NSCLC靶向藥物治療選擇

NSCLC靶向藥物治療選擇廣東省人民醫(yī)院東病區(qū)呼吸科高興林Schiller,etal.NEJM20021.00.80.60.40.200 5 10 15 20 25 30Time(months)Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxelProbabilityofsurvivalTherapeuticplateau:overallsurvival<12monthsNSCLC=non-smallcelllungcancerPemetrexed(n=283)Docetaxel(n=288)SurvivalDistributionFunctionMonths0.000.250.500.751.000.02.55.07.510.012.515.017.520.022.5MST8.3mos1-yrOS:29.7%HR0.9995%CIofHR(0.82,1.20)MST7.9mos1-yrOS:29.7%靶向藥物EGFR-TKI帶來了希望EGFR-TKI特羅凱易瑞沙兩個藥物的三大不同點(diǎn):臨床數(shù)據(jù)，藥代動力學(xué)和分子結(jié)構(gòu)臨床數(shù)據(jù)藥代動力學(xué)分子結(jié)構(gòu)EGFR=epidermalgrowthfactorreceptor

TKI=tyrosine-kinaseinhibitor1、分子結(jié)構(gòu)不同EGFR選擇性酪氨酸激酶抑制劑—特羅凱(厄洛替尼)EGFR酪氨酸激酶抑制劑—易瑞沙(吉非替尼)黃色部分為可變結(jié)構(gòu)，調(diào)控多種因素，包括藥物與酪氨酸激酶活性位點(diǎn)結(jié)合的親和力、溶解性及其代謝率制藥公司設(shè)計藥物的化學(xué)組分，使之具有獨(dú)特的活性和結(jié)構(gòu)，從而生產(chǎn)最佳的酪氨酸激酶抑制劑OOH3CH3COONHNNCIFNONHNOONNHNOON相同的喹唑啉環(huán)結(jié)構(gòu)*IC50=0.02μM2*IC50=0.002μM1特羅凱是活性更強(qiáng)的EGFR抑制劑Gefitinib1MoyerJD,etal.CancerRes1997;57:4838–48

2WoodburnJR,etal.BrJCancer1996;74:18–24IC50ofTarcevaisanorderofmagnitudelowerthanthatofgefitinib*versuspurifiedEGFRCIFNONHNOONHOONTarcevaOOOONHNN兩者主要代謝產(chǎn)物活性不同LiJ,etal.ClinCancerRes2007;13:3731–7

McKillopD,etal.Xenobiotica2006;36:29–39OSI-420Desmethyl-gefitinibActivityincells=Tarceva≈10%ofgefitinibActivityinxenograftmodels=TarcevaMinimalGefitinibCIFNONHNOONHOONHDesmethyl-gefitinibTarcevaOOOONHNNOSI-420H體內(nèi)模型

特羅凱和吉非替尼對野生型EGFR的抑制作用F.Hoffmann-LaRochedataonfileDayspost-tumourcellimplantMeantumourvolume(mm3)VehicleQDGefitinib0.1g/kgQDTarceva0.1g/kgQD1,6001,4001,2001,0008006004002000 5 10 15 20 25 30cell-lineH460a在相同濃度下，吉非替尼在該模型中抑制野生型EGFR的活性遠(yuǎn)低于特羅凱體外試驗

特羅凱對突變型EGFR的抑制作用比吉非替尼更強(qiáng)CostaDB,etal.JClinOncol2008;26:1182–4L858RL858R-L747S100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.04μMIC50gefitinib:0.08μM100806040200Controlviablecells(%) 0 0.01 0.1 1Concentration(μM)IC50Tarceva:0.08μMIC50gefitinib:0.20μM2、藥代動力學(xué)水平不同標(biāo)準(zhǔn)劑量下特羅凱的血漿暴露濃度是吉非替尼的7倍特羅凱給藥為最大耐受劑量吉非替尼如需達(dá)到特羅凱相同藥物濃度，需要3倍常規(guī)劑量Tarceva1

(150mg/day)Gefitinib2

(225mg/day)Gefitinib2

(525mg/day)Gefitinib2

(700mg/day)Cmax(ng/mL) 2,120 307 903 2,146AUC0–24

(ng?hour/mL)

38,420

5,041

14,727

36,077Cmax=maximumplasmaconcentration

AUC=areaunderthecurve1HidalgoM,etal.JClinOncol2001;19:3267–79

2RansonM,etal.JClinOncol2002;20:2240–50吉非替尼劑量無法抑制野生型EGFR和所有突變型EGFRLiJ,etal.JNatlCancerInst2006;98:1714–23100101Unboundgefitinib(ng/mL)Time(days)0 5 10 15 20 25 30IC50

mutant

EGFRIC50

wild-type

EGFRPlasmaconcentrationsversustimein13cancerpatients,

followinggefitinib250mg/dayBR.21研究：在推薦劑量下，特羅凱血漿藥物暴露濃度能充分抑制野生型和突變型EGFRPKdatafromBR.21studyandplasmaproteinbindingstudyOSI-774-TILL-01;CellularinhibitionofkinaseactivityIC50values.CareyK,etal.CancerRes2006;66:8163–71TroughplasmaconcentrationsversustimeinpatientswithNSCLC,

followingTarceva150mg/day(BR.21study)2856841121401681,000100100Time(days)Tarceva-freedrug

concentration(ng/mL)IC50wild-type

EGFRIC50mutantEGFR3、臨床療效不同吉非替尼肺癌治療生存評估(ISEL):研究設(shè)計首要終點(diǎn)為總生存期以及腺癌患者總生存期III期臨床n=1692局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC既往使用過1–2種方案化療對多數(shù)化療耐藥或治療后復(fù)發(fā)吉非替尼250mg/d加BSC(n=1129)安慰劑

