蘭州大學第二醫(yī)院心內(nèi)科余靜

會計學1蘭州大學第二醫(yī)院心內(nèi)科余靜高血壓的流行病學概況高血壓為心腦血管疾病最重要的危險因素之一約70%左右的心腦血管病發(fā)生及死亡與高血壓相關。

高血壓病的知曉率，治療率及控制率均相對較低，而頑固性高血壓更是加大了高血壓病治療的難度。如何控制頑固性高血壓成為治療的難點。第1頁/共45頁2008年AHA頑固性高血壓診療的專家共識患者診室血壓>140/90mmHg(糖尿病或慢性腎病者>130/80mmHg),已按最佳劑量服用≥3種降壓藥物(最好包括一種利尿劑);或者患者診室血壓達到目標水平,但需服用≥4種降壓藥物。2010年中國高血壓指南在改善生活方式基礎上，應用了足量且合理聯(lián)合的3種降壓藥（包括利尿劑）后，血壓仍在目標水平之上，或至少需要4種藥物才能使血壓達標。2013ESH/ESC高血壓管理指南患者經(jīng)生活方式改善和使用包括利尿劑在內(nèi)的三種降壓藥物聯(lián)合治療，在藥物劑量和治療時間均足夠的情況下，血壓仍不能達到（SBP<140mmHg,DBP<90mmHg）的高血壓。[CalhounDA,etal.Circulation,2008,117(25):e510-26.[中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志，2011，39（7）：579—616.[ManciaG,etal.EurHeartJ,2013,34(28):2159-219.定義第2頁/共45頁頑固性高血壓的流行病學概況2008年AHA發(fā)表聲明，RH的全球患病率尚不知曉。橫斷面研究和高血壓結局研究提示頑固性高血壓患病率約20%-30%。ALLHAT研究的33000例高血壓患者中,50%患者需要三種及三種以上降壓藥控制血壓，其中15%為RH患者?！案拭C省高血壓流行病學調(diào)查及防治對策研究”項目結果顯示，2013年甘肅省15歲以上高血壓患病率23.85%，RH患者約占16%。西班牙一項頑固性高血壓臨床特征研究表明頑固性高血壓占高血壓患者12%。2010年中國高血壓指南發(fā)布，我國RH的發(fā)生率大約在5%-15%。CalhounDA,etal.Circulation.2008,117(25):e510-26.ALLHATOfficersandCoordinatorsfortheALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002,288(23):2998-3007.delaSierraA,etal.Hypertension，2011，57(3):898-902中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志，2011，39（7）：579—616.第3頁/共45頁頑固性高血壓常見的原因難以改變不良的生活方式（肥胖、酒精攝入過量、吸煙、食鹽攝入過量等）白大衣高血壓長期藥物干預（NSAID、口服避孕藥和甘草等）睡眠呼吸暫停綜合征繼發(fā)性高血壓（原發(fā)性醛固酮增多癥最多見）藥物治療的依從性差存在進展的不可逆性靶器官損害其他原因（精神因素、遺傳因素等）中國高血壓防治指南修訂委員會.中華心血管病雜志，2011，39（7）：579—616.第4頁/共45頁頑固性高血壓（RH）的診斷第5頁/共45頁1.測壓方法不當（如測量時姿勢不正確、上臂較粗者未使用較大的袖帶）；2.單純性診室（白大衣）高血壓。（推薦選用24h動態(tài)血壓監(jiān)測）

診斷不當?shù)念B固性高血壓（RH）判斷是否為假性頑固性高血壓1999年英國高血壓指南：24小時平均日間血壓應用對等辦公室血壓，而不是按全部24小時平均血壓，ABPM平均（日間）148/83mmHg=160/90mmHg(診所血壓),相差平均12/7mmHg。ABPM更全面的了解病人一日的血壓變化，且高血壓所致的靶器官損害與ABPM關系更密切，24小時SBP10mmHg,總死亡率約23%，心血管死亡率34%。RamsayLE,etal.BMJ(Clinicalresearched),1999,319(7210):630-5.EtoM,etal.HypertensionRes,2005,28(1):1-7.第6頁/共45頁包括與藥物應用有關的原因

