肝硬化患者的社區(qū)管理

乙肝后肝硬化患者的

社區(qū)管理11.目錄乙肝相關(guān)肝硬化的流行病學(xué)乙肝相關(guān)肝硬化的自然史肝硬化的臨床診斷和評估肝硬化的抗病毒治療2.乙肝相關(guān)肝硬化的流行病學(xué)3.全球HBV感染流行狀況20億人曾感染HBV，占全球人口1/3全球60億人口慢性HBV感染者3.5億，占全球人口＞5%，其中亞洲占2/3，中國占1/315%~25%最終將死于與HBV有關(guān)肝病每年因乙肝相關(guān)死亡100萬例，占死因第7位WHOandCDCfactssheets,availableatandwww.VanDammeP.ExpertRevVaccines.2004Jun;3(3):249-67.WorldHealthOrganization.HepatitisB.HealthOrganizationFactSheet204dex.(RevisedOctober2000).WHOWebsite./mediacentre/factsheets/fs204/en/inhtml.44.注：自1992年乙肝疫苗接種納入我國兒童計劃免疫管理以來，全國HBsAg陽性率有所下降，2006年最新流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示我國1-59歲人群的HBsAg陽性率降為7.18%。據(jù)此推算，我國現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬例。乙肝的流行病學(xué)Liangxf,etal.vaccine2009;27:6550-755.全球肝硬化流行情況/gho/interactive_charts/gisah/death_rates_cirrhosis/atlas.html6.臺灣一項(xiàng)基于人群的3582例未治

HBV感染患者前瞻性隊(duì)列研究顯示肝硬化累積發(fā)病率隨HBV-DNA水平而升高HBV載量<300copies/mL至106copies/mL的患者中：肝硬化累積發(fā)病率介于4.5%至36.2%HBV載量是肝硬化進(jìn)展風(fēng)險的最強(qiáng)預(yù)測因素相對危險度：

104~105copies/mL=>2.5 105~106copies/mL=>5.6 >106copies/mL=>6.51.IloejeUH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.7.COX回歸分析顯示，肝硬化發(fā)生的危險因素與患者年齡、性別及合并的基礎(chǔ)疾病顯著相關(guān)年齡較高（＞45歲）、男性、有糖尿病者，肝硬化發(fā)生風(fēng)險較大1年齡>45歲肝硬化累積發(fā)生率年齡>45歲年齡≦45歲男性女性糖尿病無糖尿病隨訪（年）隨訪（年）隨訪（年）年齡性別糖尿病1.HuoTI,etal.EurJGastroenterolHepatol.2000;12:687-6938.Kaplan-Meier生存分析顯示，HBeAg-肝硬化患者的生存期顯著低于HBeAg+肝硬化患者（P=0.0024）1。生存率HBeAg陽性n=51HBeAg陰性n=1661.MaH,etal.GastroenterolHepatol.2008;23(8Pt1):1250-8.HBeAg陰性肝硬化患者死亡風(fēng)險高9.其它風(fēng)險因素ColinJF,etal.Hepatology1999;29(4):1306-1310.在一項(xiàng)有關(guān)男同性戀乙肝患者人群中的研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染者其肝硬化風(fēng)險更高1。10.結(jié)論

持續(xù)高病毒載量與肝硬化累積發(fā)生率呈正相關(guān)，是最令人關(guān)注的可獨(dú)立預(yù)測肝硬化發(fā)生的危險因素1。其它危險因素：免疫狀態(tài)（尤其為免疫清除期）、男性、年齡大（>40歲）、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等2。IloejeUH.Gastroenterology2006;130(3):678-86.ColinJF,etal.Hepatology1999;29(4):1306-1310.11.乙肝相關(guān)肝硬化的自然史1.IloejeUH.Gastroenterology.2006Mar;130(3):678-86.12.乙肝相關(guān)肝硬化自然史1.DeJonghFE,JansesenHL,etal.Gastroenterology1992;103:1630-16352.Cheng-YuanPeng,etal.

JHepatol.2012;57:442-50.3.FattovichG,GiustinaG,etal,Hepatology1995;21:77-824.FattovichG,PantalenaM,etal.AMJGastroenterol2002;97:2886-28955.HuiAY,ChanHL,etal.JClinGastroenterol2002;34:569-5726.DasK,DattaS,etal.LiverInt2010;30:1033-1042[1,2][2,3][2,4][2,5][2,6]13.死亡原因多為：肝衰竭、HCC、靜脈曲張破裂出血和自發(fā)性腹膜炎。Cheng-YuanPeng,etal.

