化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的技術(shù)

指導(dǎo)原則藥品的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研究的主要內(nèi)容之一。藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否科學(xué)、合理、可行，直接關(guān)系到藥品質(zhì)量的可控性，以及安全性和有效性。研發(fā)藥物需對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行系統(tǒng)的、深入的研究，制訂出合理的、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并不斷地修訂和完善，以控制藥品的質(zhì)量、保證藥品的安全有效。整理課件一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的基本過程藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立主要包括以下過程：確定質(zhì)量研究的內(nèi)容、進(jìn)行方法學(xué)研究、確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度、制訂及修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。以上過程不是孤立的，而是密切相關(guān)的，且相互支持、相互印證。整理課件（一）質(zhì)量研究?jī)?nèi)容的確定藥品質(zhì)量研究是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的基礎(chǔ)，質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)盡可能全面，既要考慮一般性要求，又要有針對(duì)性。確定質(zhì)量研究的內(nèi)容，還應(yīng)根據(jù)所研制產(chǎn)品的特性（原料藥或制劑）、采用的制備工藝，并結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，以使質(zhì)量研究的內(nèi)容能充分地反映產(chǎn)品的特性及質(zhì)量變化的情況。整理課件1、研制產(chǎn)品的特性原料藥一般考慮其結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)等；制劑應(yīng)考慮不同劑型的特點(diǎn)、臨床用法，以及輔料對(duì)制劑安全性和有效性的影響（如眼用制劑中的防腐劑、注射劑中的抗氧劑或穩(wěn)定劑等）。整理課件2、制備工藝對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響

原料藥通?？紤]在合成過程中所用的起始原料及試劑、合成中間體及副反應(yīng)產(chǎn)物、以及有機(jī)溶劑等對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。制劑通常考慮所用輔料、不同工藝的影響及可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物等。同時(shí)還應(yīng)考慮生產(chǎn)規(guī)模對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。

整理課件3、藥品的穩(wěn)定性

確定質(zhì)量研究?jī)?nèi)容時(shí)還應(yīng)參考藥品穩(wěn)定性方面的特點(diǎn)，通常要考慮在儲(chǔ)藏過程中質(zhì)量可能發(fā)生變化的情況。

整理課件（二）方法學(xué)研究方法學(xué)研究包括方法的選擇和方法的驗(yàn)證。通常要根據(jù)選定的研究項(xiàng)目及試驗(yàn)?zāi)康倪x擇試驗(yàn)方法。一般要有方法選擇的依據(jù)，包括文獻(xiàn)的依據(jù)、理論的依據(jù)及試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目通常可采用藥典收載的方法。鑒別項(xiàng)應(yīng)重點(diǎn)考察方法的專屬性；檢查項(xiàng)重點(diǎn)考察方法的專屬性、靈敏度和準(zhǔn)確性；有關(guān)物質(zhì)檢查和含量測(cè)定通常要采用兩種或兩種以上的方法進(jìn)行對(duì)比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇。選擇的試驗(yàn)方法應(yīng)經(jīng)過方法的驗(yàn)證。

整理課件（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及限度的確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及限度應(yīng)在充分的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，根據(jù)不同藥品的特性確定，以達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中既要設(shè)置通用性項(xiàng)目，又要設(shè)置針對(duì)性項(xiàng)目（針對(duì)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)），能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況。整理課件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度的確定通?；诎踩浴⒂行缘目紤]，研發(fā)者還應(yīng)注意工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品與進(jìn)行安全性、有效性研究樣品質(zhì)量的一致性。對(duì)一般性雜質(zhì)，可參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》的常規(guī)要求確定其限度。對(duì)特殊雜質(zhì)，則需有限度確定的試驗(yàn)的或文獻(xiàn)的依據(jù)。整理課件（四）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂根據(jù)已確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目和限度，參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》的規(guī)范用語及格式，制訂出合理、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。整理課件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般應(yīng)包括藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名（對(duì)原料藥），含量限度，性狀、理化性質(zhì)（原料藥），鑒別，檢查（原料藥的純度檢查項(xiàng)目，與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)目等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，規(guī)格（制劑），貯藏，制劑（原料藥），有效期等項(xiàng)內(nèi)容。各項(xiàng)目應(yīng)有相應(yīng)的起草說明。