頑固性高血壓（RH）的診斷患者依從性Resistanthypertension:resistancetotreatmentorresistancetotakingtreatmentBrownMJ.Heart(BritishCardiacSociety),2014,100(11):821-2.StrauchB,etal.Journalofhypertension,2013,31(12):2455-61第7頁/共45頁提高治療依從性血清抗高血壓藥物濃度分析可用來判定患者的依從性。（HPLC-MS/MS）尿液分析藥物濃度可用來分析患者依從性。單片復方制劑降壓治療能增強高血壓患者的服藥依從性。同時降低心血管危險事件的發(fā)生率。國內(nèi)多項研究表明，社區(qū)高血壓健康教育能提高高血壓患者服藥依從性。頑固性高血壓（RH）的診斷StrauchB,etal.Journalofhypertension,2013,31(12):2455-61.TomaszewskiM,et.Heart,2014,100(11):855-61.GuptaAK,etal.Hypertension,2010,55(2):399-407胡雪芬

中國實用醫(yī)藥,2010,29:232-233.第8頁/共45頁頑固性高血壓（RH）臨床特征頑固性高血壓WilliamsB.Lancet,2009,374(9699):1396-8.第9頁/共45頁確認對治療抵抗：診所BP≥140/90mmHg,糖尿病，冠心病，慢性腎病者BP≥130/80mmHg,。≥3種高血壓藥（包括利尿劑）均使用目標劑量。除外假性抵抗：是否依從醫(yī)囑治療;是否正確測量;進行ABPM監(jiān)測，或家庭血壓測量，排除白大衣效應。明確改變生活方式因素：肥胖，缺乏體力活動，飲酒過量，高鹽飲食，低纖維飲食等中斷或限制干擾性藥物（升壓）：非甾體抗炎藥，交感神經(jīng)激動劑，口服避孕藥，興奮劑，甘草，麻黃素等篩查繼發(fā)性高血壓：原醛，慢性腎臟疾病，腎動脈狹窄，嗜鉻細胞瘤，庫欣綜合征等評價靶器官損害，調(diào)整治療方案，保護心腦腎重要器官頑固性高血壓（RH）診斷流程第10頁/共45頁頑固性高血壓（RH）的治療第11頁/共45頁生活方式干預1.減輕體重

體重下降1kg，血壓下降1mmHg。高血壓肥胖病人減重10kg，血壓75%達正常。2.合理膳食

限制鈉鹽攝入（頑固性高血壓患者的理想鹽量應低于4g/d，老年、肥胖和慢性腎病患者限鹽更為獲益），減少膳食脂肪等3.戒煙限酒4.增加體育運動

規(guī)律的有氧運動可使BP下降3-4mmHg5.減輕精神壓力，保持心理平衡負性的心理反應會明顯增加心血管風險第12頁/共45頁治療不當?shù)募傩灶B固性高血壓（RH）降壓方案不合理治療方案不耐受療效不佳血壓波動副作用大血壓不達標或波動藥物不良反應方案執(zhí)行度不高價格第13頁/共45頁頑固性高血壓（RH）的藥物治療(1)作用機制不同降壓作用可累加、協(xié)同或互補；(2)小劑量聯(lián)合可減少單一用藥時劑量過大導致的不良反應；(3)聯(lián)合用藥可鈍化反調(diào)節(jié)，相互限制另一藥物誘導的不良代償；(4)有利于兼顧患者存在的多種危險因素與并存疾??；(5)改善患者的依從性與生活質(zhì)量；(6)藥物劑量的減少，可降低藥物的費用。聯(lián)合用藥的優(yōu)勢第14頁/共45頁聯(lián)合治療的藥理學依據(jù)

