶分子的途徑達到最大程度的簡化；③能夠推導(dǎo)出簡單易得的起始原料；④合成反應(yīng)過程容易掌控。在不同的部位將分子拆開拆開部位的選擇，是決定合成成敗的關(guān)鍵，雖然說有些分子可能有幾個合適的拆開部位，但是多數(shù)情況下在某一部位拆開最合適，有時改在其它部位拆開將導(dǎo)致合成的失敗。2023/1/12從目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)和反應(yīng)性考慮：①對稱部分先分拆；②不穩(wěn)定的部分先分拆，例如拆分出盡可能的選在雜原子附近。先進行官能團轉(zhuǎn)化；③影響分子反應(yīng)性及選擇性的基團先拆分。從合成角度考慮：①先拆分C-X鍵；②C-C鍵拆分時優(yōu)先考慮分子的中部、分子的交叉點、分子中環(huán)鍵結(jié)合點；③把反應(yīng)產(chǎn)率高的轉(zhuǎn)化，或者相應(yīng)反應(yīng)成功把握較大的轉(zhuǎn)化先安排。下面的幾個例子就足以說明拆開位置選擇的重要性2023/1/12如4－硝基苯基－2－甲氧－5－甲基－苯基甲酮的制備硝基苯不能進行付氏反應(yīng)此路不通！甲氧基具有比甲基更強的鄰對位定位效應(yīng)，取代反應(yīng)可發(fā)生在鄰位此法可行2023/1/12要注意應(yīng)如何減少付反應(yīng)，最好避免付反應(yīng)，如醚的合成：醇鈉具有強堿性，可導(dǎo)致鹵代烴脫鹵化氫，而脫鹵化氫的趨勢是

叔烷基鹵>仲烷基鹵>伯烷基鹵為減少此付反應(yīng)，應(yīng)選取后一反應(yīng)2.考慮問題要全面2023/1/12有時目標(biāo)分子并不是直接由碎片組成，碎片只是構(gòu)成了它的前身，而這個前身形成后，經(jīng)歷了不包括分子骨架增大的各種變化才形成目標(biāo)分子。因此回推時先將目標(biāo)分子變回其前身（適當(dāng)階段），然后再進行分子的拆開3.要在回推的適當(dāng)階段將分子拆開2023/1/12在復(fù)雜化合物的合成中，有許多問題要解決，但不應(yīng)平均使用力量，要抓住關(guān)鍵、重點。如TMP的合成關(guān)鍵的問題在于取代嘧啶衍生物的合成。嘧啶的合成方法很多，但按照組成嘧啶環(huán)所需碎片的特征，可分為三種類型2,4-二氨基-5-(3,4,5-三甲氧芐基）嘧啶4、關(guān)注多步合成中的關(guān)鍵步驟2023/1/12設(shè)計是不是行的通？有文獻報道2023/1/12因為1苯基氰基乙醛在堿性條件下分解為甲酸乙酯和苯乙氰；2甲酸乙酯與胍作用生成甲酰胍；3甲酰胍與苯乙氰加成生成N-亞氨基苯乙酰-N-甲酰基胍，后者失水環(huán)化為2-氨基-4-芐基-1,3,5-三嗪2023/1/12下屬反應(yīng)可得到苯基嘧啶衍生物TMP的合成路線如下：2023/1/123,4,5-三甲氧基苯甲醛從棓子（棓子單寧）得到，但資源有限，并且在制備中要用赤血鹽、水合肼等物質(zhì)。2023/1/125、反應(yīng)的非常規(guī)使用如哌嗪的制備最早是由二溴乙烯與氨水在封閉管里進行，付反應(yīng)多，下列方法較好。利用對硝基苯胺是為了更容易地進行水解。2023/1/12麥克費戴－史蒂文斯反應(yīng)是將羧酸轉(zhuǎn)化為醛但是下列的麥－史反應(yīng)與原來的意思大不相同2023/1/12辛四烯-1,3,5,7的合成基礎(chǔ)知識：由四氫糠醇脫水可得到2,3-二氫吡喃，后者在酸催化下可生成醚在酸性介質(zhì)中，醚鍵斷裂為醇，開環(huán)后得到γ羥基醛。2023/1/12合成注意：兩個溴的活性不同2023/1/12合成2023/1/122023/1/12六、幾個特例醇的拆開