JHepatol.2012;57:442-50.HBV相關(guān)肝硬化自然史14.肝硬化的自然史

每年約5%~7%的代償期患者進(jìn)展為失代償期1。1.

D’AmicoG,etal.JHepatology.2006;44:217-231.患者由代償期進(jìn)展為失代償期的累積發(fā)生率1具有風(fēng)險的患者數(shù)月15.肝硬化的自然史病毒復(fù)制是HBV相關(guān)肝硬化患者的普遍現(xiàn)象1。代償期肝硬化進(jìn)展可導(dǎo)致失代償，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)展為HCC。病毒復(fù)制與否與失代償?shù)倪M(jìn)展密切相關(guān)2。目前醫(yī)學(xué)界最認(rèn)可的疾病流程：

慢性肝炎→肝硬化

→肝癌deJonghFE.Gastroenterology1992;103:1630–1635.ChuCM.SeminLiverDis2006;26:142–152.16.乙肝相關(guān)肝硬化的臨床診斷和評估1.IloejeUH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.17.乙肝相關(guān)肝硬化的臨床診斷建立HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷的必備條件，包括1：攜帶或感染HBV的證據(jù)；組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)；排除其他常見引起肝硬化的病因如丙型肝炎病毒感染、酒精、藥物等。治療中須注意合并病毒導(dǎo)致的肝硬化。1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-2418.攜帶或感染HBV的證據(jù)HBsAg陽性史超過6個月，目前HBsAg和（或）HBVDNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染，可存在以下幾種情況1：慢性乙型肝炎攜帶者隱匿性慢性乙型肝炎1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-2419.組織學(xué)或臨床提示存在肝硬化的證據(jù)肝硬化臨床診斷過程中需綜合考慮包括臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織學(xué)、影像學(xué)、病因?qū)W等諸多依據(jù)。金標(biāo)準(zhǔn)：肝組織活檢不僅可提供肝纖維化分期的重要信息，而且組織學(xué)中彌漫性肝纖維化伴有假小葉形成，是肝硬化組織病理學(xué)診斷的金標(biāo)準(zhǔn)1。新近的非創(chuàng)診斷技術(shù)：近年來發(fā)展了多項(xiàng)非創(chuàng)診斷技術(shù)用于評估肝纖維化，包括肝臟瞬時彈性掃描儀（FibroScan，F(xiàn)S）2和FibroTest（FT）3等非創(chuàng)模型。ColliA.Radiology.2003;227(1):89-94.王銀玲.生物醫(yī)學(xué)工程與臨床.2012;16(3):296-300BonnardP.TropMedHyg,2010,82(3):454-458.20.確認(rèn)存在肝硬化的證據(jù)代償期肝硬化：臨床特征與慢性肝炎有重疊，臨床上很難鑒別，因此肝組織活檢是唯一手段。失代償期肝硬化：由于相關(guān)并發(fā)癥的出現(xiàn)，常規(guī)的影像學(xué)技術(shù)結(jié)合相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床癥狀體征，臨床上易于做出診斷。21.肝硬化的臨床評估臨床評估的重要性：由于無法確定肝硬化的發(fā)病時間，因此在建立診斷的同時，全面評估病毒復(fù)制狀況和肝臟的代償能力顯得尤為重要。判斷患者的預(yù)后；評估可能的死亡風(fēng)險；指導(dǎo)后續(xù)的治療決策。22.血清HBVDNA水平

是疾病預(yù)后的一個指標(biāo)1對病毒復(fù)制的控制和治療結(jié)果有明顯相關(guān)性，降低血清HBVDNA水平能增加HBeAg陽性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換的幾率1。1.PawlotskyJM.Gastroenterology2008;134:405–415.2.LiawYF.NEnglJMed2004;351:1521–1531.3.HadziyannisSJ.

