-人工合成抗菌藥

--人工合成抗菌藥第一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)喹諾酮類(lèi)抗菌藥

一、概述

喹諾酮類(lèi)(quinolones)

4-喹諾酮母核

廣譜、高效、低毒、口服吸收好第二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日

喹諾酮類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系32N671584OCOOHF第三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日簡(jiǎn)史※第一代:1962年萘啶酸(nalidixicacid)

抗菌譜窄,口服吸收差,血藥濃度低,AR多,現(xiàn)已淘汰※第二代:1974年吡哌酸(pipemidicacid)

抗菌活性＞萘啶酸,主要用于尿道或腸道感染(G-桿菌)※第三代:1979年諾氟沙星(norfloxacin)口服易吸收,分布廣,擴(kuò)大和增強(qiáng)了抗菌活性(G-及G+菌);※第四代:1999年莫西沙星（moxifloxacin）抗菌作用進(jìn)一步增強(qiáng)（G-、G+菌及厭氧菌）第四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日諾氟沙星

(norfloxacin)

氧氟沙星

(ofloxacin) 環(huán)丙沙星

(ciprofloxacin)洛美沙星

(lomefloxacin)培氟沙星

(pefloxacin) 氟羅沙星

(fleroxacin) 依諾沙星(enoxacin)

托氟沙星

(tosufloxacin)蘆氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星

(sparfloxacin) 格帕沙星

(grepafloxacin)曲伐沙星

(trovafloxacin)那氟沙星

(nadifloxacin)左氧氟沙星

(levofloxacin)莫西沙星(moxifloxacin)

加替沙星(Gatifloxacin)常用氟喹諾酮類(lèi)藥物第五頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日喹諾酮類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(一)F第六頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日

喹諾酮類(lèi)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(二)洛美沙星司帕沙星第七頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日加替沙星莫西沙星第八頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日抗菌作用廣譜殺菌①G＋菌：對(duì)金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌也有良效②G－菌：

G-桿菌強(qiáng)大，有些品種對(duì)銅綠假單胞菌有效;③結(jié)核桿菌、支原體、衣原體④厭氧菌有效第九頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日作用機(jī)制⒈抑制DNA回旋酶

G-菌

DNA回旋酶形成DNA回旋酶-DNA-喹諾酮三元復(fù)合物

抑制DNA回旋酶A亞單位⒉抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶IV

G+菌⒊其他:①誘導(dǎo)DNA錯(cuò)誤復(fù)制②抑制RNA及蛋白合成③抗菌后效應(yīng)2個(gè)A亞單位（切鏈及封口）2個(gè)B亞單位（移鏈）

第十頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日第十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日喹諾酮類(lèi)抗菌作用機(jī)制第十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日耐藥性●特點(diǎn)：①耐藥性不斷增加(金葡、腸球菌、大腸/綠膿桿菌等)②本類(lèi)藥物間交叉耐藥；但與其它藥間無(wú)交叉耐藥●耐藥機(jī)制:①A亞基改變(基因突變)，與藥物親和力下降②細(xì)菌外膜通透性降低③藥物泵出第十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日體內(nèi)過(guò)程1.吸收：大多數(shù)口服吸收好,金屬離子可降低生物利用度；2.分布：廣，組織、體液、尿液中濃度高,Vd大，t1/2較長(zhǎng)；部分藥物可透過(guò)BBB；3.消除：培氟沙星主要由肝代謝并通過(guò)膽汁排出，氧氟沙星、左氧氟沙星和洛美沙星多以原形經(jīng)腎排，其他多數(shù)藥物由肝腎雙向消除第十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日臨床應(yīng)用①泌尿生殖道感染②呼吸道感染③腸道感染與傷寒④其他：化膿性腦膜炎，骨骼系統(tǒng)感染，皮膚、軟組織、五官及創(chuàng)面感染等第十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)大多輕微，但不能忽視⒈胃腸反應(yīng)⒉CNS毒性精神病或癲癇病者不宜使用⒊過(guò)敏反應(yīng)藥疹、光變態(tài)反應(yīng)等⒋骨關(guān)節(jié)軟組織損傷孕婦及兒童不宜使用

⒌其他:肝腎損害、跟腱炎、心臟毒性等第十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日喹諾酮類(lèi)藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)1992.7替馬沙星