例6-1、丙酮縮丁烯－2－二醇－1，4的合成雙鍵為順式，炔烴催化氫化可得到90％以上順式產(chǎn)物。合成2023/1/12Β-羥基羰基化合物及α,β-不飽和羰基化合物拆開首先通過醛酮縮合，生成β-羥基羰基化合物，再脫水生成α,β-不飽和羰基化合物：常用的催化劑為酸或者堿。例6-2、4-4-二甲基-1,5-戊烯-2-內(nèi)酯的合成目標(biāo)分子為α,β-不飽和內(nèi)酯化合物γ-和δ-羥基酸受熱易形成內(nèi)酯2023/1/12合成2023/1/12例6-3、千里光內(nèi)酯的合成

1、3二羰基化合物的用Claisen縮合制備，在堿性催化劑作用下，以酯為?；瘎；顫姎涞幕衔?，結(jié)果是活潑氫被?；脫Q；2023/1/12分析酯由酸酯化得到，雙鍵可由羥基脫水形成例6-4、設(shè)計甲基丙烯酸甲酯？2023/1/122.合成由上分析可以看出，路線a比路線b更好一些，因此采用路線a的方法，先由丙酮和HCN反應(yīng)再由α－羥基腈水解得到α－羥基酸，最后酯化得到所需的產(chǎn)物。2023/1/12例6-5、抗真菌藥益康唑（econazole）益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。

2023/1/12按虛線a處斷開，益康唑前體為對氯甲基氯苯和1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇；剖析（I）的結(jié)構(gòu)，進一步追溯求源，斷開C-N鍵，（I）的前體為1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇（II）和咪唑。

III2023/1/12按虛線b處斷開，益康唑的前體則為咪唑和2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷，后者的前體為對氯甲基氯苯和（II）。

2023/1/12這樣益康唑的合成有a、b兩種連接方法；C-O鍵與C-N鍵形成的先后次序不同，對合成有較大影響。若用上述b法拆鍵，1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇與對氯甲基氯苯在堿性試劑存在下反應(yīng)制備中間體2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷時，不可避免地將發(fā)生后者的自身分子間的烷基化反應(yīng)；從而使反應(yīng)復(fù)雜化，降低2-(4-氯苯甲氧基)-2-(2,4-二氯苯)氯乙烷的收率。因此，采用先形成C-N鍵，然后再形成C-O鍵的a法連接裝配更為有利。2023/1/12而間二氯苯可由間硝基苯還原得間二氨基苯，再經(jīng)重氮化、Sandmeyer反應(yīng)制得

。

另一方面1-(2,4-二氯苯基)-2-氯代乙醇是一個仲醇，可由相應(yīng)的酮還原制得。故其前體化合物為a-氯代-2,4-二氯苯乙酮（III），它可由2,4-二氯苯與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制得。2023/1/12對氯甲基氯苯可由對氯甲苯經(jīng)氯化制得。這樣，以間二硝基苯和對氯甲苯為起始原料合成益康唑的合成路線可設(shè)計如下：

2023/1/12例6-7、治療尋麻疹、神經(jīng)性皮炎的敏克靜的合成設(shè)計2023/1/121－（對氯－α－苯基芐基）－4－（間甲基芐基）哌嗪二鹽酸鹽合成2023/1/12例6-8、N-羧烷基二肽類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）是一類安全有效的高血壓和充血性心力衰竭治療藥物，大多數(shù)屬于N-羧烷基二肽結(jié)構(gòu)。

2023/1/12N-羧烷基二肽型ACE抑制劑都是多手性中心化合物，其中N-羧烷基部分中的手性中心為（S）構(gòu)型。根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)特征，以新手性中心的構(gòu)建方法為合成策略的中心，對N-羧烷基二肽有兩種基本的逆合成分析切斷法。按切斷法a可得到N-羧烷基和二肽兩部分，核心反應(yīng)是構(gòu)建N-羧烷基中（S）構(gòu)型的手性中心。按切斷法b可得到2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸與N-?；被釟埢鶅刹糠?，核心反應(yīng)是構(gòu)建氨基酸殘基中的（S）構(gòu)型的手性中心。2023/1/12切斷法a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立體選擇性反應(yīng)構(gòu)建新手性中心；而按切斷法b涉及2-氨基-4-苯丁酸或2-氨基戊酸等特殊試劑或?qū)傩悦复俜磻?yīng)，因此，ACE抑制劑的合成策略絕大多數(shù)采用逆合成分析切斷法a。切斷法a合成N-羧烷基二肽型ACE抑制劑的具體方法有以下四種方法：2023/1/12（1）對映選擇性Michael加成反應(yīng)合成法

