復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識關(guān)于復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）的定義

連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評估，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近RSA病因復(fù)雜多樣且缺乏特異性臨床表現(xiàn)，在病因診斷過程中需要針對性進(jìn)行一系列的篩查對RSA的部分治療措施尚存在爭議。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識病因及篩查

RSA的病因十分復(fù)雜，主要包括遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病及環(huán)境因素等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識妊娠12周以前的早期流產(chǎn)多由遺傳因素、內(nèi)分泌異常、生殖免疫功能紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周至28周之間的晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停止發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠附屬物異常（包括羊水、胎盤異常等）、嚴(yán)重的先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）；晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮，甚至娩出胎兒仍有生機(jī)者，多數(shù)是由于子宮解剖結(jié)構(gòu)異常所致，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識[專家觀點(diǎn)或推薦]（一）流行病學(xué)因素應(yīng)詳細(xì)詢問夫婦雙方的病史，包括年齡、月經(jīng)婚育史、既往史、家族史。并依照時間順序描述既往流產(chǎn)情況，包括發(fā)生流產(chǎn)時的孕周、有無誘因及特殊伴隨癥狀、流產(chǎn)胚胎有無畸形及是否進(jìn)行過染色體核型分析等并計(jì)算其體質(zhì)指數(shù)（BMI）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（二）解剖結(jié)構(gòu)因素

建議對所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史者進(jìn)行盆腔超聲檢查，對懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需通過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲等進(jìn)一步檢查以明確診斷。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（三）患者的血栓前狀態(tài)常用于檢測血栓前狀態(tài)的指標(biāo)包括凝血相關(guān)檢查[凝血酶時間（TT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原及D-二聚體]相關(guān)自身抗體[抗心磷脂抗體（ACA）、抗β2糖蛋白1（β2GP1）抗體及狼瘡抗凝物（LA）]及同型半胱氨酸（Hcy）有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)還可以進(jìn)行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物的檢測。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（四）遺傳因素1.夫婦染色體異常：有2%～5%的RSA夫婦中至少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常2.胚胎染色體異常：胚胎染色體異常是RSA最常見的原因，約占半數(shù)以上。流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常的發(fā)生率越高。建議對有RSA史的夫婦進(jìn)行外周血的染色體核型分析，如條件允許，建議對其流產(chǎn)物行染色體核型分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（五）內(nèi)分泌因素常用的檢查項(xiàng)目有生殖激素水平，包括月經(jīng)第3天檢測催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第7～12天檢測孕激素水平。還應(yīng)檢測甲狀腺功能及空腹血糖，必要時行糖耐量試驗(yàn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（六）感染因素任何能夠造成菌血癥或病毒血癥的嚴(yán)重感染均可以導(dǎo)致偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原體感染以及TORCH感染與RSA的發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)的高危因素，但與早期流產(chǎn)的關(guān)系仍不明確不推薦對RSA患者常規(guī)進(jìn)行TORCH篩查，對于既往有晚期RSA病史的孕婦，則建議孕期定期檢測生殖道感染的相關(guān)指標(biāo)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（七）免疫因素

包括：自身免疫型和同種免疫型

目前，對同種免疫型RSA仍處于研究階段，因此，常稱之為“原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)”（URSA）。目前認(rèn)為，封閉抗體缺乏、NK細(xì)胞數(shù)量及活性異常與URSA密切相關(guān)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（1）建議對所有早期RSA患者及曾有1次或以上不明原因的妊娠10周以后胎兒丟失者均行抗磷脂抗體的篩查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗體，其陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)是指間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上的LA陽性或ACA、抗β2GP1抗體滴度>第99百分位數(shù)。對于診斷APS患者還應(yīng)檢查抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。（2）建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)對原因不明確的RSA患者進(jìn)行自身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包括抗甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）和抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）的檢查。但是，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA的關(guān)系，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不建議常規(guī)篩查。（3）排除上述各種非免疫因素及自身免疫紊亂后的不明原因RSA，應(yīng)當(dāng)考慮是否與同種免疫紊亂有關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢查及外周血中NK細(xì)胞的數(shù)量和（或）活性檢查。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（八）其他不良因素RSA還與許多其他不良因素相關(guān)，包括不良環(huán)境因素，例如有害化學(xué)物質(zhì)的過多接觸、放射線的過量暴露等；不良心理因素，例如婦女精神緊張、情緒消極抑郁以及恐懼、悲傷等，各種不良的心理刺激都可以影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變，從而影響胚胎的正常發(fā)育；過重的體力勞動、吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥物及吸毒等不良嗜好復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識治療復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識