Gastroenterology2006;131:1743–1751.在晚期肝纖維化和肝硬化患者中應(yīng)用拉米夫定治療，使HBVDNA水平持續(xù)降低，能顯著降低肝臟失代償期的發(fā)病率2。HBVDNA水平檢測不到時（小于300拷貝/ml），核苷（酸）類似物耐藥性可能性很低。HBVDNA水平超過103拷貝/ml時，其耐藥性出現(xiàn)幾率隨HBVDNA水平增長而成比例的增加3。23.病毒復(fù)制狀況評估HBVDNA是臨床評估和監(jiān)測乙肝病毒復(fù)制情況的重要指標(biāo)1。檢測值（病毒載量）越高，意味著更多的病毒在體內(nèi)復(fù)制。HBVDNA陰性或低于檢測下限，則并不一定意味著無病毒復(fù)制。每3-6月應(yīng)定期監(jiān)測HBVDNA，以評估病毒復(fù)制的情況和抗病毒治療的療效。1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-2424.病毒復(fù)制狀況評估血清學(xué)指標(biāo)HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc和抗HBc-IgM可與HBVDNA同步進(jìn)行監(jiān)測。盡可能采用國際公認(rèn)的高靈敏度和較大檢測范圍的檢測方法，以避免假陽性或假陰性結(jié)果。堅(jiān)持對同一患者在同一實(shí)驗(yàn)室用同一種方法進(jìn)行檢測、評估。25.肝臟損傷功能及其代償能力的評估診斷HBV相關(guān)肝硬化時，可同時對患者的肝臟損傷功能及其代償能力做出準(zhǔn)確評估，以了解患者目前的肝病進(jìn)展情況，并對其預(yù)后、可能的死亡風(fēng)險做出評估。肝臟生化指標(biāo)Child-Pugh分級MELD模型26.肝臟生化指標(biāo)ALT和AST等血清酶學(xué)檢查僅能作為提示肝損傷的標(biāo)記，反映肝細(xì)胞損傷程度。膽紅素水平、凝血酶原時間（PT）及PTA、白蛋白和膽堿酯酶的明顯異常，通常反映肝臟的部分功能受損或障礙。27.肝臟生化指標(biāo)肝硬化進(jìn)展，出現(xiàn)慢加急性（亞急性）肝衰竭和慢性肝衰竭時，上述生化指標(biāo)可顯著異常并進(jìn)行性加重。血清總膽紅素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L、膽酶分離現(xiàn)象、PTA進(jìn)行性降至40%以下等，為肝衰竭的征象，提示死亡風(fēng)險增加、預(yù)后不良。28.Child-Pugh分級Child-Pugh分級是臨床上常用的用以評估肝硬化患者肝臟儲備功能的工具，可反映病情的嚴(yán)重程度。根據(jù)CTP評分，可將肝硬化分為A（5-6分）、B（7-9分）、C（≥10分）三級。代償期肝硬化一般屬Child-PughA級，而失代償期肝硬化則屬Child-PughB-C級。Child-Pugh分級與1年生存期密切相關(guān)1。1.DurandF.JHepatol2005;42Suppl(1):S100-7.29.Child-Pugh分級指標(biāo)異常程度評分123肝性腦?。墸o1-23-4腹水無輕度中、重度血清膽紅素（μmol/L）<3434~51>51血清白蛋白（g/L）≥3528~34<28凝血酶原時間延長≤44~6≥630.MELD模型終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）1,2可有效預(yù)測終末期肝病的死亡風(fēng)險。計算公式：R=3.8×ln［膽紅素（mg/dl）］+11.2×ln（INR）+9.6ln［肌酐（mg/dl）］+6.4×（病因：膽汁性或酒精性0，其他1）。R值越高，病情就越嚴(yán)重，風(fēng)險越大，生存率越低。DurandF.JHepatol2005;42Suppl(1):S100-7SchuppanD.Lancet2008;371-5131.并發(fā)癥評估代償期肝硬化患者一般無并發(fā)癥。一旦出現(xiàn)腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。則提示已進(jìn)入失代償階段1。2010年，ArvanitiA將肝硬化分為5期2。1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.

