藥物研發(fā)流程

藥物研發(fā)流程

0藥物研發(fā)是醫(yī)藥公司運轉的齒輪，推動公司發(fā)展2013年全球上市新藥數(shù)量達到歷史新高年201320122011201020092001-2014年全球在研藥物數(shù)量接近翻倍11,307201310,479201210,45220112001年2014III期注冊已上市注冊前II期I期臨床前2013年2014年2013年全球上市共56中新藥和生物制劑，在近10年內(nèi)是最高的。2013年新藥和生物制劑最活躍的治療類別是腫瘤藥物、免疫藥物和代謝藥物。新藥研發(fā)數(shù)量的增加，表明藥物研發(fā)越來越受到重視，并且藥物研發(fā)的流程也越來越成熟。中國醫(yī)藥公司更應該對藥物研發(fā)進行把握，尤其是重視創(chuàng)新藥物的研發(fā)。截止2014年1月，2013-2014年在研藥物項目數(shù)量的增長率達到7.9%。且2014年處于活躍研發(fā)狀態(tài)的在研藥物數(shù)量較2013年更多，處于臨床階段I、II、III期的藥物數(shù)量同比增幅分別為6.6%、6.5%和7.4%，處于臨床前研究階段藥物數(shù)量同比增幅達到7.4%，上市藥物增幅最多，達到16.7%。該組數(shù)據(jù)一方面體現(xiàn)了全球研發(fā)能力，另一方面客觀表明藥物研發(fā)從臨床前到注冊，經(jīng)過層層篩選后能夠上市的數(shù)量有限，因此，對上市后藥物的后續(xù)開發(fā)，挖掘其品牌的潛在價值，亦是藥物研發(fā)新思路。來源：民生證券新藥研發(fā)是一項投資高、風險高、周期長、競爭激烈、利潤高的工程6,614,500,0007,000,8746,5874231美元小時工作次實驗研究者新藥來源：羅氏，民生證劵，新英格蘭雜志新藥研發(fā)從最初的實驗室研究先導化合物的確定、優(yōu)化、臨床試驗到最終擺放到藥柜銷售需要的時間平均15年，而成功率僅為0.01~0.02%。據(jù)統(tǒng)計，耗費66億美元、工作700萬小時、6585次實驗和423名研究者的共同努力，才能產(chǎn)生1個新藥。根據(jù)統(tǒng)計局數(shù)據(jù)，2012年我國全年研究與試驗經(jīng)費支出比上年增長17.9%，中國R&D經(jīng)費在絕對數(shù)量上即將趕超日本和美國，位居世界第三，其中藥物研發(fā)經(jīng)費增長速率最快。生物制藥研發(fā)投入子2008年至2012年，幾乎翻了3倍。但是仍達不到美國、日本等國家，美國對生物制藥的投入是中國的近100倍。公司批準新藥數(shù)量平均每個新藥花費（億美元）諾華2140默克1642強生1559輝瑞1477羅氏11781997-2011年新藥平均花費20092010201220112008整體生物制藥藥物研發(fā)類型——創(chuàng)新藥物、仿制藥未在國內(nèi)外上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部位及其制劑；新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；新的中藥材代用品；藥材新的藥用部位及其制劑；未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復方制劑；、改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑、劑型的制劑。未在國內(nèi)外上市銷售的藥品；改變給藥途徑且未在國內(nèi)上市銷售的制劑；已在國內(nèi)外上市銷售單位在國內(nèi)上市銷售的藥品；改變上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基但不改變藥理作用的原料藥及制劑；改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。1-5類生物藥全部按照新藥流程1-8類1-14類已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。已有國家藥品標準的中藥、天然藥物。6類9類化藥中藥、天然藥物生物藥化藥中藥、天然藥物新藥仿制藥來源：cFDA根據(jù)cFDA發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》，化學藥品、中藥/天然藥及生物制品注冊分類粗略分為創(chuàng)新藥物和仿制藥物。新藥研發(fā)即發(fā)現(xiàn)新化合物并推進至成功上市的過程

