克羅恩病教學(xué)文案

克羅恩病

演講者--蘇其玲第一頁，共16頁。克羅恩病是什么呢？克羅恩病(crohndisease,CD)，又稱局限性回腸炎、局限性腸炎、節(jié)段性腸炎和肉芽腫性腸炎，是一種原因不明(bùmínɡ)的腸道炎癥性疾病。本病和慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎兩者統(tǒng)稱為炎癥性腸病(IBD)。本病分布于世界各地，國內(nèi)較歐美少見。近十余年來臨床上已較前多見。據(jù)1950---1982年國內(nèi)文獻(xiàn)報道，經(jīng)手術(shù)及病理證實的共523例，而1987--1993年文獻(xiàn)報道625例。男女間無顯著差別。任何年齡均可發(fā)病，但青、壯年占半數(shù)以上。第二頁，共16頁。病因和發(fā)病機(jī)制(jīzhì)：病因尚未明，可能為多種致病因素的綜合作用，與免疫異常、感染和遺傳因素似較有關(guān)。免疫患者的體液免疫和細(xì)胞免疫均有異常。半數(shù)以上血中可檢測到結(jié)腸抗體、循環(huán)免疫復(fù)合體(CIC)以及補(bǔ)體C2,C4的升高。利用免疫酶標(biāo)法在病變組織中能發(fā)現(xiàn)杭原抗體復(fù)合物和補(bǔ)體C3。組織培養(yǎng)時，患者的淋巴細(xì)胞具有毒性，能殺傷正常結(jié)腸上皮細(xì)胞;切除病變的腸段，細(xì)胞毒作用亦隨之消失。白細(xì)胞移動抑制試驗亦呈異常反應(yīng)，說明有細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)超敏現(xiàn)象;結(jié)核菌素試驗反應(yīng)低下;二硝基氯苯(DNCB)試驗常為陰性，均支持細(xì)胞免疫功能低下。近年來還發(fā)現(xiàn)某些細(xì)胞因子，如II-1,2,4,6,8,10,y干擾素和a腫瘤壞死因子等與炎癥性腸病發(fā)病有關(guān)。說明CD的發(fā)病可能與免疫異常有一定關(guān)系。第三頁，共16頁。感染應(yīng)用特異性的DNA探針以PCR方法發(fā)現(xiàn)2/3CD患者組織中有副結(jié)核分枝桿菌(MP);用CD組織勻漿接種金黃地鼠，半數(shù)出現(xiàn)肉芽腫性炎癥，40%為MPPCR陽性;CD組織中可找到麻疹病毒包涵體;在無菌環(huán)境下，實驗動物不能誘發(fā)腸道炎癥;另外甲硝唑?qū)D有一定療效。所有這些均提示感染在CD的發(fā)病中可能有一定作用。遺傳本病發(fā)病有明顯的種族差異和家族聚集性。就發(fā)病率而言，白種人高于黑人，單卵雙生高于雙卵雙生;CD患者有陽性家族史者10%一15%;研究發(fā)現(xiàn)本病存在某些基因缺陷。以上提示本病存在遺傳傾向。以前的研究證明了16號染色體上的一種(yīzhǒnɡ)基因的突變與克羅恩氏病之間的關(guān)系。近期發(fā)表的一些文章確定這種基因是NOD2基因，在細(xì)菌觸發(fā)的炎癥反應(yīng)中起作用。臨床上使用抗菌素治療某些克羅恩氏病。在實驗室里，在無菌環(huán)境中制備的炎癥性腸病(IBD)動物模型經(jīng)常不表現(xiàn)為IBD。因此NOD2基因是克羅恩氏病的易患基因非常好的候選，以及與克羅恩氏病發(fā)生、免疫反應(yīng)和腸細(xì)菌作用有關(guān)的一種(yīzhǒnɡ)重要共同致病因子。第四頁，共16頁。NOD2是一種富含亮氨酸的重復(fù)基因，為感知(gǎnzhī)脂多糖所必須并可激活核因子κB(NF-κB)信號傳遞途徑。類固醇可抑制NF-κB以及腫瘤壞死因子和其它細(xì)胞因子的表達(dá)?？肆_恩氏病病人單核細(xì)胞NF-κB激活和腫瘤壞死因子表達(dá)加速。