神經(jīng)肌肉接頭疾病

關(guān)于神經(jīng)肌肉接頭疾病第一頁，共七十四頁，2022年，8月28日本章重點(diǎn)1.重癥肌無力(MG)的概念、臨床表現(xiàn)及治療2.MG有哪些臨床診斷試驗(yàn)3.MG危象的概念、類型及臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及搶救原則4.MG與肌無力綜合征的鑒別第二頁，共七十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述第三頁，共七十四頁，2022年，8月28日概念神經(jīng)-肌肉接頭

(neuromuscularjunction,NMJ)疾病是一組NMJ處傳遞功能障礙疾病電沖動(dòng)必須通過NMJ&突觸間化學(xué)傳遞中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢支配骨骼肌運(yùn)動(dòng)第四頁，共七十四頁，2022年，8月28日NMJ傳遞是復(fù)雜的電化學(xué)過程

突觸:突觸前膜:內(nèi)含神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)囊泡ACh釋放至突觸間隙ACh與突觸后膜(肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(acytylcholinereceptor,AChR)結(jié)合運(yùn)動(dòng)單位:運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及支配的肌纖維概念第五頁，共七十四頁，2022年，8月28日產(chǎn)生AChR自身抗體,使AChR受損或減少重癥肌無力肉毒桿菌中毒高鎂血癥抑制膽堿酯酶活力,導(dǎo)致ACh作用過度延長ACh合成&釋放減少有機(jī)磷中毒Lambert-Eaton綜合征氨基甙類藥物阻礙鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢美洲箭毒素與AChR結(jié)合,阻斷ACh與AChR結(jié)合

肌無力本組疾病發(fā)病機(jī)制涉及不同的環(huán)節(jié)第六頁，共七十四頁，2022年，8月28日

神經(jīng)-肌接頭疾病-概述

神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ，突觸)疾?。褐敢唤MNMJ處傳遞功能障礙所引起的疾病。神經(jīng)-肌肉接頭（突觸）：包括突觸前膜、突觸后膜和突觸間隙。運(yùn)動(dòng)單位：一個(gè)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元支配的肌纖維范圍。第七頁，共七十四頁，2022年，8月28日神經(jīng)-肌接頭病分類突觸前病變

有機(jī)磷中毒-抑制膽堿酯酶活力

Lamber-Eaton綜合征、氨基甙類抗生素使ACh合成釋放減少肉毒桿菌中毒和高鎂血癥阻止Ca2+進(jìn)入末梢突觸后病變

美洲箭毒素與AChR結(jié)合 重癥肌無力AChR自身抗體的產(chǎn)生第八頁，共七十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)重癥肌無力MyastheniaGravis第九頁，共七十四頁，2022年，8月28日

神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromuscularjunction)—定位發(fā)生傳遞障礙的(transmissiondysfunction)

獲得性(acquired)

自身免疫病(autoimmunedisease)—定性神經(jīng)肌肉接頭概念第十頁，共七十四頁，2022年，8月28日

部分&全身骨骼肌易疲勞,呈波動(dòng)性肌無力特點(diǎn):活動(dòng)后加重,休息后減輕,晨輕暮重臨床特征概念第十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日

人群發(fā)病率8~20/10萬患病率約50/10萬

20~40歲常見,<40歲女性患病率為男性2~3倍,

中年以上發(fā)病者以男性居多胸腺瘤:50~60歲MG患者多見,<10歲僅10%

家族性病例少見

流行病學(xué)特點(diǎn)第十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日MG動(dòng)物模型自身免疫性重癥肌無力(EAMG)的

Lewis大鼠血清可測(cè)到AChR-Ab,與突觸后膜結(jié)合AChR免疫熒光法檢測(cè)AChR數(shù)目顯著減少免疫學(xué)說病因&發(fā)病機(jī)制

第十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日AChRAbAChAChR正常MG病因&發(fā)病機(jī)制

第十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日AChAChRAChRAb正常MG抗膽堿酯酶藥病因&發(fā)病機(jī)制

第十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日80%~90%的MG患者外周血可檢出AChR-Ab,