Michael加成得到（S,S）構(gòu)型產(chǎn)物（優(yōu)勢），溶解度不同分離。Pd-C催化氫化轉(zhuǎn)化為化合物（2-49），光氣作用與L-脯氨酸縮合，成鹽得依那普利（2-40）。2023/1/12（2）非對映選擇性還原胺化反應(yīng)

2-氧代-4-苯丁酸乙酯（2-52）和光學(xué)純的二肽（2-53）在3?分子篩和Raney鎳催化下，經(jīng)Schiff堿進行還原胺化制備（S,S,S）構(gòu)型的賴諾普利（2-41）的前體（2-54），（S,S,S）：（R,S,S）=95：5。2023/1/12（3）立體特異性的SN2N-烷化反應(yīng)

利用三氟甲磺酸酯為離去基團，光學(xué)純的（R）構(gòu)型a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（2-55）與（S,S）-二肽（2-56）在三乙胺存在下進行立體特異性SN2N-烷化反應(yīng)，使（2-55）的（R）構(gòu)型手性中心基本實現(xiàn)完全的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，構(gòu)建N-羧烷基中手性所需的（S）構(gòu)型，再經(jīng)脫叔丁基得到（S,S,S）構(gòu)型的依那普利（2-40）。2023/1/12（4）通過分離等量非對映異構(gòu)體獲得所需的手性結(jié)構(gòu)

消旋化的原料縮合，得到等量非對映異構(gòu)體混合物（2-59），轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽（2-60），并利用溶解度的差異分離出所需的（S,S）異構(gòu)體，經(jīng)中和和重結(jié)晶得到重要中間體（2-49）。2023/1/122023/1/122-4、合成路線的考察和選擇一、合成路線設(shè)計的評價標(biāo)準(zhǔn)二、合成路線考察三、綠色化學(xué)合成四、合成路線設(shè)計注意事項