新藥的研發(fā)實驗室開發(fā)申報臨床臨床試驗申報生產(chǎn)臨床前研究候選藥物的研發(fā)

臨床I期

臨床II期

臨床III期

臨床IV期15年新藥研發(fā)要面臨大量錯綜復雜，經(jīng)常互相矛盾的數(shù)據(jù)，每個決定都可以使多年努力付之東流或使公司長時間陷進退兩難的困境。如同帶兵打仗，必須有豐富的實戰(zhàn)經(jīng)驗，準確的判斷和堅強的意志才能勝多負少。成功率

0.05-0.1%10.68%上市新藥的實驗室研發(fā)流程——候選藥物的研發(fā)確定靶標建立模型先導化合物的發(fā)現(xiàn)先導化合物的優(yōu)化先導化合物研發(fā)3~6億美元目的詳情確定治療的疾病，及疾病相關的靶點，使藥物研發(fā)具有針對性。600多種小分子藥物靶標；1800多種蛋白質(zhì)治療的藥物靶標；2100多種基因和siRNA治療藥物靶標.篩選和評價化合物的活性，制定篩選標準。根據(jù)確定的靶標進行體外、體內(nèi)篩選模型及藥代模型，包括化合物活性、毒性模型的建立。經(jīng)各種途徑得到具某種生物、藥理活性的化合物（先導化合物）對天然活性物質(zhì)的挖掘、現(xiàn)有藥物不良作用的改進及藥物合成新中間體等投入方法基因組技術蛋白結晶技術反義寡核苷酸技術計算機藥物分子設計根據(jù)靶標的特點、文獻檢索、實驗室條件等進行摸索高通量篩選計算機模擬篩選合理設計彌補先導化合物諸多缺陷，篩選得到質(zhì)優(yōu)的候選藥物根據(jù)生物電子等原理、前藥原理等化學法組合化學法等由藥物的化學結構所決定藥物分子設計是實現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段；通過科學的構思和理論的規(guī)劃，構建具有預期藥理活性的新化學實體的分子操作。藥物分子設計由多學科相互穿插，交替進行；包括基因組生物信息學、數(shù)學統(tǒng)計學、藥物化學、有機藥物化學、分子生物學、結構生物學、分子藥理學、一般藥理學及計算機科學計算化學；創(chuàng)制新藥的四要素；靶標的確定；檢測模型的確定；先導化合物的發(fā)現(xiàn)及先導化合物的優(yōu)化。動物體內(nèi)、體外模型上進行候選藥物的篩選、研究ADME及急性、長期、特殊毒理研究主要通過以動物、體外特定細胞作為實驗對象進行臨床前研究評估藥物安全性和生物活性包括動物實驗、藥代動力學研究、毒理學研究——提供足夠量的化合物作為臨床前試驗、臨床研究、小試和中試包括藥物制備工藝、理化性質(zhì)、純度、檢驗方法等進行藥物理化性質(zhì)、與有關輔料之間的相互作用等工作。確定給藥途徑和劑型、優(yōu)化處方工藝理化性質(zhì)的測定目的詳情投入方法成功率新藥的實驗室開發(fā)流程——臨床前研究臨床前研究化學合成生物學特性處方前研究0.05-0.1%0.5~1億美元為申請藥品注冊而進行的藥物臨床前研究，包括化學合成、生物學特性的研究及處方前研究，具體內(nèi)容有藥物的合成工藝、提取方法、理化性質(zhì)及純度、劑型選擇、處方篩選、制備工藝、檢驗方法、質(zhì)量指標、穩(wěn)定性、藥理、毒理、動物藥代動力學研究等。中藥制劑還包括原藥材的來源、加工及炮制等的研究；生物制品還包括菌毒種、細胞株、生物組織等起始原材料的來源、質(zhì)量標準、保存條件、生物學特征、遺傳穩(wěn)定性及免疫學的研究等。新藥臨床試驗申報流程提出申請

省級藥監(jiān)局審查

不受理通知書及理由

省級藥監(jiān)局5日內(nèi)組織并在30日內(nèi)完成藥物研制情況及院士資料現(xiàn)場核查，將審查意見、核查報告、申報資料一起送交國家藥監(jiān)局藥品評審中心