其他肌無力患者通常(－),對(duì)MG有診斷意義許多AChR-Ab(－)患者可檢出抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體(MuSK),也可能是免疫介導(dǎo)的

病因&發(fā)病機(jī)制

第十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日

推測(cè)某些特定的遺傳素質(zhì)個(gè)體,病毒&其他非特異性因子感染胸腺,導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞”表面

AChR構(gòu)型改變,刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR-Ab

15%的MG患者合并胸腺瘤,約70%的MG患者胸腺肥大,淋巴濾泡增生

胸腺可檢出AChR亞單位mRNA,正常&增生的胸腺可發(fā)現(xiàn)“肌樣細(xì)胞”(myoidcell),具有橫紋并載有AChR病因&發(fā)病機(jī)制

MG患者常合并其他自身免疫性疾病第十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日MG患者HLA(B8,DR3,DQB1)基因型頻率較高,提示可能與遺傳因素有關(guān)2.遺傳學(xué)說病因&發(fā)病機(jī)制

第十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日

約70%的成人型MG患者胸腺不退化,腺體淋巴細(xì)胞增殖,重量較正常人重,

約15%的MG患者有淋巴上皮細(xì)胞型胸腺瘤,

淋巴細(xì)胞為T細(xì)胞NMJ突觸后膜皺摺喪失或減少,突觸間隙加寬,AChR密度減少病理

第十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.首發(fā)癥狀眼外肌無力上瞼下垂(ptosis)斜視&復(fù)視(diplopia)眼球運(yùn)動(dòng)受限瞳孔括約肌不受累臨床表現(xiàn)

MG典型臨床特點(diǎn):肌無力呈斑片狀分布第二十頁，共七十四頁，2022年，8月28日皺紋減少,表情困難,閉眼&示齒無力連續(xù)咀嚼困難,進(jìn)食經(jīng)常中斷頸肌受損時(shí)抬頭困難2.臨床特征>90%的病例眼外肌麻痹面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累頸肌受累飲水嗆,吞咽困難,聲音嘶啞&鼻音臨床表現(xiàn)

第二十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日肢體無力,上肢重于下肢,近端重于遠(yuǎn)端呼吸肌、膈肌受累,出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難偶心肌受累可突然死亡呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)

平滑肌&膀胱括約肌一般不受累臨床表現(xiàn)

第二十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日奎寧,奎尼丁,普魯卡因酰胺,青霉胺,心得安,苯妥英,鋰鹽,四環(huán)素&氨基糖甙類抗生素可加重癥狀感染\妊娠\月經(jīng)前常,精神創(chuàng)傷,過度疲勞避免使用的藥物病情加重原因&誘因臨床表現(xiàn)

第二十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日受累肌易疲勞:持續(xù)活動(dòng)導(dǎo)致暫時(shí)性肌無力加重,

短期休息后好轉(zhuǎn)是MG特征性表現(xiàn)3.臨床檢查疲勞試驗(yàn):持續(xù)向上凝視2min,上瞼下垂可加重,短暫休息后肌力改善受累肌無力不符合任一神經(jīng)\神經(jīng)根&中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變分布進(jìn)展性病例受累肌可輕度肌萎縮,感覺正常,通常無反射改變

臨床表現(xiàn)

第二十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日

患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力,

以致不能維持換氣功能,稱為危象.

是MG常見的致死原因4.危象(Crisis)肺部感染&手術(shù)(胸腺切除術(shù))可誘發(fā)危象,情緒波動(dòng)&系統(tǒng)性疾病可加重癥狀臨床表現(xiàn)

第二十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日膽堿能危象(Cholinergiccrisis)肌無力危象(Myastheniccrisis)反拗危象(Brittlecrisis)4.危象(Crisis)臨床表現(xiàn)

第二十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.Osserman分型被國內(nèi)外廣泛采用經(jīng)>2年從Ⅰ型發(fā)展為Ⅱa\ⅡB型Ⅰ型:眼肌型ⅡA型:輕度全身型ⅡB型:中度全身型Ⅲ型:重癥急進(jìn)型Ⅳ型:遲發(fā)重癥型臨床分型