2023/1/12一、合成工藝路線設(shè)計的評價標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)合成途徑簡潔，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；所需的原輔材料品種少且易得，并有足夠數(shù)量的供應(yīng)；中間體容易提純，質(zhì)量符合要求，最好是多步反應(yīng)連續(xù)操作；反應(yīng)在易于控制的條件下進行，如安全、無毒；條件稍有變化是對反應(yīng)收率影響不大設(shè)備條件要求不苛刻；盡可能的不使用特殊設(shè)備、特殊器材、不使用高壓、高溫、高真空或復(fù)雜的安全防護措施或設(shè)備對環(huán)境沒有污染或者盡可能的少，“三廢”少且易于治理；操作簡便，經(jīng)分離、純化易達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳且穩(wěn)定、成本最低、經(jīng)濟效益最好盡可能的具有優(yōu)異的化學(xué)、區(qū)域和立體選擇性2023/1/12二、合成路線考察1路線設(shè)計需要符合邏輯分析與直覺相結(jié)合2總收率要高3考慮路線中單元反應(yīng)前后次序的安排4多路線滿足不同要求5盡可能的采用自動連貫式過程2023/1/12從反應(yīng)角度考慮，在合成中的反應(yīng)通常是已知的反應(yīng)、在類似化合物合成中運作良好的反應(yīng)或者新設(shè)計的反應(yīng)。對于已知的或類似的反應(yīng)一般要求較明確：原料易得，產(chǎn)率高、操作簡便易行，反應(yīng)條件不要十分嚴(yán)格。新設(shè)計的反應(yīng)常常會顯著簡化整體合成路線，提高總產(chǎn)率，但是也存在不確定性，這樣的反應(yīng)最好安排在整個路線的前幾步，最好要用易得的類似分子進行模型試驗。2023/1/12所設(shè)計的合成路線應(yīng)有一定的靈活性（flexibility），因為在實際執(zhí)行過程中，常常會遇到一些未曾料及的問題，因此在合成設(shè)計時要留有余地。要建造合成樹，對于特別重要的中間體最好采用不同的方法分頭進行。對于復(fù)雜的化合物要特別關(guān)注反應(yīng)中的立體化學(xué)問題，由于合成的目的之一是確定解構(gòu)，因此設(shè)計過程中的區(qū)域選擇性和立體控制特別重要。有關(guān)立體化學(xué)控制的問題將在下一章中專門介紹。2023/1/121、符合邏輯分析并與直覺相結(jié)合設(shè)計合成路線由產(chǎn)物回推原料，簡單的合成較容易推出，其過程用圖解表示為合成樹（synthesistree）2023/1/12對于復(fù)雜的合成問題，合成樹將會很復(fù)雜而不便使用，可利用計算機輔助設(shè)計，但是邏輯分析和直覺相結(jié)合的方法仍然是一種最合適的方法。首先建造合成樹，直到憑直覺認(rèn)為從可能的中間物中獲得產(chǎn)物的是一個最合適的路線為止。在分析推理過程中，直覺的重要性不能低估。直覺是來自具有足夠的實際知識（實踐經(jīng)驗）2023/1/122、總收率要高要求總收率高，既必須每步的收率高，且無異構(gòu)體同時生成，還要求路線盡可能的短，合成步驟越多，總收率下降越快。每步平均收率（％）總收率（％）5步10步15步503.10.10.037016.82.80.59059.235.421.12023/1/12反應(yīng)的排列方式也影響總收率。如由A、B、C、D、E、F連結(jié)成化合物ABCDEF，如用連續(xù)的方法，至少需要五步：每步收率90％，總收率（90％）5×100＝59％后一方案只有三步連續(xù)總收率為（90％）3×100＝73％2023/1/123考慮路線設(shè)計的靈活性從氯苯開始經(jīng)三步反應(yīng)制成苦味酸，從收率講是相同的⑴單元反應(yīng)的順序的影響2023/1/12但從成本核算來看前面的安排較好，盡可能將收率低的單元反應(yīng)放在前面，收率高的放在后面。安排適當(dāng)，各步反應(yīng)可以起協(xié)同作用，氯苯不易水解，硝化后很易水解，氯基改為羥基后有利于進一步硝化，硝基的存在可以防止被氧化。2023/1/124多路線滿足不同要求由于合成技巧和有機反應(yīng)的多樣化，使得一個分子，特別是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分子，可以有不止一條的合成路線。要對不同路線進行試探研究，找出比較合適的路線。實際上合適路線也不止一條，要對合適路線進行分析比較，找出其利弊。如克霉唑的合成2023/1/12合成路線1的基本原料鄰－氯苯甲酸，是糖精苯酐法生產(chǎn)的副產(chǎn)品，格氏反應(yīng)產(chǎn)率高，但要用乙醚，不太安全。合成路線2

以鄰－氯甲苯為原料，經(jīng)氯化和弗氏反應(yīng)后，再縮合得產(chǎn)品，該法成本較低，安全性較高但總收率略低。⑵多路線滿足不同要求2023/1/122023/1/124、盡可能的減少官能團轉(zhuǎn)化反應(yīng)雖然在合成過程中保護基、導(dǎo)向基是經(jīng)常用到的，由于它們需要增加官能團轉(zhuǎn)化的操作（保護和脫保護），因此影響反應(yīng)的總效率，為此在能夠達到選擇目的的基礎(chǔ)上盡可能的避免保護基的應(yīng)用，或者使所引入的保護基在以后的反應(yīng)中自動除去而不需要增加脫保護基的操作。另外，在原料選擇方面應(yīng)該盡可能的選擇較大的分子，并盡量晚的裝配到其他原料或中間體上。而為了減少官能團轉(zhuǎn)化對反應(yīng)總效率的影響，應(yīng)該盡可能早的完成必要的官能團轉(zhuǎn)化反應(yīng)。2023/1/12總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。

2023/1/12從托品的合成看簡化合成路線的優(yōu)勢全合成共20步Robinson的托品酮合成法，很簡單，原料易得2023/1/12采用自動連貫式過程如果選用的原料分子含有目標(biāo)靶分子上所有的官能團，或者在設(shè)計過程中，預(yù)先通過官能團轉(zhuǎn)化反應(yīng)引入所需的官能團，使在第一次反應(yīng)后的變化了的或者余下的官能團又是第二次建架所需的，這樣依次類推下去，最后一個建架反應(yīng)余下的官能團恰恰是把分子所需要的官能團，這種方式稱之為自動連貫式過程（self-consistentsequence）。自動連貫式過程可以盡量的避免不必要的官能團轉(zhuǎn)化反應(yīng)。2023/1/125、從實驗操作和安全等方面考慮