整理課件（五）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂

隨著藥品研發(fā)的進(jìn)程、分析技術(shù)的發(fā)展、多批產(chǎn)品實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的積累、以及生產(chǎn)工藝的放大和成熟，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的修訂、提高。研發(fā)者通常還應(yīng)考慮處方工藝發(fā)生改變、改換原料藥生產(chǎn)單位等對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響。整理課件其目的一方面使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并隨著生產(chǎn)工藝的成熟和穩(wěn)定，以及產(chǎn)品質(zhì)量的提高，嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；另一方面是通過實(shí)踐驗(yàn)證方法的可行性和穩(wěn)定性，并隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進(jìn)或優(yōu)化方法，使項(xiàng)目設(shè)置更合理，方法更成熟、更穩(wěn)定，操作更簡(jiǎn)便、快捷。

整理課件二、藥品的質(zhì)量研究

（一）質(zhì)量研究用樣品藥品質(zhì)量研究一般需采用試制的多批（至少三批）樣品進(jìn)行，其工藝和質(zhì)量應(yīng)穩(wěn)定。藥品臨床前的質(zhì)量研究工作可采用有一定規(guī)模制備的樣品進(jìn)行。藥品臨床研究期間，應(yīng)對(duì)中試放大或工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的多批樣品進(jìn)行質(zhì)量研究工作，進(jìn)一步考察所擬訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可行性。

整理課件（二）原料藥質(zhì)量研究的一般內(nèi)容原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。原料藥的一般研究項(xiàng)目包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。

整理課件1、性狀1.1外觀、色澤、臭、味、結(jié)晶性等外觀、色澤、臭、味，結(jié)晶性等為藥物的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在貯存期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。

1.2溶解度通常考察藥物在水及常用溶劑（與該藥物溶解特性密切相關(guān)的、配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的溶劑等）中的溶解度。

整理課件1.3熔點(diǎn)或熔距

熔點(diǎn)或熔距是已知結(jié)構(gòu)的化學(xué)原料藥的重要物理常數(shù)之一，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。常溫下呈固體狀態(tài)的原料藥應(yīng)考察其熔點(diǎn)或受熱后的熔融、分解、軟化等情況。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。

整理課件1.4旋光度或比旋度旋光度或比旋度是反映具光學(xué)活性化合物固有特性及其純度的指標(biāo)。對(duì)這類藥物，應(yīng)考察其旋光性質(zhì)（采用不同的溶劑），并測(cè)定旋光度或比旋度。1.5吸收系數(shù)

化合物對(duì)光的選擇性吸收及其在最大吸收波長(zhǎng)處的吸收系數(shù)，是該化合物的物理常數(shù)之一，也是原料藥質(zhì)量研究的一個(gè)重要項(xiàng)目。藥物的吸收系數(shù)應(yīng)至少用五臺(tái)不同型號(hào)的儀器，按照規(guī)范的方法測(cè)定，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。

整理課件1.6其他

相對(duì)密度：相對(duì)密度可反映物質(zhì)的純度。純物質(zhì)的相對(duì)密度在特定條件下為不變的常數(shù)。若純度不夠，則其相對(duì)密度的測(cè)定值會(huì)隨著純度的變化而改變。液體原料藥應(yīng)考察其相對(duì)密度。凝點(diǎn)：凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度。物質(zhì)的純度變更，凝點(diǎn)亦隨之改變。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的凝點(diǎn)。整理課件餾程：某些液體藥物具有一定的餾程，測(cè)定餾程可以區(qū)別或檢查藥物的純雜程度。折光率：對(duì)于液體藥物，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類或檢查某些藥物的純雜程度。整理課件黏度：黏度是指流體對(duì)流動(dòng)的阻抗能力。測(cè)定液體藥物或藥物溶液的黏度可以區(qū)別或檢查其純度。碘值、酸值、皂化值、羥值等：是脂肪與脂肪油類藥物的重要理化性質(zhì)指標(biāo)，在此類藥物的質(zhì)量研究中應(yīng)予以研究考察。