溶血綜合征自動(dòng)撤消申請(qǐng)1993.3洛美沙星光毒性警告；90年代中期肌腱炎及腱斷裂警告

1996.12司帕沙星

光毒性及QTc期間延長(zhǎng)警告,歐洲嚴(yán)密遮光的情況下使用1999.6曲伐沙星

肝衰限制使用1999.10格帕沙星

QTc間期延長(zhǎng)自動(dòng)中止開(kāi)發(fā)1999.11克林沙星

光毒性及CNS不良反應(yīng)中止開(kāi)發(fā)1999.12莫西沙星

QTc期間延長(zhǎng)警告2002加替沙星

血糖不穩(wěn)警告1993年左氧氟沙星至今未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重安全性問(wèn)題第十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日藥物相互作用●抗酸藥、含金屬離子的藥物

避免合用●茶堿、咖啡因、口服降糖藥

減量（抑制肝代謝）●非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥

避免合用或慎用，可增加中樞毒性第十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日二、常用氟喹諾酮類(lèi)各藥第十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日藥物口服吸收F（％）t1/2Vd(L)腎排率血漿蛋白結(jié)合率(%)諾氟沙星

部分35-453~4>10033~3810環(huán)丙沙星部分60-803.5~5.430740~6014~25氧氟沙星較好85-955~79070~9025左氧氟沙星好90-1004~685洛美沙星好90-1006.31277014~25氟羅沙星好90-1001111050~6532司氟沙星較好7716~201601237~42莫西沙星好9012~1545019常見(jiàn)氟喹諾酮類(lèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)第二十頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日※諾氟沙星（norfloxacin，氟哌酸）

口服吸收差,F（35%～45%），血藥濃度低,用于腸道感染及泌尿生殖系統(tǒng)感染※環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）

①?gòu)V譜②體外抗菌活性強(qiáng)

a.對(duì)綠膿\流感\(zhòng)軍團(tuán)菌、腸\肺炎\金葡\淋球菌高效，b.對(duì)一些耐藥菌(氨基苷類(lèi)及三代頭孢耐藥)仍敏感③多數(shù)厭氧菌不敏感；第二十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日※左氧氟沙星（levofloxacin）①氧氟沙星的左旋體②對(duì)MRSA、表葡、鏈球菌和腸球菌強(qiáng)于環(huán)丙沙星；對(duì)厭氧菌、支原體、衣原體及軍團(tuán)菌較強(qiáng)。④不良反應(yīng)低※莫西沙星(moxifloxacin)第4代

①

8位引入甲氧基。②在保留原有藥物對(duì)革蘭氏陰性菌抗菌活性的同時(shí)，增強(qiáng)了其對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、非典型病原菌和厭氧菌的抗菌作用。③不良反應(yīng)低第二十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)磺胺類(lèi)藥（sulfonamides）§概述※20世紀(jì)30年代問(wèn)世(是最早用于防治全身性感染的合成藥)※40年代各種高效低毒的抗生素陸續(xù)出現(xiàn)，使磺胺類(lèi)的應(yīng)用范圍受到很大限制※70年代發(fā)現(xiàn)甲氧芐啶（TMP）增強(qiáng)磺胺類(lèi)抗菌作用（SMZ+TMP），磺胺類(lèi)的臨床地位才有所改善第二十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)及分類(lèi)磺胺藥的基本結(jié)構(gòu)—對(duì)氨基苯磺酰胺廣譜抑菌劑第二十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日磺胺類(lèi)藥分類(lèi)1.用于全身性感染的磺胺藥①短效：磺胺異惡唑（SIZ）②中效：磺胺嘧啶(SD),磺胺甲惡唑(SMZ)③長(zhǎng)效：磺胺多辛（SDM）2.用于腸道感染：柳氮磺吡啶（SASP）3.外用：磺胺嘧啶銀(SD-Ag)，磺胺米隆(SML)，磺胺醋酰(SA)第二十五頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日抗菌作用廣譜、慢效抑菌劑①G＋菌：溶血性鏈球菌，肺炎球菌，諾卡氏菌②G-菌：腦膜炎球菌,淋球菌,鼠疫桿菌和流感桿菌//大腸、痢疾、變形、肺炎桿菌等③非典型細(xì)菌:沙眼衣原體④寄生蟲(chóng)：瘧原蟲(chóng)，卡氏肺囊菌，弓形蟲(chóng)等