一個合成路線，無論長短都是由一系列的化學(xué)反應(yīng)所組成。雖然反應(yīng)可以千變?nèi)f化，但是如果從試驗的角度來看，都是由底物和溶劑、試劑，并附加相應(yīng)的能量引發(fā)反應(yīng)，最后進行分離，將反應(yīng)產(chǎn)物從溶劑、未反應(yīng)的底物、試劑、催化劑以及反應(yīng)副產(chǎn)物中分離出，再加以精制。2023/1/12⑴準(zhǔn)備階段一般遵循方便、價廉、安全、廣泛等原則，從原料、試劑和中間體角度考慮，應(yīng)盡可能選擇在保存、轉(zhuǎn)移和使用過程中較為安全的（毒性小、化學(xué)穩(wěn)定性高、非易燃易爆的）化學(xué)物質(zhì)。2023/1/12⑵反應(yīng)階段主要考慮反應(yīng)條件（反應(yīng)物比例、溶劑、催化劑、溫度等）考慮底物與反應(yīng)試劑的比例以及濃度，一般為使反應(yīng)進行完全，反應(yīng)試劑比底物多20%左右，廉價的原料或試劑常過量使用以提高產(chǎn)率。反應(yīng)物在溶劑中的濃度一般為2—10%。在反應(yīng)條件下，溶劑應(yīng)該是穩(wěn)定的，不與底物和試劑反應(yīng)，它們之間最好是能夠互溶的（形成均相）。為便于蒸餾，溶劑的沸點最好低于100℃。2023/1/12對于可逆反應(yīng)，通過控制某一“次要”原料過量，可以提高“主要”原料的轉(zhuǎn)化率和產(chǎn)品收率，如羧酸和醇的直接酯化反應(yīng)一般采用醇過量的方法。如果反應(yīng)涉及到不穩(wěn)定的原料，增加其用量可彌補其損失，以保證反應(yīng)進行，如催眠藥本巴比妥的合成中最后一步縮合反應(yīng)：由于脲在堿性條件下易分解，所以反應(yīng)中一般使用過量的脲2023/1/12當(dāng)存在平行反應(yīng)競爭時，控制適宜的摩爾比可以抑制副反應(yīng)，如氟哌啶醇中間體4-對氯苯基-1,2,5,6-四氫哌啶的合成：

一般采用倍量的氯化銨，以達到抑制Prins反應(yīng)的目的。

2023/1/12對于最終產(chǎn)物是目標(biāo)產(chǎn)品的串聯(lián)反應(yīng)，控制適宜的摩爾比也可使收率提高，如乙酰胺基苯磺酰氯的合成：

乙酰苯胺與磺酰氯的摩爾比為1:4.8時，產(chǎn)品收率為84%。2023/1/12反應(yīng)溫度挑選非常重要，對新的反應(yīng)來說可先從室溫開始，用TLC跟蹤反應(yīng)，無反應(yīng)發(fā)生可逐步升溫。反應(yīng)過快的可降溫（利用冰鹽浴、干冰丙酮浴以及相應(yīng)的低溫反應(yīng)儀）。在選擇合成路線時，要考慮反應(yīng)是否要求嚴(yán)格無水、無氧或高度稀釋等特殊條件。所用的溶劑，微量的雜質(zhì)是否會給要合成的藥物帶來影響，對于可能產(chǎn)生毒副產(chǎn)物又無法完全處理的反應(yīng)最好不用。2023/1/12應(yīng)綜合考慮溫度對熱力學(xué)因素(即化學(xué)平衡、產(chǎn)物(中間體)異構(gòu)體穩(wěn)定性等)和動力學(xué)因素(反應(yīng)速率)的綜合影響。如酸催化下的羧酸和脂肪醇的酯化反應(yīng)一般為可逆放熱反應(yīng)，顯然，降低反應(yīng)溫度可以提高平衡轉(zhuǎn)化率，但在實際反應(yīng)中為什么通常采苊較高溫度(一般為回流)反應(yīng)呢？確定反應(yīng)溫度的參考原則：

①通過控制適宜的反應(yīng)溫度獲得適宜的反應(yīng)速率(以方便供熱或移出反應(yīng)熱)；②要考慮反應(yīng)溫度下物料(包括原料、中間體、產(chǎn)物以及溶劑)的熱穩(wěn)定性；③對于復(fù)雜反應(yīng)，要盡量控制副反應(yīng)；④要考慮溫度對化學(xué)平衡等熱力學(xué)因素的影響；⑤考慮實現(xiàn)的可行性，盡量避免溫度過低和過高。