ArvanitiA.Gastroenterology

2010;

139(4):1246-56,1256.e1-5.32.ArvanitiA.Gastroenterology

2010;

139(4):1246-56,1256.e1-5.對肝硬化患者而言，并發(fā)癥的出現(xiàn)與否，與其預(yù)后和死亡風(fēng)險密切相關(guān)。臨床實(shí)踐中應(yīng)密切監(jiān)測并發(fā)癥的狀況，一旦出現(xiàn)，應(yīng)按相應(yīng)的診療指南進(jìn)行干預(yù)，以降低死亡風(fēng)險。33.原發(fā)性肝癌的篩查HBV感染和肝硬化都是HCC發(fā)生的高危因素。對HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)定期監(jiān)測HCC。甲胎蛋白（AFP）為HCC有價值的生物標(biāo)記。影像學(xué)手段如B超、CT和MRI也對HCC的監(jiān)測具有重要的意義。34.肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生率

與血清HBV-DNA水平密切相關(guān)肝癌的累計發(fā)生率:所有受試者(n=3,653)隨訪年數(shù)患者基線病毒載量越高肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生率越高1.ChenC-J,etal.JAMA2006;295:65–7335.肝硬化繼發(fā)肝癌的幾率較高東亞地區(qū)，HCC的5年累積發(fā)生率分別為：非活動性攜帶者1%、非肝硬化的慢性肝炎者3%、肝硬化者17%1東亞地區(qū)肝癌5年累積發(fā)生率1肝硬化慢性肝炎非活動性攜帶者臺灣、中國、新加坡、韓國、日本17%3%1%1.FattovichG,etal.JHepatology2008;335-35236.乙肝相關(guān)肝硬化的抗病毒治療1.IloejeUH.Gastroenterology.2006;130(3):678-86.3737.目錄治療目標(biāo)治療指征抗病毒治療藥物及其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)安全性監(jiān)測耐藥監(jiān)測及管理選藥原則并發(fā)癥處理3838.39治療目標(biāo)39.四大指南治療目標(biāo)代償性肝硬化失代償性肝硬化2010中國指南1延緩或降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求2009AASLD2持續(xù)抑制病毒復(fù)制,阻止肝病進(jìn)展改善生活質(zhì)量和延長存活時間2012APASL3持續(xù)抑制病毒復(fù)制，防止肝臟功能失代償延長生存期2012EASL4阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進(jìn)展提高患者生活質(zhì)量，延長生存期401.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.

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2012;.57(1):167-8540.早期肝硬化患者抗病毒治療可減少臨床疾病進(jìn)展141疾病進(jìn)展發(fā)生率（％）月疾病進(jìn)展發(fā)生率（％）月下降55.6%安慰劑17.7%NUCs7.8%P=0.0011.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.疾病進(jìn)展定義為：進(jìn)展為失代償期、肝癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、出血性食管靜脈曲張、肝病引起的死亡。41.肝硬化患者越早抗病毒治療生存率越高接受抗病毒治療12個月，代償期肝硬化患者的生存率顯著高于失代償患者，死亡風(fēng)險顯著降低，因此，肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療1。42基線（月）患者死亡率抗病毒治療大于12個月后，晚期肝硬化患者的死亡率顯著高于早期。（childC級和B級患者的死亡率顯著高于childA級P<0.001,log-ranktest）1.JClinGastroenterol2011;45:818–82342.抗病毒治療顯著降低患者CTP及MELD評分43ETV與ADV治療慢性乙肝肝硬化失代償患者療效（048研究）96周結(jié)果Child-Turcotte-Pugh評分改善≥2分患者比例MELD評分改善Liaw,etal.Poster2662010APASLLiaw,etal.PosterPP13-1042011APASL.HepatolInt2011;5:3–55843.抗病毒治療顯著減少患者并發(fā)癥對6項(xiàng)研究（3644例患者）進(jìn)行meta分析，其中有4項(xiàng)研究中報告了代償期肝硬化患者的數(shù)據(jù)1。研究顯示接受核苷(酸)類藥物治療的肝硬化患者，長期并發(fā)癥*發(fā)生率（8.5%，65/745）明顯低于未接受治療的患者（26.9%，125/465）(RR:0.28,95%CI:0.13-0.58)1。441.ZhangQQ,etal.VirolJ.2011;8:72*長期并發(fā)癥定義為：CHB引起的致死、HCC、或失代償期肝硬化。44.抗病毒治療顯著改善患者肝功能ETV治療失代償肝硬化患者—韓國數(shù)據(jù)1451.Shim,etal.JournalofHepatology2010;52:176–18245.長期抗病毒治療可提高失代償患者的生存率146患者數(shù)a13012911270493226b102975234221918c2121107522a-抗病毒治療>6月b-未抗病毒治療組c-抗病毒治療<6月P=0.003(avsb)P=0.813(bvsc)P=0.01(avsc)失代償?shù)臅r間（月）1.KausikDas,LiverInternational2010：1033-104246.47治療指征47.代償期肝硬化抗病毒治療指征HBeAg(+)HBeAg(-)2010中國指南1HBVDNA≥104cp/ml無論ALT正?；蛏逪BVDNA≥103cp/ml無論ALT正?；蛏?009AASLD2HBVDNA>2,000IU/ml（相當(dāng)于104cp/ml），無論ALT正?；蛏?012APASL3HBVDNA>2,000IU/ml（相當(dāng)于104cp/ml）2012EASL4只要HBVDNA可測，即使ALT正常，需考慮治療481.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.