藥物選擇原則：容量RAS兩級學說

Anti-V-drugs:Anti-R-drugs:減少容量:適用于高容量、低腎素型老年人、高鹽攝入CCB，利尿劑抗交感、抗RAS:適宜年輕人、交感興奮者、更年期女性、肥胖RAS激活的病理生理者：DM，CAD，HF，LVH等RAS-blockersβ-blockers第15頁/共45頁頑固性高血壓（RH）的藥物治療GuidelinesThreedrugcombinationsJNC8CCB+thiazide+ACEIorARBASH/ISHCCB+thiazide+ACEIorARBAHA/ACC/CDCNotspecifiedCHEPNotspecifiedESH/ESCAddadrugfromanotherclassthiazidediuretic.CCB.ACEI.ARBorβ-blockerFranceCCB+thiazide+ACEIorARBNICECCB+thiazide+ACEIorARBTaiwanCCB+thiazide+ACEIorARBChinaCCB+ACEIorARB+thiazideORCCB+ACEIorARB+β-blockerORACEIorARB+thiazide+α-blockerInternationalGuidelineRecommendationsfor3-DurgCombinationTherapyinHypertension第16頁/共45頁頑固性高血壓（RH）的藥物治療螺內(nèi)酯(Spironolactone)inRH

Effectin1411ASCOTparticipantswhoreceivedspironolactone(ontopofrandomisedmedicationanddoxazosin)fortreatmentofhighBPwithavilableBPmeasurementsbefore(pre-),andduring(post-)spironolactonetreatment.MeanBPbeforeandduringspironolactonetreatmentChapmanN,etal.Hypertension2007,49,839-845第17頁/共45頁頑固性高血壓（RH）的藥物治療合理使用利尿劑：利尿劑是最有效的控制難治性高血壓的藥物；對于難治性高血壓，長效噻嗪類效果好，氯噻酮好于HCIZ；慢性腎臟疾病需選擇泮利尿劑，能有效控制容量和血壓；呋噻米降壓，因為短效，建議日服3次，否則利尿作用短期消失促使腎臟水鈉潴留，造成相反效果；聯(lián)合方案中利尿劑劑量不足造成人為的RH。Cahoun，etal.Hypertension,2008,51:1403-1419第18頁/共45頁對利尿劑的誤區(qū)只要用利尿劑就會引起代謝紊亂DM、糖耐量減低不宜用利尿劑尿酸升高不宜用利尿劑不同類型劑量的噻嗪類利尿劑，在降壓和副作用之間無差異第19頁/共45頁頑固性高血壓（RH）的藥物治療難治性高血壓假性難治性高血壓（測量問題，白大衣效應等）

消除影響血壓控制的因素（OSAS，高鹽，腎功能等）四藥聯(lián)合方案血壓不達標第20頁/共45頁RH常見繼發(fā)性高血壓的處理癥狀高血壓，肥胖，打鼾，疲乏,白天過度嗜睡。診斷呼吸睡眠監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)呼吸睡眠暫停-低通氧指數(shù)可下降26%，夜間血壓明顯升高，高于日間。治療減重，戒酒，停中樞抑制劑，夜間正壓通氣。ACEI降低快速動眼相血壓，減少呼吸暫停次數(shù)；α+β阻滯劑降低夜間血壓及改善呼吸暫停。阻塞性呼吸睡眠綜合征（OSA）Martínez-GarcíaMa等研究發(fā)現(xiàn)OSAS與RH患者24-hABPM升高密切相關JAMA2013;310(22):2407–15.2013第21頁/共45頁RH常見繼發(fā)性高血壓的處理癥狀可有低血鉀，高血壓相應癥狀。診斷低血鉀診斷不敏感，頑固性高血壓合并原醛的患者血鉀多正常。采用血醛固酮/腎素比值（ARR）提高檢出率，可疑者行腎上腺影像學檢查。治療腺瘤手術切除，雙側腎上腺增生可予大劑量螺內(nèi)酯治療。