2023/1/12反應(yīng)終點的監(jiān)控根據(jù)反應(yīng)進程及時終止反應(yīng)不僅可以使反應(yīng)的收率或選擇性達到最佳，往往還能達到節(jié)能目的，這就需要對反應(yīng)進程進行監(jiān)控。常用的跟蹤反應(yīng)進程的方法是色譜法(PC、TLC、GC和HPLC)，檢測項目一般為原料的消失(或含量小于某一數(shù)值)。此外，隨著反應(yīng)的進行，反應(yīng)體系的一些物理指標(biāo)可能發(fā)生變化，如果能準(zhǔn)確測知這些指標(biāo)，對了解反應(yīng)進程也很有幫助，這些指標(biāo)包括：顏色、粘度、沉淀、凝固點、沸點、密度、折光率、電導(dǎo)及酸度(pH值)等。

2023/1/12⑶后處理階段要考慮后處理方法是否方便有效，一般情況下產(chǎn)物占70%以上時，產(chǎn)物較易分離。最簡單的方法是將產(chǎn)物從混合溶液中直接濾出或者蒸除溶劑得到，利用產(chǎn)物酸堿性的不同或者在某種溶劑中溶解度的差異進行分離也是較簡單的方法。盡可能的挑選副反應(yīng)少的合成路線，盡可能的選取簡單，分離效果好的方法進行分離，以簡化操作。2023/1/12應(yīng)該注意實驗室和工廠的操作要求不同，有時操作上的因素反而成為決定反應(yīng)路線的主要因素。2023/1/12（二）實例分析：

非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。2023/1/12（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

第3條路線

2023/1/12（1）以4-異丁基苯乙酮為原料的合成路線有11條：

2023/1/12（2）以異丁基苯為原料直接形成C-C鍵，共有7條路線

：

2023/1/12（3）以4-異丁基苯丙酮的3條路線，需特殊試劑：

2023/1/12（4）以4-溴代異丁基苯為原料需特殊設(shè)備或試劑：

2023/1/12（5）以4-異丁基苯甲醛和4-異丁基甲苯為原料

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六種原料中，異丁基苯為基本原料，其它5個化合物都是以它為原料合成的。從原料來源和化學(xué)反應(yīng)來衡量和選擇工藝路線，以異丁基苯直接形成碳-碳鍵的第3條路線最為簡潔。從原輔材料、產(chǎn)率、設(shè)備條件等諸因素衡量，以異丁基苯為原料的第3條路線被確認(rèn)為工業(yè)化路線。

總之，在評價和選擇藥物工藝路線時，尤其要注重化學(xué)反應(yīng)類型的選擇、合成步驟和總收率以及原輔材料供應(yīng)等問題。

2023/1/122023/1/12四、綠色化學(xué)合成1、綠色化學(xué)（GreenChemistry）定義：設(shè)計沒有或者只有盡可能小的環(huán)境負(fù)作用并且在技術(shù)上和經(jīng)濟上可行的化學(xué)品和化學(xué)過程。在制造和應(yīng)用化學(xué)產(chǎn)品時應(yīng)有效的利用（最好可再生）原料，消除廢物和避免使用有毒的和（或）危險的試劑和溶劑。作為實現(xiàn)污染預(yù)防的基本的和重要的科學(xué)手段，包括許多化學(xué)領(lǐng)域，如合成、催化、工藝、分離和分析監(jiān)測等。2023/1/12綠色化學(xué)主張在通過化學(xué)轉(zhuǎn)換獲取新物質(zhì)的過程中充分利用每個原子，具有“原子經(jīng)濟性”（1991年由Trost提出），Trost以原子利用率衡量反應(yīng)的原子經(jīng)濟性：原子利用率=（預(yù)期產(chǎn)物的分子量／反應(yīng)物質(zhì)的原子量總和）×100%

原子利用率越高，反應(yīng)產(chǎn)生的廢棄物越少，對環(huán)境造成的污染也越少。

2023/1/12綠色有機合成應(yīng)該是原子經(jīng)濟性的，即原料的原子100%轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物，不產(chǎn)生廢棄物。如Diels-Alder反應(yīng)就是一個原子經(jīng)濟性的反應(yīng)：原子利用率100