糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素在ICU中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的概述分泌調(diào)節(jié)分泌節(jié)律下丘腦CRH垂體前葉ACTH腎上腺GCS（-）（-）（-）生理狀態(tài)下，凌晨血漿激素濃度最低，上午8點(diǎn)左右濃度最高糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用史等取得小牛GCS結(jié)晶1935年美國(guó)默克研究實(shí)驗(yàn)室首次合成了可的松1946年開始用于臨床治療原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥1948年Kendall獲生理學(xué)和醫(yī)學(xué)諾貝爾獎(jiǎng)1950年合成的激素達(dá)7000種之多1956年生理作用糖代謝脂代謝蛋白質(zhì)代謝水鹽代謝刺激糖異生，減少葡萄糖利用促進(jìn)脂肪代謝，增加游離脂肪酸促進(jìn)蛋白分解，抑制合成弱鹽皮質(zhì)類固醇作用，保鈉排鉀解熱參與體溫調(diào)節(jié)抗休克穩(wěn)定溶酶體膜，阻止心肌抑制因子形成抗炎急性期減少血管通透性，增加血管張力；后期抑制成纖維細(xì)胞增生和肉芽組織形成藥理作用免疫抑制小劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量干擾體液免疫激素與重癥危重病是一類威脅生命的疾病；強(qiáng)烈的生理應(yīng)激對(duì)機(jī)體產(chǎn)生顯著影響；復(fù)雜的內(nèi)分泌應(yīng)答反應(yīng)參與調(diào)節(jié)劇烈的應(yīng)激反應(yīng)保留液體提高心輸出量升高血壓誘導(dǎo)免疫反應(yīng)快速供能下丘腦-垂體-腎上腺軸起到關(guān)鍵作用（HPA）對(duì)于危重病患者，HPA功能障礙將導(dǎo)致快速的、致命的結(jié)局在重癥監(jiān)護(hù)室中，腎上腺皮質(zhì)功能低下在患有敗血癥、ARDS、肝病、HIV、顱腦損傷、胰腺炎、燒傷或心臟手術(shù)后等的危重癥患者中發(fā)病率顯著增加。由于所研究的對(duì)象以及所采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不同,危重癥患者中腎上腺皮質(zhì)功能低下的發(fā)病率差異很大(0～77%)HPA軸在危重病的中作用仍存在爭(zhēng)議

對(duì)于危重病，HPA軸活性如何？危重病患者血漿中ACTH和皮質(zhì)醇水平分離圖A和圖B分別表示47名危重病患者入住ICU第1到第7天血漿皮質(zhì)醇和ACTH濃度水平，陰影區(qū)域表示12位對(duì)照者皮質(zhì)醇和ACTH四分位水平范圍；對(duì)于危重病患者，在第7天，血漿皮質(zhì)醇平均濃度為16.8±7.8ug/dL(對(duì)照者為11.9±2.3ug/dL)，血漿ACTH濃度為16.9±9.5pg/mL(對(duì)照者為49.6±37.9pg/mL)BoonenE.,VervenneH.,MeerssemanP.,etal.ReducedCortisolMetabolismduringCriticalIllness[J].NEnglJMed2013,368:1477-88.從傳統(tǒng)理念看，對(duì)于危重病患者，在如此強(qiáng)而持續(xù)的生理應(yīng)激狀態(tài)下，ACTH-皮質(zhì)醇分離是預(yù)料之外的，目前機(jī)制尚不明確，但這一現(xiàn)象提示存在除ACTH以外的其他因素參與腎上腺皮質(zhì)醇的生成。目前研究認(rèn)為主要機(jī)制包括：交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)細(xì)胞間相互作用；直接激活神經(jīng)-腎上腺皮質(zhì)軸免疫系統(tǒng)免疫細(xì)胞與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞直接作用；非ACTH的免疫-腎上腺通路脂肪細(xì)胞來(lái)源因子通過(guò)非ACTH的免疫-腎上腺通路外源性皮質(zhì)醇通過(guò)負(fù)反饋抑制ACTH誘導(dǎo)腎上腺萎縮導(dǎo)致腎上腺來(lái)源的皮質(zhì)醇減少病原體與腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞Toll樣受體結(jié)合導(dǎo)致脂多糖誘導(dǎo)的腎上腺炎癥反應(yīng)BoonenE.,BornsteinS.R.,BergheG.V.Newinsightsintothecontroversyofadrenalfunctionduringcriticalillness[J].LancetDiabetesEndocrinol,2015Boonen等的研究對(duì)11名危重病患者和9名對(duì)照者注射帶有同位素D4的皮質(zhì)醇后