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2012;.57(1):167-8548.失代償肝硬化抗病毒治療指征指南推薦2010中國指南1只要能檢出HBVDNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷(酸)類藥物抗病毒治療2009AASLD2HBVDNA可測的失代償肝硬化患者要求立即核苷類似物抗病毒治療，同時準(zhǔn)備肝移植2012APASL3若即將發(fā)生或已出現(xiàn)明顯的肝功能失代償，應(yīng)盡早開始抗病毒治療，推薦終身治療。2012EASL4不管HBVDNA水平的高低都需治療，推薦終身治療，等待肝移植491.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-242.AASLD.

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2012;.57(1):167-8549.50抗病毒治療藥物及其

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)50.當(dāng)前抗病毒藥物一覽干擾素普通干擾素α聚乙二醇干擾素α-2a聚乙二醇干擾素α-2b核苷（酸）類拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定替諾福韋酯5151.兩類抗病毒治療方案的優(yōu)缺點(diǎn)注射給藥HBVDNA抑制作用較弱抗病毒與免疫調(diào)節(jié)作用副作用較多無耐藥風(fēng)險HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換更常見有限療程口服給藥HBVDNA抑制作用強(qiáng)無免疫調(diào)節(jié)作用副作用少耐藥風(fēng)險HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換罕見長期治療—藥效降低免疫為基礎(chǔ)的治療干擾素治療直接抗病毒治療核苷（酸）類藥物5252.53各藥物及其主要證據(jù)53.核苷（酸）類藥物治療1年HBVDNA降幅541.ChangT-T,etal.NEnglJMed2006;354(10):1001-1010.2.LaiC-L,etal.NEnglJMed2006;354(10):1011-1020.3.MarcellinP,etal.NEnglJMed2008;359(23):2442-2455.4.MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808-816.5.HadziyannisSJ,etal.NEnglJMed2003;348:800-807.6.LaiC-L,etal.NEnglJMed2007;357:2576-2588.54.核苷（酸）類藥物治療1年HBVDNA不可測率1.DienstagJL,etal.Hepatology.2009;49(suppl5):S112-S121.55HBeAg+HBeAg-核苷（酸）類藥物治療慢乙肝短期療效（48~52周）（非頭對頭比較）1*阿德福韋研究中，HBVDNA<1000copies/ml55.核苷（酸）類藥物長期治療HBVDNA不可測率1.RobertS.Brown,etal.Gastroenterology&Hepatology2011;7(3,S4):6-7.5656.核苷（酸）類藥物治療1年組織學(xué)改善核苷（酸）類藥物治療慢乙肝1年（48~52周）1571.DienstagJL,etal.Hepatology.2009;49(suppl5):S112-S121.57.核苷（酸）類藥物組織學(xué)改善數(shù)據(jù)比較（非頭對頭）拉米夫定1N=63HBeAg（+）阿德福韋酯2N=45HBeAg（-）恩替卡韋3n＝5772%為HBeAg（+）隨訪時間3年4年5年6年組織學(xué)改善（KnodeIIHAI下降≥2分）56%86%83%96%KnodellHAI評分下降幅度-4.5-5-6.7Ishak纖維化評分改善（≥1分）55%71%88%Ishak纖維化評分下降幅度-1.0-1.0-1.5早期肝硬化患者的Ishak纖維化評分改善比例73%（8/11）75%（3/4）100%（4/4）58DienstagJL,etal.Gastroenterology2003;124:105-17HadziyannisS,etal.Gastroenterology.2006;131:1743–1751ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-89358.延長ETV治療可逆轉(zhuǎn)肝纖維化和早期肝硬化