NOD2表達(dá)局限在單核細(xì)胞，在這里作為致病細(xì)菌成分的細(xì)胞漿受體。易患結(jié)腸炎的小鼠脂多糖信號傳遞有缺陷。研究人員篩查了512例來自德國和英國家庭或德國三人組(有IBD的德國病人及他們無病的父母)的病人，以及正常對照。潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩氏病的診斷通過臨床、放射學(xué)、內(nèi)窺鏡和組織學(xué)檢查確定。將不確定結(jié)腸炎病人從研究中排除。6%克羅恩氏病病人是NOD2純合子。潰瘍性結(jié)腸炎病人沒有屬于這一類的，對照組也沒有NOD2純合子。NOD2雜合子存在于18%的克羅恩氏病、6%的潰瘍性腸炎病人，以及8%的對照。Hampe等人指出，突變少見，只有6.5%的克羅恩氏病病人是純合子。這種突變?yōu)榭肆_恩氏病的發(fā)生提供了高度風(fēng)險。NOD2和潰瘍性腸炎之間沒有相關(guān)性，但是NF-κB活化在克羅恩氏病強(qiáng)于潰瘍性腸炎。第五頁，共16頁。病理：克羅恩病是貫穿腸壁各層的增殖性病變，并侵犯腸系膜和局部淋巴結(jié)。病變局限于小腸(主要為末端回腸)和結(jié)腸者各占30%，二者同時累及各占40%，常為回腸和右半結(jié)腸病變。Crohn將病理變化分為急性(jíxìng)炎癥期、潰瘍形成期、狹窄期和痰管形成期(穿孔期)。本病的病變呈節(jié)段分布，與正常腸段相互間隔，界限清晰，呈跳躍區(qū)(skiparea)的特征。急性(jíxìng)期以腸壁水腫炎變?yōu)橹?慢性期腸壁增厚、僵硬，受累腸管外形呈管狀，其上端腸管擴(kuò)張。粘膜面典型病變有:①潰瘍:早期淺小潰瘍，后成縱行或橫行的潰瘍，深入腸壁的縱行潰瘍即形成較為典型的裂溝，沿腸系膜側(cè)分布。腸壁可有膿腫。②卵石狀結(jié)節(jié):由于粘膜下層水腫和細(xì)胞浸潤形成的小島突起，加上潰瘍愈合后纖維化和疤痕的收縮，使粘膜表面似卵石狀。③肉芽腫:無干酩樣變，有別于結(jié)核病。腸內(nèi)肉芽腫系炎癥刺激的反應(yīng)，并非克羅恩病獨有;且20%~30%病例并無肉芽腫形成，故不宜稱為肉芽腫性腸炎。④瘺管和膿腫:腸壁的裂溝實質(zhì)上是貫穿性潰瘍，使腸管與腸管、腸管與臟器或組織(如膀耽、陰道、腸系膜或腹膜后組織等)之間發(fā)生粘連和膿腫，并形成內(nèi)瘺管。如病變穿透腸壁，經(jīng)腹壁或肛門周圍組織而通向體外，即形成外瘺管。第六頁，共16頁。臨床表現(xiàn)：比較多樣，與腸內(nèi)病變的部位、范圍、嚴(yán)重程度、病程長短以及有無并發(fā)癥有關(guān)。典型病例多在青年期緩慢起病，病程常在數(shù)月至數(shù)年以上?；顒悠诤途徑馄陂L短不一，相互交替出現(xiàn)，反復(fù)(fǎnfù)發(fā)作中呈漸進(jìn)性進(jìn)展。少數(shù)急性起病，可有高熱、毒血癥狀和急腹癥表現(xiàn)，多有嚴(yán)重并發(fā)癥。偶有以肛旁周圍膿腫、痰管形成或關(guān)節(jié)痛等腸外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀者。本病主要有下列表現(xiàn)。(一)腹瀉常見(70%~90%。多數(shù)每日大便2~6次，一般無膿血或粘液;如直腸受累可有膿血及里急后重感。(二)腹痛常見(50%-90%)。多位于右下腹，與末端回腸病變有關(guān)。餐后腹痛與胃腸反射有關(guān)。腸粘膜下炎癥刺激痛覺感受器，使肌層收縮，腸壁被牽拉而劇痛。漿膜受累、腸周圍膿腫、腸粘連和腸梗阻、腸穿孔和急性腹膜炎以及中毒性巨結(jié)腸等均能導(dǎo)致腹痛。以急性闌尾克羅恩病為首發(fā)癥狀的僅占1.8%,但克羅恩病病程中出現(xiàn)一般急性闌尾炎的可達(dá)14%~50%。