整理課件2、鑒別

原料藥的鑒別試驗(yàn)要采用專屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。2.1化學(xué)反應(yīng)法化學(xué)反應(yīng)法的主要原理是選擇功能團(tuán)專屬的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行鑒別。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類的離子反應(yīng)等。整理課件2.2色譜法

色譜法主要包括氣相色譜法（GasChromatography.GC）、高效液相色譜法（HighPerformanceLiquidChromatography.HPLC）和薄層色譜法（ThinLayerChromatography.TLC）等?？刹捎肎C法、HPLC法的保留時(shí)間及TLC法的比移值（Rf）及顏色等進(jìn)行鑒別。

整理課件2.3光譜法

常用的光譜法有紅外吸收光譜法（InfraredSpectroscopy.IR）和紫外-可見吸收光譜法（Ultraviolet-visibleAbsorptionSpectra.UV）。紫外法應(yīng)規(guī)定在指定溶劑中的最大吸收波長(zhǎng)，必要時(shí)，規(guī)定最小吸收波長(zhǎng)；或規(guī)定幾個(gè)最大吸收波長(zhǎng)處的吸收度比值或特定波長(zhǎng)處的吸收度，以提高鑒別的專屬性。

整理課件3、檢查

檢查項(xiàng)目通常應(yīng)考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面的內(nèi)容。藥品按既定的工藝生產(chǎn)和正常貯藏過程中可能產(chǎn)生需要控制的雜質(zhì)，包括工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、異構(gòu)體和殘留溶劑等，因此要進(jìn)行質(zhì)量研究，并結(jié)合實(shí)際制訂出能真實(shí)反映藥品質(zhì)量的雜質(zhì)控制項(xiàng)目，以保證藥品的安全有效。

整理課件3.1一般雜質(zhì)一般雜質(zhì)檢查包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)取?duì)一般雜質(zhì)，試制產(chǎn)品在檢驗(yàn)時(shí)應(yīng)配制不同濃度系列的對(duì)照液，考察多批數(shù)據(jù)，確定所含雜質(zhì)的范圍。

整理課件3.2有關(guān)物質(zhì)

有關(guān)物質(zhì)主要是在生產(chǎn)過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過程中的降解產(chǎn)物等。有關(guān)物質(zhì)研究是藥品質(zhì)量研究中關(guān)鍵性的項(xiàng)目之一，其含量是反映藥品純度的直接指標(biāo)。對(duì)藥品的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含限定量無害的或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。毒性雜質(zhì)的確認(rèn)主要依據(jù)安全性試驗(yàn)資料或文獻(xiàn)資料。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。

整理課件3.3有機(jī)溶劑殘留

由于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，而且有機(jī)溶劑殘留亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝中使用的有機(jī)溶劑在藥品中的殘留量進(jìn)行研究。具體內(nèi)容可參閱“化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”。

整理課件3.4晶型

許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，其物理性質(zhì)會(huì)有不同，并可能對(duì)生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對(duì)結(jié)晶性藥物的晶型進(jìn)行考察研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對(duì)難溶性藥物，其晶型如果有可能影響藥品的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行晶型的研究。晶型檢查通常采用熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末X－射線衍射、熱分析等方法。對(duì)于具有多晶型現(xiàn)象的藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對(duì)無效晶型進(jìn)行控制。

整理課件3.5粒度用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性均有較大的影響，必要時(shí)需測(cè)定粒度，檢查原料藥的粒度分布，并規(guī)定其限度。3.6溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度溶液的澄清度與顏色、溶液的酸堿度是原料藥質(zhì)量控制的重要指標(biāo)，通常應(yīng)作此二項(xiàng)檢查，特別是制備注射劑用的原料藥。

整理課件3.7干燥失重和水分

此二項(xiàng)為原料藥常規(guī)的檢查項(xiàng)目。含結(jié)晶水的藥物通常測(cè)定水分，再結(jié)合其他試驗(yàn)研究確定所含結(jié)晶水的數(shù)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行干燥失重檢查和水分測(cè)定，并將二者的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。