監(jiān)測(cè)D4皮質(zhì)醇變化每隔60、120、140、160、170、180min監(jiān)測(cè)血漿中D4-皮質(zhì)醇變化，危重病患者血漿濃度在各時(shí)間點(diǎn)均高于對(duì)照者（圖B）；危重病患者D4-皮質(zhì)醇清除率顯著低于對(duì)照者這可能與肝腎中皮質(zhì)醇代謝酶表達(dá)和活性受到抑制有關(guān)，主要包括位于肝臟的5a-還原酶、5β-還原酶和位于腎臟的11β-HSD2皮質(zhì)醇在組織中的效應(yīng)血漿中90%的皮質(zhì)醇結(jié)合于皮質(zhì)醇結(jié)合蛋白（CBG）；游離狀態(tài)的皮質(zhì)醇發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)左圖示隨著膿毒癥和多發(fā)傷病程進(jìn)展，CBG濃度逐漸趨于正常水平，右圖示游離皮質(zhì)醇水平逐漸降低趨于正常水平?？招膱A表示膿毒癥休克，實(shí)心方塊表示多發(fā)傷，兩條虛線之間表示正常水平游離皮質(zhì)醇似乎更適合用于評(píng)估危重病患者高皮質(zhì)醇血癥糖皮質(zhì)激素受體分為三類:GR-α表達(dá)最多,與配體結(jié)合后發(fā)揮糖皮質(zhì)激素大部分的功能;GR-P能增強(qiáng)GR-α的功能;而GR-β主要發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)作用,抑制GR-α的活性IndykJA,Candido-VittoC,WolfIM,etal.Reducedglucocorticoidreceptorproteinexpressioninchildrenwithcriticalillness.HormResPaediatr2013;79:169–78.有研究發(fā)現(xiàn)，在患有敗血癥的兒童體內(nèi),糖皮質(zhì)激素的受體mRNA水平出現(xiàn)了選擇性下調(diào)的現(xiàn)象,表現(xiàn)為GR-α下降,GR-P下降,而GR-β變化不明顯，導(dǎo)致皮質(zhì)醇抵抗糖皮質(zhì)醇受體異常：絕對(duì)腎上腺功能障礙相對(duì)腎上腺功能障礙原發(fā)性或繼發(fā)性皮質(zhì)醇不足Addison’s病垂體瘤腦外傷危重病相關(guān)獲得性腎上腺損傷腎上腺出血、缺血、藥物損傷血漿皮質(zhì)醇濃度雖高于健康水平，但不足以應(yīng)對(duì)應(yīng)激狀態(tài)腎上腺功能障礙腎上腺功能障礙分類激素用于危重病患者絕對(duì)腎上腺功能障礙對(duì)于原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能衰竭、危重病之前長(zhǎng)期系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療的慢性病患者應(yīng)增加糖皮質(zhì)激素使用量來(lái)應(yīng)對(duì)急性應(yīng)激反應(yīng)，有研究甚至增加基礎(chǔ)用量的10倍，目前治療方案仍不明確，基礎(chǔ)腎上腺功能、危重病種類及嚴(yán)重程度，基礎(chǔ)激素使用情況均影響治療策略的制定。全身麻醉的大手術(shù)，麻醉前靜脈或肌肉注射100mg氫化可的松術(shù)后24小時(shí)內(nèi)靜脈注射300mg氫化可的松術(shù)后第2天靜脈注射或肌肉注射100mgx2次第3天50mgx2次第4、5天雙倍基礎(chǔ)口服劑量逐漸減量AlbertoF.,VivianaM.,SilviaM..Therapyofadrenalinsufficiency:anupdate[J].Endocrine,2013,43:514–528基于目前的觀念：危重病患者，獨(dú)立于ACTH通路的皮質(zhì)醇生成可能增多，降解減少，為了應(yīng)對(duì)劇烈的應(yīng)激反應(yīng)，對(duì)于腎上腺功能絕對(duì)障礙的患者，額外增加激素使用劑量的把控值得進(jìn)一步研究。注意！相對(duì)腎上腺功能障礙2008年，美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)首次提出危重病相關(guān)的糖皮質(zhì)激素不足（criticalillness-relatedcorticosteroidinsufficiency,CIRCI）1946年，HansSelye提出在一些應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺皮質(zhì)功能出現(xiàn)耗竭2017年，美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)和歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM/ESICM）更新了2008年關(guān)于危重病相關(guān)性糖皮質(zhì)激素不足診治指南2017SCCM/ESICM指南闡述了激素在常見(jiàn)的危重?。