原發(fā)性醛固酮增多癥

在頑固性高血壓患者中，原醛患病率更高達17%～23%。醛固酮分泌過多是導致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的重要危險因素。第22頁/共45頁RH常見繼發(fā)性高血壓的處理癥狀高血壓<50%腎動脈雜音診斷多普勒超聲、腎核素成像、CTA、MRA可用于篩查，明確診斷需腎動脈造影術。腎動脈管腔狹窄>=50%（正常腎血管直徑）治療頑固性高血壓、腎功能惡化是腎動脈狹窄進行血管介入治療或血管重建的適應征。腎動脈狹窄（RAS）90%的腎動脈狹窄是由動脈粥樣硬化引起的，病變多發(fā)性，是老年患者最常見的繼發(fā)性高血壓病因。第23頁/共45頁NA升高，水鈉重吸收增加、腎血管收縮,腎血流量減少，血壓升高。激活醛固酮系統(tǒng)增加腎素分泌而升高血壓。傳入神經(jīng)的過度興奮可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，分泌加壓素升高血壓。交感神經(jīng)向所支配的骨骼肌發(fā)放沖動的頻率增強．骨骼肌血管收縮對血壓的調(diào)節(jié)有重要的作用。RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術交感神經(jīng)活性增高導致血壓升高的原理圖1.交感興奮原理圖第24頁/共45頁常規(guī)行雙腎動脈造影，觀察無腎動脈狹窄或雙腎動脈供血不足

實施腎交感神經(jīng)射頻消融術。RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術交感神經(jīng)射頻消融第25頁/共45頁實驗動物模型和人類研究顯示腎臟交感神經(jīng)傳入和傳出纖維的激活是交感神經(jīng)導致高血壓發(fā)生發(fā)展的重要機制。YeShaohua等在慢性腎衰竭合并高血壓的動物研究中表明，脊背神經(jīng)根切斷術使腎失去交感神經(jīng)支配，可完全阻斷血壓升高。2009年，在柳葉刀雜志上Krum等首次提出雙側腎動脈內(nèi)膜用射頻能量對處于外膜的腎交感神經(jīng)束實施多點消融以降低腎動脈交感神經(jīng)活性治療頑固性高血壓。2011年，

SymplicityHTN-1結果公布，153名患者納入研究，RDN術后1、3、6、12、18、24個月，平均診室血壓分別下降20/10,24/11,25/11,23/11,26/14,32/14mmHg，證明RDN對頑固性高血壓治療的有效性。RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術研究現(xiàn)狀KannanA,etal.Worldjournalofcardiology,2014,6(8):814-23.[YeS,etal.Americanjournalofhypertension,2002,15(8):717-24.[KrumH,etal.Lancet,2009,373(9671):1275-81.KrumH,etal.Hypertension,2011,57(5):911-7.第26頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術Symplicity

HTN-2第一個有關RSD的國際多中心、前瞻性、隨機對照研究研究結果表明術后6個月（31.7±23.1/-11.7±11.2）及12個月（-28.1±24.9/-9.7±10.6）P<0.001,降壓效果明顯。長期安全性：1例新出現(xiàn)的不需治療的中度腎動脈狹窄，隨訪期3例死亡與消融治療無關，無低血壓及電解質(zhì)紊亂發(fā)生。EslerMD,etal.Lancet,2010,376(9756):1903-9.第27頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術RDN存在的問題（

SymplicityHTN-3前）研究入選患者數(shù)量少且隨訪時間短，無假手術組，僅少數(shù)患者使用ABPM評價。缺乏RDN長期有效性資料，缺乏篩選對RDN有良好反應的“入選標準”，缺乏消融有效性的標志。缺乏遠期死亡率和生存率的研究資料。缺乏經(jīng)濟學獲益的研究。缺乏RDN治療中心的認證標準。SymplicityHTN-3研究開展第28頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術Symplicity

HTN-3

前瞻性、雙盲、隨機、假手術對照試驗，共招募535名RH患者，按照2:1進行分組，分別進行腎臟去神經(jīng)支配療法或假手術治療

試驗的主要終點：主要終點:治療6個月時患者院內(nèi)檢測收縮壓下降；次要終點：24小時動態(tài)收縮壓下降。主要安全終點：1個月時出現(xiàn)復合死亡、終末期腎病、栓塞導致終末期器官損傷、腎血管并發(fā)癥或高血壓危象，或6個月時新發(fā)腎動脈狹窄超過70%。第29頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術Symplicity