整理課件3.8異構(gòu)體異構(gòu)體包括順反異構(gòu)體和光學(xué)異構(gòu)體等。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的藥效或生物有效性，甚至產(chǎn)生相反的藥理活性，因此，須作不同異構(gòu)體的檢查。具有順、反異構(gòu)現(xiàn)象的原料藥應(yīng)檢查其異構(gòu)體。單一光學(xué)活性的藥物應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如對(duì)映體雜質(zhì)檢查。

整理課件3.9其他

根據(jù)研究品種的具體情況，以及工藝和貯藏過程中發(fā)生的變化，有針對(duì)性地設(shè)置檢查研究項(xiàng)目。如聚合物藥物檢查平均分子量等?？股仡愃幬锘蚬┳⑸溆玫脑纤帲o菌粉末直接分裝），必要時(shí)檢查異常毒性、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、降壓物質(zhì)、無菌等。

整理課件4、含量（效價(jià)）測(cè)定

凡用理化方法測(cè)定藥品含量的稱為“含量測(cè)定”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測(cè)定藥品效價(jià)的稱為“效價(jià)測(cè)定”?；瘜W(xué)原料藥的含量（效價(jià)）測(cè)定是評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的主要指標(biāo)之一，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)原料藥的含量（效價(jià)）進(jìn)行研究。

整理課件（三）制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)合制劑的處方工藝研究進(jìn)行。藥物制劑質(zhì)量研究的內(nèi)容應(yīng)結(jié)合不同劑型的質(zhì)量要求確定，與原料藥相似，制劑的研究項(xiàng)目一般亦包括性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定等幾個(gè)方面。

整理課件1、性狀

制劑的性狀是考察樣品的外形和顏色。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）；片面有無印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。硬膠囊劑應(yīng)描述內(nèi)容物的顏色、形狀等。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，另外還應(yīng)考察貯藏過程中性狀是否有變化。

整理課件2、鑒別通常采用靈敏度較高，專屬性較強(qiáng)，操作較簡(jiǎn)便，不受輔料干擾的方法對(duì)制劑進(jìn)行鑒別。鑒別試驗(yàn)一般至少采用2種以上不同類的方法，如化學(xué)法和HPLC法等。必要時(shí)對(duì)異構(gòu)體藥物要有專屬性強(qiáng)的鑒別試驗(yàn)。

整理課件3、檢查

各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定（具體內(nèi)容請(qǐng)參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中制劑通則的規(guī)定）外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目。如口服片劑、膠囊劑除按制劑通則檢查外，一般還應(yīng)進(jìn)行溶出度、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）等檢查；緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮吸收制劑等應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查；整理課件小劑量制劑（主藥含量低）應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查；注射劑應(yīng)進(jìn)行pH值、顏色（或溶液的顏色）、雜質(zhì)（或已知雜質(zhì)）檢查，注射用粉末或凍干品還要檢查干燥失重或水分，大輸液檢查重金屬與不溶性微粒等。以下對(duì)未列入藥典制劑通則的部分檢查項(xiàng)目做一些說明。

整理課件3.1含量均勻度

含量均勻度系指小劑量口服固體制劑、粉霧劑或注射用無菌粉末等制劑中每片（個(gè)）含量偏離標(biāo)示量的程度。以下制劑一般應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查：（1）片劑、膠囊劑或注射用無菌粉末，規(guī)格小于10mg（含10mg）的品種或主藥含量小于每片（個(gè)）重量5%的品種。整理課件（2）其它制劑，標(biāo)示量小于2mg或主藥含量小于每個(gè)重量2%的品種。復(fù)方制劑應(yīng)對(duì)符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。（3）對(duì)于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片（個(gè)）標(biāo)示量不大于25mg者，也應(yīng)檢查含量均勻度。