耗摱景Y和膿毒癥休克、ARDS、重度外傷中的使用一、膿毒癥膿毒癥不伴休克的成人患者是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素？不建議使用糖皮質(zhì)激素（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量中）膿毒癥休克的成人患者是否使用糖皮質(zhì)激素？對(duì)于補(bǔ)液、中高劑量升壓藥無(wú)反應(yīng)，建議使用糖皮質(zhì)激素（有條件推薦，證據(jù)治療低）膿毒癥患者（包括伴隨休克的患者）接受糖皮質(zhì)激素治療后28天的死亡率降低，但是該結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量較低（RR值的置信區(qū)間上限值為1，研究間異質(zhì)性顯著）膿毒癥不伴隨休克的患者接受糖皮質(zhì)激素治療相對(duì)于接受安慰劑患者28天的死亡率無(wú)差異膿毒癥休克患者接受糖皮質(zhì)激素治療相對(duì)于接受安慰劑患者28天死亡率顯著降低2015年一篇納入RCT的meta分析中：AnnaneD,BellissantE,BollaertPE,BriegelJ,KehD,KupferY(2015)Corticosteroidsfortreatingsepsis.CochraneDatabaseSystRev.12:CD0022432016年發(fā)表在JAMA的多中心RCT研究了激素用于膿毒癥患者是否可以預(yù)防膿毒癥休克，實(shí)驗(yàn)組激素給藥方案為：首劑50mg強(qiáng)化可的松靜脈注射，24小時(shí)持續(xù)靜脈輸注200mg，共5d，第6、7d100mg，第8、9d50mg，第10、11d25mg與對(duì)照組相比，使用氫化可的松膿毒癥休克發(fā)生率沒(méi)有變化與對(duì)照組比較，氫化可的松組28d、90d、180d死亡率，住ICU、住院時(shí)間、機(jī)械通氣的使用率沒(méi)有明顯變化與對(duì)照組相比，氫化可的松使用對(duì)繼發(fā)感染發(fā)生、肌無(wú)力、脫機(jī)困難、呼吸衰竭、高血壓、消化道出血、潰瘍、傷口愈合不良、腦卒中、TIA、驚厥、譫妄發(fā)生率無(wú)明顯影響KehD,TripsE,MarxGetal(2016)Efectofhydrocortisoneondevelopmentofshockamongpatientswithseveresepsis:theHYPRESSrandomizedclinicaltrial.JAMA316:1775–1785膿毒癥休克的成人患者推薦使用的激素劑量及療程？建議長(zhǎng)療程、低劑量（如，靜脈注射氫化可的松<400mg/天，療程≥3天）（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量低）這篇Meta分析納入了33項(xiàng)RCTs，共4268位患者，激素主要給藥方案為小劑量、長(zhǎng)療程（<400mg/d氫化可的松，或等效于氫化可的松的其他激素，療程≥3d），膿毒癥休克患者可從中獲益，且除了高血糖、高鈉血癥外，不增加繼發(fā)感染、消化道出血等風(fēng)險(xiǎn)。二、ARDS激素是否應(yīng)該被用于ARDS的成人患者？建議對(duì)早期中重度ARDS患者使用激素治（PaO2/FiO2<200，發(fā)病14天內(nèi)）（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量中等）2016年一篇關(guān)于延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素使用（大于7天，小劑量甲強(qiáng)龍或氫化可的松）與ARDS結(jié)局關(guān)系的meta分析納入了8篇RCTs，分析了ARDS發(fā)病14天內(nèi)的死亡率每篇研究納入患者數(shù)量<60人，分析顯示延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素治療可降低14天內(nèi)的死亡率每篇研究納入患者數(shù)量>60人，分析同樣顯示延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素治療可降低14天內(nèi)死亡率MeduriGU,BridgesL,ShinMCetal(2016)ProlongedglucocorticoidtreatmentisassociatedwithimprovedARDSoutcomes:analysisofindividualpatients’datafromfourrandomizedtrialsandtrial?levelmeta?analysisoftheupdatedliterature.IntensiveCareMed42(5):829–840延長(zhǎng)激素治療不增加ARDS患者院內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)延長(zhǎng)激素治療可減少機(jī)械通氣時(shí)間Medurietal.