基線為高度纖維化或肝硬化的患者ETV長期治療后肝纖維化得到了改善。在該隊(duì)列研究中有10名患者Ishak纖維化評分為4、5或6，經(jīng)長期治療后9名患者均≤3。59注:線條代表每個病人ChangTT,etal.Hepatology.2010;52:886-89359.60藥物安全性60.核苷（酸）類藥物的安全性安全性/耐受性拉米夫定一般，耐受性好阿德福韋一般，耐受性好少數(shù)患者出現(xiàn)腎毒性恩替卡韋耐受性好，與拉米夫定相當(dāng)替比夫定一般，耐受性好~9%的患者存在肌苷酸激酶3/4級升高，神經(jīng)病變

1.LokASF&McMahonBJ.Hepatology.2007;45:507-39;2.HepseraSPC,PegasysSPC(availableat/htms/human/epar/a.htm).3.TyzekaUSPI,(availableat/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).6161.安全性監(jiān)測抗病毒治療中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測長期用藥的安全性抗病毒治療是一個長期的過程，可能出現(xiàn)尚未知的安全性風(fēng)險；肝臟代謝功能的障礙可能對抗病毒藥物的代謝能力降低，導(dǎo)致藥物或其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，引起不良反應(yīng)。6262.安全性監(jiān)測治療過程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測1：生物化學(xué)指標(biāo)：治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善，可每3月1次；病毒學(xué)標(biāo)志：主要包括HBVDNA和HBeAg、抗-Hbe，一般治療開始后1~3月檢測1次，以后每3~6月檢測1次；根據(jù)病情需要，定期檢測血常規(guī)、血清肌酐和肌酐激酶等指標(biāo)。1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-246363.安全性監(jiān)測

失代償患者往往合并并發(fā)癥（如腹水、肝腎綜合征、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血等）或伴發(fā)其他疾病如感染等，需要多種藥物綜合治療，對移植患者尚需免疫抑制劑，而目前有關(guān)抗病毒藥物與其他這些藥物間相互作用的研究較少，尚不清楚同時應(yīng)用時是否會互相增加毒性。6464.不同核苷（酸）類藥物的安全性監(jiān)測注意點(diǎn)藥物腎毒性肌酸激酶升高骨密度降低LAM無有，3%的患者有3-4級CK升高3無ADV有，5年發(fā)生率3%-16%1無有，核苷酸治療（包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低4LdT無有，7%的患者1年內(nèi)、12%的患者2年內(nèi)有3-4級CK升高3無ETV無無無TDF有，治療60月平均GFR降低11%2無有，核苷酸治療（包括ADV和TDF）令68%的患者發(fā)生骨密度降低4651.HaNB,etal.Hepatology2009;50:1-8;2.VanBommelF,etal.AASLD2009;3.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-244.ViganòM,etal.AASLD2010.Poster414.核苷（酸）類藥物治療總體安全性和耐藥性良好；不同藥物的監(jiān)測重點(diǎn)和監(jiān)測頻率要求不同，如ADV、TDF重點(diǎn)監(jiān)測腎功能、骨密度，LAM、LdT重點(diǎn)監(jiān)測CK。65.LAM/LdT治療可造成肌酸激酶升高LAM、LdT都曾報道肌酸激酶（CK）的升高。1國家藥監(jiān)局曾于2010年發(fā)布《第30期藥品不良反應(yīng)信息通報》，要求醫(yī)務(wù)工作者警惕LAM和LdT引起橫紋肌溶解的風(fēng)險。1661./WS01/CL0078/51602.html2.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007..66.對失代償期患者乳酸酸中毒

是臨床需額外關(guān)注的安全性問題67所有核苷（酸）類似物均存在線粒體毒性1.FontanaRJ.HEPATOLOGY2009;49:S185-S195.67.聯(lián)合治療仍存在安全性問題681.CareyI,etal.AASLD2011,SanFrancisco,CA.Poster1396.2.GirgisCM,etal.JClinGastroenterol.2011;45(5):468-73.68.69耐藥監(jiān)測及管理