加BSC(n=563)隨機(jī)分組21ISEL:總生存期HR=0.89(0.77–1.02),

p=0.087總?cè)巳?/p>

(n=1,692)腺癌人群(n=812)HR=0.84(0.68–1.03),

p=0.089Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16Time(months)ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37GefitinibPlaceboGefitinibPlaceboHR=hazardratio吉非替尼在總?cè)巳汉拖侔┤巳褐兄形茨茏C明其較安慰劑的生存期收益之前化療反應(yīng)不同患者吉非替尼治療獲益相似ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37之前化療達(dá)PD的患者和達(dá)SD或CR/PR的患者相比，吉非替尼治療獲益無顯著差異：表明ISEL研究的失敗和基線中化療耐藥患者比例較高無關(guān)PreviouschemotherapyresponseCR/PRPreviouschemotherapyresponseSDPreviouschemotherapyresponsePD/NE0.20.30.40.60.81.01.5HRFavoursgefitinibFavoursplaceboCR=completeresponse;PR=partialresponse

SD=stabledisease;PD=progressivedisease

NE=notevaluableBR.21：研究設(shè)計全球多中心、前瞻、III期

n=731確診的NSCLCIIIB或IV期體力狀態(tài)評分：PS0-3足夠器官功能無未受控制的腦轉(zhuǎn)移年齡不小于18歲具有可/不可測量病灶既往1-2次化療但不包括既往接受EGFR-TKI的治療特羅凱150mg/d

(n=488)安慰劑

(n=243)隨機(jī)分組21主要終點(diǎn)：總生存期ShepherdFAetal,NEnglJMed2005;353:123-132.BR.21:特羅凱治療顯著延長生存ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32

TarcevaSummaryofProductCharacteristics,

F.Hoffmann-LaRocheLtdSurvivalprobability(%)Survivaltime(months)10075502500 5 10 15 20 25 30

Tarceva

(n=488)

Placebo

(n=243)

*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisation

andEGFRstatus27%reductioninriskofdeathwithTarcevaHR=0.73(0.60–0.87),p=0.001*

Mediansurvival(months)

6.7

4.7

42.5%increaseinmedianOS1-yearsurvival(%)

31

21

45%increasein

1-yearsurvivalrateBR.21和ISEL研究安慰劑組的OS保持一致表明：兩個研究入組人群基線條件相似Proportionsurviving1.00.80.60.40.20 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28Time(months)Placebo(BR.21)1Placebo(ISEL)21ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37特羅凱和吉非替尼臨床獲益的對比FavoursEGFRTKIFavoursplaceboHR0.400.600.801.001.20特羅凱(BR.21)1

降低了27%的死亡風(fēng)險

p=0.001吉非替尼(ISEL)2

降低了11%的死亡風(fēng)險（無統(tǒng)計學(xué)差異）1ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123–322ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527–37特羅凱和吉非替尼比較:小結(jié)相似點(diǎn)結(jié)構(gòu)相似，同屬喹唑啉類都屬于小分子酪氨酸激酶抑制劑不同點(diǎn)藥物活性

(特羅凱>吉非替尼)物理化學(xué)特性不同代謝產(chǎn)物活性不同藥代動力學(xué)水平不同Cmax

和AUC暴露濃度特羅凱是吉非替尼的7倍兩個藥物臨床獲益完全不同分子學(xué)和藥代動力學(xué)特性不同可以部分解釋為什么兩個藥物臨床效果的差異EGFR-TKI藥物的副作用——皮疹意味著什么？皮疹的分級——1，2，3/4度LynchTJ,etal.Oncologist2007;12:610–21通常局部出現(xiàn)在臉部或上半身很少有明顯的癥狀對日間活動基本沒有影響無重復(fù)感染的跡象更常見有適度的癥狀對日間活動的影響很小無重復(fù)感染的跡象更常見出現(xiàn)嚴(yán)重的癥狀明顯影響日間活動常見重復(fù)感染1度2度3/4度中度輕度重度皮疹是臨床獲益的信號–RR/DCRWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.1233皮疹級別：與無皮疹相比：p=0.048p=0.017p<0.001BR21：皮疹是生存獲益的信號–PFSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.BR21：皮疹是生存獲益的信號–OSWackerBetal,ClinCancerRes2007;13:3913-3921.不包括在入組28日內(nèi)死亡的患者多變量分析中含協(xié)同關(guān)系級別HR95%CIp值2+vs00.290.22-0.38<0.0011vs00.410.31-0.55<0.0012+vs10.700.54-0.900.0052+度(n=223)

中位:11.1個月1度(n=135)

中位:7.1個月0度(n=86)

中位:3.3個月生存率1.00.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36生存期(月)醫(yī)生和患者應(yīng)將皮疹視為更大臨床獲益可能的積極事件……皮疹的發(fā)生可能與藥物在血漿中的暴露濃度相關(guān)1Hidalgo,etal.JCO20012Ranson,etal.JCO2002F.Hoffmann-LaRochedataonfile;Thatcheretal,2005;Shepherdetal,2005;Blackhal