藥審中心技術審評90/80日

國家藥監(jiān)局審批20日

藥物臨床試驗批件140/130日

申請人將臨床研究方案及參加單位報國家藥監(jiān)局備案3年內(nèi)實施臨床研究

審批意見通知件及理由生物制品還需要抽取3個生產(chǎn)批號的檢驗用樣品，并向藥檢所發(fā)出注冊檢驗通知

通知申請人

藥檢所對生物制品進行樣品檢驗，標準復合60日

要求申請人4個月內(nèi)一次性補充資料

藥審中心對補充資料的審評30/20日不受理受理符合規(guī)定不符合規(guī)定新藥臨床實驗流程臨床I期臨床II期臨床III期臨床IV期4.5~10億美元提交新藥申請審批通過35萬美元新藥上市后由申請人自主進行的應用階段。考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良發(fā)應等2.5年動物實驗只能發(fā)現(xiàn)1/3-2/3的人體不良反應。臨床實驗是佐證新藥有效性及安全性的唯一有效途徑。進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險的關系，為藥物注冊申請獲得批準提供充分依據(jù)。1年2年3年>300例病患志愿者病患志愿者健康志愿者65%33%60%83%目的對象觀察人體對新藥的耐受程度和藥代動力學，確定藥物安全性和劑量，為制定給藥方案提供依據(jù)20-100例初步評價藥物對目標適應癥患者的之勞作用和安全性，為III期臨床實驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)>100例投入平均耗時成功率中國新藥注冊申報流程

省藥監(jiān)管理部門初審、原始資料審核及現(xiàn)場考察升級藥品檢驗所復合檢驗40天

藥品注冊司20天

發(fā)給新藥臨床研究批件藥品審評中心技術審評藥品注冊司形式審查

藥品審評委員會技術審評藥品注冊司審核20天申請人

提出申請40天12天會后60天

發(fā)給試生產(chǎn)轉正式生產(chǎn)批件

發(fā)給新藥補充申請批件局領導批準

發(fā)給新藥證書和生產(chǎn)批件20天60天仿制藥研發(fā)流程產(chǎn)品信息調(diào)研

前期準備

處方工藝研究

質(zhì)量研究

穩(wěn)定性研究

藥理毒理研究申報資料撰寫、整理

申報現(xiàn)場核查進行質(zhì)量標準、工藝處方等方面的研究具體事項耗時7天參比制劑、原料、色譜柱及對照品、輔料、包材的采購30天原輔料及參比制劑的檢驗處方工藝摸索：輔料相容性試驗、處方篩選初步驗證工藝：三批小試、樣品檢驗、確定處方工藝中試生產(chǎn)及工藝驗證：中試批量、中試生產(chǎn)、工藝驗證7天60天15天15天質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定質(zhì)量標準的方法學驗證質(zhì)量對比研究7天中試后60天30天影響因素試驗包材相容性試驗加速試驗長期試驗穩(wěn)定性研究結果評價15天與加速劑長期同步180天180天7天藥理毒理資料進行整理歸納總結藥理毒理試驗——藥學研究資料藥理毒理研究資料臨床試驗資料穩(wěn)定性試驗完成后30天內(nèi)資料和電子申報表報省局、準備現(xiàn)場核查動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復檢30天

臨床研究固體口服制劑做生物等效性；液體制劑免臨床；局部用制劑一般需要做臨床試驗-7天1天8天

研究日-1天A組服用試驗藥物B組服對照藥物20天-7天1天3天

研究日-1天14天15天17天A組服試驗藥物B組服對照藥物A組服對照藥物B組服試驗藥物清洗期仿制藥生物等效性研發(fā)流程適用范圍：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的口服制劑或其他有關制劑；已有國家藥品標準的制劑；改變口服藥物制劑處方或工藝的補充申請。受試者例數(shù)：18-24例篩查

入院

入院給藥出院給藥出院隨訪試驗方法1：單