HTN-3實驗設計第30頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術6個月時診室血壓較基線RDN組（-14.13±23.93）mmHg對假手術組（-11.74±25.94）mmHg，差值-2.39mmHg（95％置信區(qū)間-6.89～2.12mmHg，P=0.26）；6個月時24小時動態(tài)血壓監(jiān)測平均血壓兩組差值-1.96mmHg（95％置信區(qū)間-4.97～1.06mmHg，P=0.98）療效終點第31頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術安全性終點——主要不良事件發(fā)生率RDN組的1.4％與假手術組的0.6％無統(tǒng)計學差異（P=0.67）第32頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術非黑人的手術組與假手術組之間顯示差異（P<0.01），而黑人的手術組與假手術組之間未顯示差異(P>0.05)。>65歲和<65歲患者之間顯示差異(P<0.01)。腎功能損傷和無腎功能損傷患者之間也有差異(P<0.01)。Symplicity

HTN-3有意義的結論第33頁/共45頁RH非藥物治療——腎交感神經(jīng)射頻消融術美國芝加哥大學的Bakris

教授在2014年8月ESC會議上報告SYMPLICITYHTN-3study一年結果：表明

在動態(tài)血壓和診所血壓RDN和假手術組無差異.RDN安全，但在主要心血管終點也無差異。Symplicity

HTN-3

OneYearStory第34頁/共45頁腎交感神經(jīng)射頻消融術治療頑固性高血壓療效及安全性的Meta分析蘭州大學第二醫(yī)院梁偉張小衛(wèi)余靜第35頁/共45頁通過其他資源補充獲得相關文獻(n=0)剔重(n=160)后獲得文獻（n=907）閱讀文題和摘要初篩(n=907)排除(n=880)閱讀全文復篩

(n=27)排除(n=10)納入定性合成的文獻(n=17)納入定量合成(meta分析)的文獻(n=17)文獻篩選流程及結果通過數(shù)據(jù)庫檢索獲得相關文獻(n=1353)DepartmentofCardiology,SecondHospitalofLanzhouUniversity第36頁/共45頁納入研究納入研究研究類型納入病例總數(shù)（RDN/對照組）療效判定指標隨訪時間（月）Krum(2009)前瞻性隊列研究50（45/5）診室血壓1、3、6、9、12Mahfoud(2011)前瞻性隊列研究50（37/13）診室血壓1、3Ukena(2011)隨機對照試驗46（37/7）診室血壓3SymplicityHTN-2(2012)隨機對照試驗106（52/54）診室血壓1、3、6、12Mahfoud(2012)前瞻性隊列研究100（88/12）診室血壓3,、6Pokushalov(2012)隨機對照試驗27（13/14）診室血壓3、6、9、12SymplicityHTN-3(2014）隨機對照試驗535（364/171）24小時動態(tài)血壓；診室血壓6SymplicityHTN-1(2011)前瞻性隊列研究153（153/N）診室血壓1、3、6、12、18、24Witkowski(2011)前瞻性隊列研究10（10/N）診室血壓3,、6Ahmed(2012)前瞻性隊列研究10（10/N）24小時動態(tài)血壓1、3、6Hering(2012)前瞻性隊列研究15（15/N）診室血壓1、3、6、12Kaltenbach(2012)前瞻性隊列研究20（20/N）診室血壓3、6Mabin(2012)前瞻性隊列研究11（11/N）診室血壓0.5、1、2、3Prochnau(2012)前瞻性隊列研究30（30/N）24小時動態(tài)血壓1、3、6、12Ukena(2012)前瞻性隊列研究136（136/N）診室血壓3、6Zuern(2012)前瞻性隊列研究11（11/N）診室血壓6鄧錫偉（2013）前瞻性隊列研究5（5/N）診室血壓1、3、6DepartmentofCardiology,SecondHospitalofLanzhouUniversity第37頁/共45頁非對照試驗術后第3、第6個月舒張壓分析結果DepartmentofCardiolo