第二十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日Ⅰ型:占15%~20%,僅眼肌受累ⅡA型:30%,進(jìn)展緩慢,無危象,可合并眼肌受累,

對(duì)藥物敏感。ⅡB型:25%,骨骼肌&延髓肌嚴(yán)重受累,無危象,

藥物敏感性欠佳Ⅳ型:約10%癥狀同Ⅲ型Ⅲ型:15%,癥狀危重,進(jìn)展迅速,數(shù)周至數(shù)月達(dá)高峰,胸腺瘤高發(fā),可發(fā)生危象,藥效差,常需氣管切開&輔助呼吸,死亡率高臨床分型

第二十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日①具有HLA-A1\A8\B8\B12&DW3抗原的MG

患者多為女性,20~30歲起病

AChR-Ab檢出率較低合并胸腺增生,早期胸腺摘除效果好2.根據(jù)發(fā)病年齡\性別\伴發(fā)胸腺瘤\AChR-Ab(+)\HLA相關(guān)性&治療反應(yīng)等綜合評(píng)定

MG分為兩個(gè)亞型:臨床分型

第二十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日②具有HLA-A2\A3抗原的MG

多為男性,40~50歲發(fā)病

AChR-Ab檢出率較高,

多合并胸腺瘤皮質(zhì)類固醇療效好臨床分型

第三十頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.其他類型約12%MG母親的新生兒出現(xiàn)吸吮困難,哭聲微弱,肢體無力,呼吸功能不全癥狀生后48h內(nèi)出現(xiàn)癥狀,持續(xù)數(shù)日至數(shù)周,逐步改善,直至完全消失母親&患兒都能檢出AChR-Ab,新生兒癥狀隨抗體滴度降低而消失嚴(yán)重呼吸功能不全患兒可血漿交換治療,呼吸機(jī)支持&營養(yǎng)

新生兒MG臨床分型

第三十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日

少見,癥狀重,家族史.新生兒期通常無癥狀,

嬰兒期表現(xiàn)眼肌麻痹&肢體無力(2)先天性MGAChR基因突變導(dǎo)致離子通道病,包括:慢通道綜合征:

離子通道開放期異常延長對(duì)ACh反應(yīng)增強(qiáng)奎尼丁有效快通道綜合征:

對(duì)ACh反應(yīng)減弱抗膽堿酯酶藥可能有效臨床分型

3.其他類型第三十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日

可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤

>40歲以上患者常見輔助檢查

1.胸部X線&CT平掃第三十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日

約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復(fù)電刺激出現(xiàn)衰減反應(yīng)(神經(jīng)肌肉傳遞障礙)

眼肌型陽性率低,故正常不能排除診斷2.電生理檢查低頻波幅遞減(5HZ,右面神經(jīng))輔助檢查

第三十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日3.AChR-Ab測(cè)定85%~90%的全身型,50%~60%單純眼肌型

MG患者AChR-Ab滴度增高但抗體水平可與臨床狀況不平行輔助檢查

第三十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.診斷

根據(jù)病變主要侵犯骨骼肌癥狀的波動(dòng)性晨輕暮重特點(diǎn)服用抗膽堿酯酶藥物有效等通?？纱_診診斷&鑒別診斷

第三十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日可疑病例可通過下述檢查確診

重復(fù)活動(dòng)后受累肌肉肌無力明顯加重AChR-Ab滴度測(cè)定診斷&鑒別診斷

1.診斷

AChR-Ab增高敏感性88%

特異性99%

但正常不能排除診斷疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))第三十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日疲勞試驗(yàn)(Jolly試驗(yàn))

重復(fù)活動(dòng)后受累肌肉肌無力明顯加重診斷&鑒別診斷

1.診斷

第三十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日

新斯的明1~2mg肌注,20min

肌力改善,約持續(xù)2h為(+)①新斯的明(neostigmine)試驗(yàn)注射前注射后診斷&鑒別診斷

阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多

\腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應(yīng)抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)1.診斷

第三十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日

騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml,i.v注射

2mg,如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg30s內(nèi)肌力改善,持續(xù)約5min為(+)抗膽堿酯酶藥物試驗(yàn)診斷&鑒別診斷