整理課件3.2溶出度

溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。它是評(píng)價(jià)藥品制劑質(zhì)量的一個(gè)內(nèi)在指標(biāo)，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。溶出度檢查應(yīng)測(cè)定樣品的溶出曲線和溶出均一性。整理課件以下品種的口服固體制劑一般應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查：（1）在水中難溶的藥物。（2）因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的，以及治療量與中毒量接近的品種（包括易溶性藥品）；對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量。（3）對(duì)易溶于水的藥物，在質(zhì)量研究中亦應(yīng)考察其溶出度，但溶出度檢查不一定訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。整理課件3.3釋放度

釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑，腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定的溶劑中釋放的速度和程度。緩釋、控釋制劑，腸溶制劑，透皮貼劑在質(zhì)量研究中均應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。通常應(yīng)測(cè)定釋放曲線和釋放度均一性，并對(duì)釋藥模式（零級(jí)、一級(jí)、Higuchi方程等）進(jìn)行分析。

整理課件3.4雜質(zhì)

制劑在工藝過程與貯藏過程中均應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行考察。雜質(zhì)的含義與原料藥相同，但制劑中雜質(zhì)的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。3.5脆碎度

脆碎度是用于檢查非包衣片的脆碎情況及其他物理強(qiáng)度的，如壓碎強(qiáng)度等。非包衣片、包衣片的片芯應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)考察。

整理課件3.6pH值

pH值是注射劑必須檢查的項(xiàng)目。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應(yīng)進(jìn)行pH值的檢查。3.7異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)必要時(shí)注射劑要進(jìn)行異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)的檢查。3.8有機(jī)溶劑殘留

制劑工藝中若使用了有毒的有機(jī)溶劑，應(yīng)進(jìn)行有機(jī)溶劑殘留量的檢查。

整理課件3.9其他

靜脈注射劑，若處方中加有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等；眼用制劑處方中加有防腐劑等；口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)，應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研究。4、含量（效價(jià)）測(cè)定

通常應(yīng)采用專屬、準(zhǔn)確的方法對(duì)藥物制劑的含量（效價(jià)）進(jìn)行測(cè)定。

整理課件（四）方法學(xué)研究1、方法的選擇及驗(yàn)證的一般原則

通常應(yīng)針對(duì)研究項(xiàng)目的目的選擇有效的質(zhì)量研究用試驗(yàn)方法。方法的選擇要有依據(jù)，包括文獻(xiàn)的、理論的及試驗(yàn)的依據(jù)。常規(guī)項(xiàng)目可采用藥典收載的方法,視不同情況進(jìn)行相應(yīng)的方法驗(yàn)證工作，以保證所用方法的可行性；針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，應(yīng)經(jīng)過詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)方法的可行性。整理課件2、常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法常規(guī)試驗(yàn)建議參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄收載的方法進(jìn)行。如溶解度、熔點(diǎn)、旋光度或比旋度、吸收系數(shù)、凝點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、折光率、黏度、碘值、酸值、皂化值、羥值、pH值、水分、干燥失重、粒度、重金屬、熾灼殘?jiān)?、砷鹽、氯化物、硫酸鹽、溶液的澄清度與顏色、崩解時(shí)限、熱原（劑量要經(jīng)過實(shí)驗(yàn)探索，或參考有關(guān)文獻(xiàn)）、細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物限度、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)、不溶性微粒、融變時(shí)限、重（裝）量差異等。整理課件同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用于所研究的藥品，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問題。必要時(shí)可對(duì)方法的操作步驟等做適當(dāng)?shù)男抻?，以適應(yīng)所研究藥品的需要，但修訂方法需要有相應(yīng)的試驗(yàn)或文獻(xiàn)的依據(jù)。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng)做詳細(xì)的方法學(xué)研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)方法的可行性。整理課件3、針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法針對(duì)所研究藥品的試驗(yàn)方法，如鑒別、雜質(zhì)檢查、殘留溶劑檢查、制劑的質(zhì)量研究（如溶出度、釋放度檢查）、含量測(cè)定等，均應(yīng)在詳盡的方法學(xué)研究基礎(chǔ)上確定適宜的試驗(yàn)方法。整理課件關(guān)于方法學(xué)驗(yàn)證的具體要求可參閱“化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則”、“化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”、“化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則。在此僅對(duì)一些一般性的問題做簡(jiǎn)要討論。整理課件3.1鑒別鑒別試驗(yàn)常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法。對(duì)鑒別試驗(yàn)應(yīng)明確反應(yīng)原理，特別在研究結(jié)構(gòu)相似的系列藥品時(shí)，應(yīng)注意與可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物的區(qū)別，并要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。對(duì)光學(xué)異構(gòu)體藥品的鑒別，應(yīng)具有專屬性。對(duì)一些特殊品種，如果用以上三類方法尚不能進(jìn)行鑒別確證的話，可采用其它方法，如用粉末X-射線衍射方法鑒別礦物藥等。整理課件制劑的鑒別試驗(yàn)，其方法要求同原料藥，通常盡可能采用與原料藥相同的方法，但需注意：（1）由于多數(shù)制劑中均加有輔料，不宜用原料藥性狀項(xiàng)下的物理常數(shù)作為鑒別，必要時(shí)應(yīng)增訂能與同類藥物或化學(xué)結(jié)構(gòu)相近藥物相區(qū)別的鑒別試驗(yàn)。（2）有些制劑的主藥含量甚微，必須采用靈敏度高，專屬性強(qiáng)，操作較簡(jiǎn)便的方法，如色譜法等。整理課件（3）應(yīng)排除制劑中輔料對(duì)鑒別的干擾。（4）制劑的含量測(cè)定采用紫外分光光度法時(shí)，可用含量測(cè)定的最大吸收波長(zhǎng)或特定波長(zhǎng)下的吸收度或吸收度比值作鑒別。整理課件3.2雜質(zhì)檢查