⑤其他：SML和SD-Ag對(duì)銅綠假單胞菌有抑制作用；

SMZ對(duì)傷寒桿菌⑥無(wú)效：立克次體甚至促生長(zhǎng)第二十六頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日抗菌機(jī)制

干擾葉酸代謝：

化學(xué)結(jié)構(gòu)與PABA相似，競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合菌體二氫蝶酸合成酶，阻止二氫葉酸的合成，影響核酸合成而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖。注：①二氫蝶酸合成酶親和力②膿液及壞死組織、普魯卡因第二十七頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日磺胺類(lèi)及甲氧芐啶的抗菌機(jī)制第二十八頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日耐藥性耐藥機(jī)制:(經(jīng)染色體突變或質(zhì)粒介導(dǎo))①外膜通透性↓②PABA產(chǎn)生↑③二氫蝶酸合成酶改變(與藥物親和力↓)④改變?nèi)~酸合成途徑注：本藥間交叉耐藥,但與其它抗菌藥無(wú)交叉耐藥。與TMP合用可延緩耐藥性的產(chǎn)生。第二十九頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日體內(nèi)過(guò)程1.治療全身感染藥物

分布廣，蛋白結(jié)合率25%～95%，低者如SD易透BBB,CFS中濃度高;主要經(jīng)肝乙?；x；腎排泄(乙?；镌谀蛑腥芙舛刃。绕湓谒嵝阅蛑幸孜龀鼋Y(jié)晶)。2.腸道難吸收藥物主要隨糞便排出,在腸內(nèi)釋出磺胺吡啶(抗菌)和5-氨基水楊酸(抗炎)第三十頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)

較多①泌尿系統(tǒng)損害：結(jié)晶尿多飲水、堿化尿液②過(guò)敏反應(yīng)(本藥間交叉過(guò)敏)③造血系統(tǒng)反應(yīng)抑制骨髓造血功能④核黃疸⑤肝損害其他惡心、嘔吐等。第三十一頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日二、常用磺胺類(lèi)藥物㈠全身性感染藥物磺胺嘧啶SD流腦首選磺胺甲噁唑SMZ流腦預(yù)防；泌尿道感染；與TMP合用協(xié)同抗菌。㈡腸道難吸收藥物柳氮磺吡啶：抗菌、抗炎、免疫抑制潰瘍性結(jié)腸炎㈢外用藥物磺胺米隆、磺胺嘧啶銀銅綠假單胞菌感染（燒傷創(chuàng)面感染）磺胺醋酰眼科感染第三十二頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日甲氧芐啶(trimethoprim,TMP)

【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收完全,分布廣,可透過(guò)BBB，t1/2長(zhǎng)，與中效磺胺類(lèi)(如SMZ)相近?！究咕饔谩孔V似磺胺藥，作用較強(qiáng)，但對(duì)腦膜炎球菌弱、對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效?！究咕鷻C(jī)制】選擇性抑制二氫葉酸還原酶的活性,使二氫葉酸無(wú)法還原為四氫葉酸;與磺胺藥合用協(xié)同抗菌。復(fù)方新諾明：SMZ+TMP，雙重阻斷

【不良反應(yīng)】可增加SMZ的造血系統(tǒng)毒性(長(zhǎng)期應(yīng)用可致葉酸缺乏)、TMP可致畸(孕婦禁用)。

第三節(jié)其他合成抗菌藥第三十三頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日磺胺類(lèi)及甲氧芐啶的抗菌機(jī)制復(fù)方新諾明：SMZ+TMP，雙重阻斷第三十四頁(yè)，共三十八頁(yè)，2022年，8月28日硝基呋喃類(lèi)※呋喃妥因(nitrofurantoin,呋喃坦啶):1.體內(nèi)過(guò)程：口服吸收迅速而完全；血藥濃度低；50%原形腎排，尿濃度高(尤其酸性尿中抗菌強(qiáng))2.抗菌作用：廣譜殺菌劑,對(duì)多數(shù)G+和G-