②騰喜龍(tensilon)試驗(yàn)1.診斷

第四十頁，共七十四頁，2022年，8月28日

用低頻(≤5Hz)&高頻(10Hz以上)重復(fù)刺激尺神經(jīng)、腋神經(jīng)&面神經(jīng)如動(dòng)作電位波幅遞減10%以上為(+),MG(+)率約80%

應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查,否則可假陰性神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查診斷&鑒別診斷

1.診斷

第四十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日2.鑒別診斷

(1)MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點(diǎn)MGLambert-Eaton綜合征病變性質(zhì)及部位自身免疫病,突觸后膜AChR病變導(dǎo)致NMJ傳遞障礙自身免疫病,累及膽堿能突觸前膜電壓依賴性鈣通道患者性別女性居多男性居多伴發(fā)疾病其他自身免疫病癌癥,如肺癌臨床特點(diǎn)眼外肌、延髓肌受累,全身性骨骼肌波動(dòng)性肌無力,活動(dòng)后加重、休息后減輕,晨輕暮重四肢肌無力為主,下肢癥狀重,腦神經(jīng)支配肌不受累或輕疲勞試驗(yàn)(+)短暫用力后肌力增強(qiáng)、持續(xù)收縮后又呈病態(tài)疲勞是特征性表現(xiàn)Tensilon試驗(yàn)(+)可呈(+),但不明顯低頻\高頻重復(fù)電刺激波幅均降低,低頻更明顯低頻使波幅降低,高頻可使波幅增高血清AChR-Ab水平增高不增高診斷&鑒別診斷

第四十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日

明確的病史新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀(2)肉毒桿菌&有機(jī)磷中毒\蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙診斷&鑒別診斷

2.鑒別診斷

第四十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日

肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良伴延髓麻痹\甲亢&神經(jīng)癥等診斷&鑒別診斷

2.鑒別診斷

(3)其他肌無力第四十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.抗膽堿酯酶藥溴吡斯的明(pyridostigminebromide)60mg,4次/d(根據(jù)癥狀確定個(gè)體化劑量)

吞咽困難可餐前30min服藥晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg

少數(shù)患者可用新斯的明1~2mg,肌肉注射

可改善癥狀,不能影響病程治療

第四十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日

腹痛,腹瀉,惡心,嘔吐,流涎,支氣管分泌物增多,流淚,瞳孔縮小&出汗等毒蕈堿樣副作用預(yù)先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動(dòng)過強(qiáng)&唾液過多治療

1.抗膽堿酯酶藥第四十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日

抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差,已行胸腺切除患者適用

用藥早期肌無力可能加劇,應(yīng)住院治療,劑量&

療程個(gè)體化Cushing綜合征,高血壓,糖尿病,胃潰瘍,白內(nèi)障,骨質(zhì)疏松,戒斷綜合征等副作用病因治療治療

2.皮質(zhì)類固醇第四十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日①大劑量潑尼松(開始60~80mg/d)p.o,癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔日5~15mg/d)隔日用藥可減輕副作用,1個(gè)月癥狀改善,數(shù)月療效達(dá)峰②甲基潑尼松龍沖擊療法:1g/d,

連用3~5d,1~3個(gè)療程用于反復(fù)發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解治療

2.皮質(zhì)類固醇第四十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日①硫唑嘌呤(azathioprine)2~3mg/(kg.d),自1mg/(kg.d)開始嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后,用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者骨髓抑制,易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能,白細(xì)胞<3109/L停用治療

3.免疫抑制劑病因治療第四十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日②驍悉(mycophenolatemofetil)1g,p.o,2次/d,通常遲至數(shù)月起效選擇性抑制T&B淋巴細(xì)胞增生治療

3.免疫抑制劑

副作用輕微(腹瀉\惡心\腹痛\發(fā)熱\白細(xì)胞減少&水腫等)第五十頁，共七十四頁，2022年，8月28日療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月,安全,費(fèi)用昂貴暫時(shí)改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀胸腺切除術(shù)前處理,避免&改善術(shù)后呼吸危象治療