雜質(zhì)檢查通常采用色譜法，研發(fā)者可根據(jù)雜質(zhì)的性質(zhì)選用專屬性好，靈敏度高的薄層色譜法、高效液相色譜法和氣相色譜法等，有時(shí)也可采用呈色反應(yīng)等方法。原料藥通常采用粗品、起始原料、中間體和破壞試驗(yàn)降解產(chǎn)物對(duì)雜質(zhì)的檢查方法進(jìn)行優(yōu)化，確定適宜的試驗(yàn)條件。制劑中雜質(zhì)的檢查方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對(duì)雜質(zhì)檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除輔料的干擾。整理課件3.3溶出度

《中華人民共和國(guó)藥典》方法3.4釋放度

《中華人民共和國(guó)藥典》方法3.5含量測(cè)定

原料藥的純度要求高，限度要求嚴(yán)格。如果雜質(zhì)可嚴(yán)格控制，則含量測(cè)定方法可側(cè)重于方法的準(zhǔn)確性，一般首選容量分析法。能用生物效價(jià)法測(cè)定的原料藥，若改用理化測(cè)定方法，需對(duì)兩種測(cè)定方法進(jìn)行對(duì)比。整理課件藥物制劑的含量測(cè)定，要求采用的方法具有專屬性和準(zhǔn)確性。由于制劑的含量限度一般較寬，故可選用的方法較多：（1）與原料藥含量測(cè)定方法相同的方法。當(dāng)原料藥的含量測(cè)定方法不受制劑輔料的干擾時(shí)，可采用原料藥的含量測(cè)定方法作為制劑的含量測(cè)定方法。整理課件（2）紫外分光光度法。此法操作簡(jiǎn)便，適用性廣，可用于多種制劑的含量測(cè)定，并同時(shí)用于含量均勻度和溶出度的測(cè)定。紫外分光光度法測(cè)定宜采用對(duì)照品法，以減少不同儀器間的誤差。若用吸收系數(shù)（E1％1cm）計(jì)算，其值宜在100以上；同時(shí)還應(yīng)充分考慮輔料、共存物質(zhì)和降解產(chǎn)物等對(duì)測(cè)定結(jié)果的干擾。測(cè)定中應(yīng)避免使用有毒的及價(jià)格昂貴的有機(jī)溶劑，宜用水、各種緩沖液、稀酸、稀堿溶液作溶劑。