2007Rezketal.2013Medurietal.1998Steinbergetal.2006甲強(qiáng)龍給藥時(shí)機(jī)早期早期大于7天大于7天甲強(qiáng)龍給藥組對(duì)照組人數(shù)63vs.2818vs.916vs.889vs.91初始劑量1mg/Kg1mg/Kg2mg/Kg2mg/Kg甲強(qiáng)龍給藥方案1mg/Kg-14d0.5mg/Kg-7d逐漸停用-6d1mg/Kg-14d0.5mg/Kg-7d逐漸停用-6d2mg/Kg-14d1mg/Kg-7d0.5mg/Kg-7d逐漸停用-4d2mg/Kg-14d1mg/Kg-7d逐漸停用-4d2016年延長(zhǎng)ARDS患者糖皮質(zhì)激素使用的meta分析中，Meduri等和Steinberg等在ARDS發(fā)病7天后開始使用甲強(qiáng)龍，初始劑量為2mg/kg/d，

Meduri等和Rezk等在早期（72小時(shí)內(nèi)）使用甲強(qiáng)龍，初始劑量為1mg/kg/d2017SCCM/ESICM指南結(jié)合2016年延長(zhǎng)ARDS患者糖皮質(zhì)激素使用的meta分析和Meduri等關(guān)于ARDS早期出現(xiàn)肺纖維化的研究指出ARDS早期使用甲強(qiáng)龍可降低甲強(qiáng)龍使用劑量，同時(shí)能盡早內(nèi)脫離輔助呼吸、離開ICU。MeduriGU,EltorkyMA(2015)UnderstandingARDS?associatedfbroprolif?

eration.IntensiveCareMed41(3):517–520

2017SCCM/ESICM指南建議對(duì)于近7天內(nèi)，PaO2/FiO2<200的ARDS患者初始甲強(qiáng)龍劑量為1mg/kg/d；對(duì)于晚期（ARDS發(fā)病6天后）持續(xù)的ARDS，初始甲強(qiáng)龍劑量為2mg/kg/d，緩慢減量>13天推薦甲強(qiáng)龍用于ARDS，因其較好的肺組織滲透力和較長(zhǎng)的滯留時(shí)間甲強(qiáng)龍應(yīng)緩慢減量（6-14天），不可快速或突然減量激素可掩蓋發(fā)熱反應(yīng)，應(yīng)監(jiān)測(cè)感染三、嚴(yán)重外傷嚴(yán)重創(chuàng)傷的成人患者是否應(yīng)該使用糖皮質(zhì)激素？不建議使用糖皮質(zhì)激素（有條件推薦，證據(jù)質(zhì)量低）嚴(yán)重創(chuàng)傷組織壞死、出血、缺血-再灌注損傷可激發(fā)不可控制的非膿毒癥炎性反應(yīng)，血壓難以維持，臨床預(yù)后差對(duì)19個(gè)關(guān)于糖皮質(zhì)激素對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者短期死亡率影響的研究（n=12269

）進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)不論低劑量還是高劑量糖皮質(zhì)激素均對(duì)死亡率沒(méi)有影響1219個(gè)臨床研究的meta分析納入人群為不同因素所致外傷患者，糖皮質(zhì)激素劑量，使用方案差異大，但總體上無(wú)顯著異質(zhì)性，考慮到糖皮質(zhì)激素的潛在的副作用，2017SCCM/ESICM指南不建議嚴(yán)重外傷的患者使用糖皮質(zhì)激素，仍需更多的臨床研究探討這一問(wèn)題總結(jié)危重癥患者HPA軸