(三)發(fā)熱占5%-40%?；顒有阅c道炎癥及組織破壞后毒素的吸收等均能引起發(fā)熱。一般為中等度熱或低熱，常間歇出現(xiàn)。急性重癥病例或伴有化膿性并發(fā)癥時，多可出現(xiàn)高熱、寒戰(zhàn)等毒血癥狀。(四)腹塊約1/3病例出現(xiàn)腹塊，以右下腹和臍周多見。腸粘連、腸壁和腸系膜增厚、腸系膜淋巴結(jié)腫大、內(nèi)瘺形成以及腹內(nèi)膿腫等均可引起腹塊。易與腹腔結(jié)核和腫瘤等混淆。(五)便血與潰瘍性結(jié)腸炎相比，便鮮血者少，量一般不多。(六)其他表現(xiàn)有惡心、嘔吐、納差、乏力、稍瘦、貧血、低白蛋白血癥等營養(yǎng)障礙和腸道外表現(xiàn)以及由并發(fā)癥引起的臨床表現(xiàn)。第七頁，共16頁。并發(fā)癥和腸外表現(xiàn)：40%以上病例有程度不等的腸梗阻，且可反復(fù)發(fā)生。急性腸穿孔占10%--40%。肛門區(qū)和直腸病變、瘺管、中毒性巨結(jié)腸和癌變等，國內(nèi)相對少見。腸外或全身性病變有:關(guān)節(jié)痛(炎)、口疤疹性潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、炎癥性眼病、慢性活動性肝炎、脂肪肝、膽石病、硬化性膽管炎和膽管周圍炎、腎結(jié)石、血栓性靜脈炎、強(qiáng)直性脊椎炎、血管炎、白塞(Behcet)病、淀粉樣變性、骨質(zhì)疏松和柞狀指等;年幼時患病的可有生長受阻表現(xiàn)。本病主要發(fā)生于年輕人，以15～30歲為最多見，隨著年齡增加，發(fā)病率有所下降，男女發(fā)病率近于相等。它主要是侵犯年輕人消化道伴有潰瘍和纖維化的肉芽腫性病變，是一種胃腸道的慢性反復(fù)發(fā)作性的非特異性全腸炎。本病臨床起病緩慢，病程較長，可達(dá)數(shù)月或數(shù)年，早期有長短不等的活動期和緩解期，隨后呈進(jìn)行性發(fā)展。本病常見癥狀為腹痛、腹瀉、低熱，偶有潰瘍穿孔至腸外組織或器官，可形成(xíngchéng)膿腫、瘺管等并發(fā)癥，部分患者可出現(xiàn)難治性肛門直腸周圍瘺管及肛裂等病變。腸梗阻是本病最常見的并發(fā)癥，其次為腹腔膿腫。嚴(yán)重者可出現(xiàn)全身性低蛋白血癥、貧血、營養(yǎng)不良等全身癥狀。國外病例腸外表現(xiàn)多見，可有杵狀指、關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、硬化性膽管炎、血管炎、慢性活動性肝炎等。第八頁，共16頁。治療：目前尚無根治療法。支持療法和對癥治療十分重要。加強(qiáng)營養(yǎng)、糾正代謝紊亂(wěnluàn)、改善貧血和低白蛋白血癥。必要時可輸血、血漿、白蛋白、復(fù)方氨基酸，甚至要素飲食或靜脈內(nèi)全營養(yǎng)（TPN）。Teahon經(jīng)10年觀察113例克羅恩病服用要素飲食，其緩解率為85%，與腎上腺皮質(zhì)激素相比，其緩解率以及1,3,5年的復(fù)發(fā)率無明顯異常。解痙、止痛、止瀉和控制繼發(fā)感染等也有助于癥狀緩解。應(yīng)用阿托品等抗膽堿能藥物，應(yīng)警惕誘發(fā)中毒性巨結(jié)腸可能。補(bǔ)充多種維生素、葉酸以及鐵、鈣等礦物質(zhì)。鋅、銅和硒等元素是體內(nèi)酶類和蛋白質(zhì)的組合成分，具有保護(hù)細(xì)胞膜作用。