整理課件（3）色譜法。主要采用高效液相色譜法和氣相色譜法。復(fù)方制劑或需經(jīng)過復(fù)雜分離除去雜質(zhì)與輔料干擾的品種，或在鑒別、檢查項(xiàng)中未能進(jìn)行專屬控制質(zhì)量的品種，可以采用高效液相色譜法或氣相色譜法測(cè)定含量。（4）比色法或熒光分光光度法。當(dāng)制劑中主藥含量很低或無較強(qiáng)的發(fā)色團(tuán)，以及雜質(zhì)影響紫外分光光度法測(cè)定時(shí)，可考慮選擇顯色較靈敏，專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。整理課件三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂的一般原則

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要由檢測(cè)項(xiàng)目、分析方法和限度三方面內(nèi)容組成。在全面、有針對(duì)性的質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，充分考慮藥品的安全性和有效性，以及生產(chǎn)、流通、使用各個(gè)環(huán)節(jié)的影響，確定控制產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目和限度，制訂出合理的、可行的，并能反映產(chǎn)品特征的和質(zhì)量變化情況的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有效地控制產(chǎn)品批間質(zhì)量的一致性及驗(yàn)證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。整理課件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品是一一對(duì)應(yīng)的，所用的分析方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，應(yīng)符合“準(zhǔn)確、靈敏、簡(jiǎn)便、快速”的原則，而且要有一定的適用性和重現(xiàn)性，同時(shí)還應(yīng)考慮原料藥和其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)聯(lián)性。整理課件（二）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的確定

1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目確定的一般原則質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的設(shè)置既要有通用性，又要有針對(duì)性（針對(duì)產(chǎn)品自身的特點(diǎn)），并能靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，既不要求多求全，也不要隨意刪減。整理課件原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目主要包括：藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名）、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、化學(xué)名，含量限度，性狀、理化性質(zhì)，鑒別，檢查（純度檢查及與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的檢查項(xiàng)等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，貯藏，制劑，有效期等項(xiàng)內(nèi)容。整理課件其中檢查項(xiàng)主要包括：酸堿度（主要對(duì)鹽類及可溶性原料藥）、溶液的澄清度與顏色（主要對(duì)抗生素類或供注射用原料藥）、一般性雜質(zhì)（氯化物、硫酸鹽、重金屬、熾灼殘?jiān)?、砷鹽等）、有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)溶劑殘留、干燥失重或水分等。其他項(xiàng)目可根據(jù)具體產(chǎn)品的理化性質(zhì)和質(zhì)量控制的特點(diǎn)設(shè)置。整理課件例如：（1）多晶型藥物，如果試驗(yàn)結(jié)果顯示不同晶型產(chǎn)品的生物活性不同，則需要考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)晶型進(jìn)行限定。（2）手性藥物，則需要考慮對(duì)異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行控制。對(duì)消旋體藥物，若已有單一異構(gòu)體上市，應(yīng)進(jìn)行旋光度或比旋度檢查。（3）直接分裝的無菌粉末，則需考慮對(duì)原料藥的無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、升壓物質(zhì)、降壓物質(zhì)等進(jìn)行控制等。整理課件制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目主要包括：藥品名稱（通用名、漢語拼音名、英文名），含量限度，性狀，鑒別，檢查（與制劑生產(chǎn)工藝有關(guān)的及與劑型相關(guān)的質(zhì)量檢查項(xiàng)等），含量（效價(jià)）測(cè)定，類別，規(guī)格，貯藏，有效期等項(xiàng)內(nèi)容。整理課件其中口服固體制劑的檢查項(xiàng)主要有溶出度、釋放度（緩釋、控釋及腸溶制劑）等；注射劑的檢查項(xiàng)主要有pH值、溶液的澄清度與顏色、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、重金屬（大輸液）、干燥失重或水分（注射用粉末或凍干品）、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原等。整理課件其他項(xiàng)目可根據(jù)具體制劑的生產(chǎn)工藝及其質(zhì)量控制的特點(diǎn)設(shè)置。例如脂質(zhì)體，在生產(chǎn)過程中需要用到限制性的有機(jī)溶劑，如果在產(chǎn)品中有殘留，則需