4.血漿置換病因治療第五十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日劑量0.4g/(kg.d),i.v滴注,連用3~5d用于各種類型危象,較血漿置換簡單易行副作用:頭痛,感冒樣癥狀,1~2d可緩解治療

5.免疫球蛋白病因治療第五十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日胸部CT(縱隔窗)胸腺瘤治療

6.胸腺切除第五十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日<60歲MG患者全身型MG(包括老年患者)

眼肌型合并胸腺瘤眼肌型伴復(fù)視約80%無胸腺瘤患者術(shù)后癥狀可緩解治療

6.胸腺切除病因治療

癥狀嚴(yán)重患者一般不宜胸腺切除可改善&緩解癥狀,療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)第五十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染&大手術(shù)(包括胸腺切除術(shù))后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構(gòu)音障礙&吞咽困難患者易吸入口腔分泌物導(dǎo)致危象肌無力危象

最常見,約1%MG患者出現(xiàn)騰喜龍?jiān)囼?yàn)可證實(shí)維持呼吸功能,預(yù)防感染,至患者從危象中恢復(fù)

治療

治療7.危象的處理第五十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日

出現(xiàn)肌束震顫&毒蕈堿樣反應(yīng)可伴蒼白,多汗,惡心,嘔吐,流涎,腹絞痛

&瞳孔縮小膽堿能危象應(yīng)立即停用抗膽堿酯酶藥,待藥物排出后重新調(diào)整劑量&改用其他療法治療

治療7.危象的處理

抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效&加重第五十六頁，共七十四頁，2022年，8月28日

騰喜龍?jiān)囼?yàn)無反應(yīng)反拗危象停用抗膽堿酯酶藥,輸液維持&改用其他療法治療

治療7.危象的處理

抗膽堿酯酶藥不敏感所致第五十七頁，共七十四頁，2022年，8月28日氣管切開無菌操作護(hù)理霧化吸入,及時(shí)吸痰保持呼吸道通暢呼吸肌麻痹立即氣管切開人工呼吸器輔助呼吸防止并發(fā)癥(肺不張\肺感染等)是搶救成功的關(guān)鍵

治療

7.危象的處理第五十八頁，共七十四頁，2022年，8月28日大多數(shù)MG患者藥物治療有效重癥患者常死于吸入性肺炎等并發(fā)癥預(yù)后

第五十九頁，共七十四頁，2022年，8月28日第三節(jié)Lambert-Eaton綜合征(Lambert-EatonSyndrome)第六十頁，共七十四頁，2022年，8月28日Lambert-Eaton綜合征也稱肌無力綜合征是一組累及膽堿能突觸的自身免疫病概念(Definition)第六十一頁，共七十四頁，2022年，8月28日小細(xì)胞肺癌最常見,60%的小細(xì)胞肺癌患者有不同程度的Lambert-Eaton綜合征其他如胃癌、前列腺癌&直腸癌等偶與自身免疫病(惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等)有關(guān),或查不到病因確認(rèn)與原發(fā)腫瘤有關(guān),約2/3的患者伴癌腫病因&發(fā)病機(jī)制

1.病因

第六十二頁，共七十四頁，2022年，8月28日抗腫瘤抗體與周圍神經(jīng)末梢突觸前膜電壓門控性鈣通道發(fā)生交叉反應(yīng),影響ACh釋放2.發(fā)病機(jī)制

神經(jīng)肌肉傳遞障礙副腫瘤病變病因&發(fā)病機(jī)制

第六十三頁，共七十四頁，2022年，8月28日神經(jīng)-肌肉接頭突觸結(jié)構(gòu)示意圖第六十四頁，共七十四頁，2022年，8月28日

男性患者居多,多在50~70歲發(fā)病神經(jīng)癥狀常早于腫瘤癥狀,潛伏期可長達(dá)5年臨床表現(xiàn)

第六十五頁，共七十四頁，2022年，8月28日1.表現(xiàn)肌無力&易疲勞,患肌分布與MG不同肢體近端肌&軀干肌癥狀明顯,常