69.耐藥監(jiān)測及管理耐藥是制約核苷（酸）類似物長期抗病毒治療的重要問題。一旦耐藥發(fā)生，不僅使已取得的治療獲益喪失，還有導(dǎo)致肝臟病變急劇惡化，疾病加速進(jìn)展為肝衰竭，增加肝移植、HCC發(fā)生的風(fēng)險，使死亡風(fēng)險增加。因此，對于已進(jìn)展為晚期肝病階段的肝硬化患者而言，盡可能減少耐藥發(fā)生的機(jī)會尤其至關(guān)重要。7070.核苷（酸）類藥物耐藥的預(yù)防和治療嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)癥；謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類藥物，初始選用強(qiáng)效和高耐藥基因屏障藥物如ETV、TDF的單藥長期治療；盡量避免低耐藥基因屏障藥物的單藥序貫治療；治療過程中，密切監(jiān)測HBVDNA，一旦出現(xiàn)耐藥信號，應(yīng)盡快進(jìn)行耐藥基因位點(diǎn)的檢測；對已確認(rèn)的耐藥，應(yīng)及早進(jìn)行挽救治療，避免可能出現(xiàn)的肝臟功能失代償、急性肝衰竭，甚至死亡的風(fēng)險。71中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會等.中華肝臟病雜志.2011;19(1):13-24.4.LiawYF,etal.HepatolInt.2012;6(3):531-561核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理.中國病毒病雜志,2013,3(1):1-11.71.核苷（酸）類藥物的耐藥率第1年第2年第3年第4年第5年第6年LVD124%38%49%67%70%？ADV10%3%11%18%29%？LdT14%25%？？？？ETV1,2＜1%＜1%1.2%1.2%1.2%1.2%EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242TenneyD.J.etal.JHepatol2009;50(suppl1):s107272.耐藥是長期治療的最大阻礙耐藥患者的疾病進(jìn)展率明顯高于無耐藥的患者173隨機(jī)化后的時間

(月)疾病進(jìn)展終點(diǎn):HCC,肝臟失代償或死亡1.LiawY-F,etal.NEJM2004;351:1521-153173.耐藥是長期治療的最大阻礙1.GeorgeV.Papatheodoridis,etal.JournalofHepatology2010;53:348–35674耐藥導(dǎo)致HCC發(fā)生風(fēng)險增加，即使有效挽救治療也難以降低風(fēng)險174.耐藥導(dǎo)致后續(xù)治療困難1.LeeY-Setal.Hepatology2006;43:1385-139175拉米夫定耐藥后換用阿德福韋酯治療，療效下降，耐藥率增加148周時ADV耐藥突變的患者比率(%)HBVDNA自基線的平均改變(log10拷貝/ml)75.耐藥患者的生存率顯著低于無耐藥患者76維持病毒學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者生存時間明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學(xué)應(yīng)答的患者1P=0.001持續(xù)病毒抑制YMDD突變無病毒抑制無疾病生存率時序檢驗(yàn)

P=0.001N=591.DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-976.抗病毒耐藥的挽救治療1耐藥類型有條件者，優(yōu)選也可選擇LAM或LdT加或換用TDF加用ADV換用ETV（不優(yōu)選）ADV加或換用ETV換用TDF+恩曲他濱加用LAM，或LdT（如LAM經(jīng)治，不優(yōu)選）ETV加或換用TDF加用ADVTDF加或換用ETV加或換用LAM或LdT（如未用過LAM）1.莊輝.中國病毒病雜志2013，3（1）：1-11.7777.78選藥原則

78.代償期肝硬化抗病毒治療藥物選擇干擾素抗病毒在代償期肝硬化患者尚存有爭議。選擇干擾素時時應(yīng)十分慎重，建議治療前全面評估可能的風(fēng)險/獲益。除非有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者耐受情況逐漸增加到預(yù)定治療劑量1。核苷（酸）類似物藥物的選擇，應(yīng)綜合考慮可能的治療獲益、安全性風(fēng)險、耐藥風(fēng)險和經(jīng)濟(jì)狀況，以其獲得最大的治療獲益。如條件許可，初始宜選用強(qiáng)效和高耐藥基因屏障藥物如ETV、TDF的單藥長期治療，以最大程度地降低長期治療中耐藥發(fā)生的風(fēng)險。對于目前已上市的4種核苷（酸）類似物，在肝功能不全患者中目前無證據(jù)顯示需進(jìn)行相應(yīng)的劑量調(diào)