（一）解剖結(jié)構(gòu)異常

建議對存在子宮頸機(jī)能不全的RSA患者，在孕13～14周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。對于雙角子宮或鞍狀子宮的RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔明顯者可采用宮腔鏡切除縱隔。對于宮腔粘連的RSA患者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，防止再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大的肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（二）血栓前狀態(tài)（1）治療血栓前狀態(tài)的方法是低分子肝素單獨(dú)或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素一般用法是5000U皮下注射，每天1~2次。用藥時間可從孕早期開始，一般在檢測血β-hCG診斷妊娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)的異常指標(biāo)恢復(fù)正常即可停藥，停藥后定期復(fù)查血栓前狀態(tài)的相關(guān)指標(biāo)，同時監(jiān)測胎兒生長發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時治療可持續(xù)至整個孕期，在終止妊娠前24h停止使用。妊娠期使用低分子肝素對母胎均有較高的安全性，但有時也可引起孕婦的不良反應(yīng)，例如過敏反應(yīng)、出血、血小板計(jì)數(shù)減少及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，因此，在使用低分子肝素的過程中，對藥物不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（2）阿司匹林對胎兒的安全性目前尚處于研究之中，建議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為50~75mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo)。（3）除以上抗凝治療之外，對于獲得性高同型半胱氨酸血癥者，通過補(bǔ)充葉酸、維生素B12可取得一定療效復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（三）染色體異常孕前優(yōu)生咨詢?nèi)焉锖?，?yīng)行產(chǎn)前診斷，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（四）內(nèi)分泌異常1）甲亢：一般建議有甲亢病史的RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應(yīng)用抗甲狀腺藥物，如丙基硫氧嘧啶（PTU）比較安全，不會增加胎兒畸形的發(fā)生率。（2）甲減：甲狀腺功能恢復(fù)正常3個月后再考慮妊娠，孕期堅(jiān)持服用甲狀腺激素。（3）亞甲減：應(yīng)酌情補(bǔ)充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素（TSH）控制在正常水平，并可適當(dāng)補(bǔ)充碘劑。（4）糖尿?。涸谘俏纯刂浦安扇”茉写胧?，于計(jì)劃妊娠前3個月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計(jì)劃妊娠前3個月停用降糖藥，改為胰島素治療。（5）PCOS：仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA患者的流產(chǎn)率。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（五）感染生殖道感染的RSA患者應(yīng)在孕前根據(jù)病原體的類型給予針對性治療，感染控制后方可受孕，盡量避免在妊娠早期使用全身性抗生素。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（六）免疫功能紊亂對于有RSA病史的患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5000U皮下注射，每日2次，直至分娩前停藥；對于有血栓病史的RSA患者，應(yīng)在妊娠前就開始抗凝治療。由于孕婦產(chǎn)后3個月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高，因此，抗凝治療應(yīng)持續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)后可改用華法林復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識APS是一種非炎癥性自身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量的抗磷脂抗體（APL），包括ACA、LA及抗β2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包括動靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)減少等，是RSA最為重要且可以治療的病因之一對非典型產(chǎn)科APS患者進(jìn)行抗凝治療，但應(yīng)按個體化處理，即治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測胚胎發(fā)育情況，定期復(fù)查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL連續(xù)3次陰性時方可考慮停藥。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（2）抗核抗體陽性：在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)師的共同指導(dǎo)下，在病情緩解后方可選擇適當(dāng)時機(jī)受孕（3）抗甲狀腺抗體陽性：可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑可酌情選用。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識2.同種免疫功能紊亂：

同種免疫紊亂目前研究較多的是保護(hù)性抗體，即封閉抗體缺乏以及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高。存在同種免疫功能紊亂的不明原因RSA患者，尤其是封閉抗體陰性及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高者，給予LIT或靜脈注射丙種球蛋白仍可作為一種治療手段。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識3妊娠后監(jiān)測及管理有RSA病史者一旦妊娠要進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測和適當(dāng)?shù)奶幚?。?fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（一）激素水平監(jiān)測對RSA患者妊娠后定期檢測β-hCG水平，每周1～2次。對于RSA患者是否需要黃體支持及孕激素補(bǔ)充，但證據(jù)顯示，RSA患者在孕期補(bǔ)充黃體酮可顯著降低RSA的發(fā)生率。最近發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照研究提示，RSA孕婦應(yīng)用孕酮并未改善妊娠結(jié)局。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（二）超聲檢查孕6～7周時首次行B超檢查，如見異常應(yīng)每隔1～2周定期復(fù)查直至胚胎發(fā)育情況穩(wěn)定，可見胎心搏動。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的診治與專家共識（三）其他RSA患者孕12周后需注意胎兒先天性缺陷的篩查