第九頁，共16頁。(一)水楊酸偶氮磺胺吡啶(Sulfasalazine,SASP)和5-氨基水楊酸(5-ASA)適用于慢性期和輕、中度活動期病人。SASP在結(jié)腸內(nèi)由細(xì)菌分解為5-ASA與磺胺吡啶。后者能引起胃腸道癥狀和白細(xì)胞減少、皮疹和精液異常而導(dǎo)致不育等不良反應(yīng);而前者則是SASP的有效成分，主要是通過抑制前列腺素合成而減輕其炎癥。治療劑量為4-6g/d，分4次服用，一般3--4周見效，待病情緩解后可逐漸減量至維持量1-2g/d，維持多久說法不一，多數(shù)主張連續(xù)應(yīng)用1~2年。一般認(rèn)為SASP不能預(yù)防克羅恩病復(fù)發(fā)(fùfā)。對不能耐受SASP或過敏者可改用5-ASA。5-ASA的劑型有多種，國內(nèi)目前已有供應(yīng)的如Pentasa(頗得斯安)2}-4g/d，分4次服用;奧沙拉嗪(含2分子5-ASA，由偶氮基聯(lián)結(jié)而成)等。對直腸和乙狀、降結(jié)腸病變可采用SASP或5-ASA制劑2-4g/d灌腸或栓劑0.5g/枝,1--2次/d，肛門用藥。嚴(yán)重肝、腎疾患、嬰幼兒、出血性體質(zhì)以及對水楊酸制劑過敏者不宜應(yīng)用SASP及5-ASA制劑。有介紹對SASP過敏者可試脫敏療法，可能使部分患者得以繼續(xù)服用SASP。方法是先停藥1-2周后，自250mg/d開始，每7-10天增加250mg/d，至2g/d時維持。一般認(rèn)為妊娠和哺乳期可繼續(xù)用藥，但也有認(rèn)為妊娠最后數(shù)周不宜使用。第十頁，共16頁。(二)腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素的作用為穩(wěn)定溶酶體酶，減少毛細(xì)血管通透性，抑制化學(xué)趨向性及吞噬作用，并能影響細(xì)胞介質(zhì)的免疫反應(yīng)。常用于中、重癥或暴發(fā)型患者。治療劑量為潑尼松(強(qiáng)的松)40-60mg/d，用藥10-14天，有75%一90%患者癥狀(zhèngzhuàng)緩解，以后可逐漸減量至5一15mg/d，維持2--3個月。對不能耐受口服者，可靜滴氫化可的松200-400mg/d或甲基強(qiáng)的松龍48mg/d或ACTH40-60u/d,14天后改口服潑尼松維持。由于皮質(zhì)激素的嚴(yán)重副作用和無益于預(yù)防，因此一般主張在急性發(fā)作控制后盡快撤掉。10%一15%病人在完全停用激素后癥狀(zhèngzhuàng)復(fù)發(fā)而需長期口服潑尼松10-15mg/d以控制病情，也可采用隔日口服潑尼松或合用SASP或s-ASa作為維持治療。對直、乙結(jié)、降結(jié)腸病變可采用藥物保留灌腸，如氫化可的松唬珀酸鹽100mg,0.5%普魯卡因100m1，加生理鹽水100m1;緩慢直腸滴人，每晚1次;也可與SASP,s-ASA或錫類散等藥物合并使用，妊娠期也可應(yīng)用。用藥過程中應(yīng)警惕腸穿孔、大出血、腹膜炎及膿腫形成等并發(fā)癥。（三）茯苓佩蘭湯苗醫(yī)認(rèn)為：克羅恩病的發(fā)病原因多由于飲食不節(jié)、勞累過度或情志失調(diào)等致使人體消化功能紊亂，從而引發(fā)本病。雷山縣福源診所茯苓佩蘭湯立足病根，藥材選自生態(tài)環(huán)境天然的苗族圣山雷公山，藥材珍稀，諸藥配伍，藥物成分相互作用，藥性溫和高效，直達(dá)病灶。用藥方式為水煎藥物后服用湯劑。一日一付，每日三次，每次一碗，15付為一療程。第十一頁，共16頁。(四)其他藥物對磺胺藥或腎上腺皮質(zhì)激素治療無效者，可改用或加用其他免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、6-琉嘌呤(6MP)、環(huán)胞素、FK506等，也可合用免疫增強(qiáng)劑，如左旋咪唑、干擾素、轉(zhuǎn)移因子、卡介苗及免疫球蛋白等;此外，甲硝唑(滅滴靈)、廣譜抗生素、分離的丁細(xì)胞和單克隆抗體等也可應(yīng)用，但上述各藥的療效評價不一。硫唑嘌呤和6MP能競爭抑制嘌呤核糖核甘酸的生物合成。硫唑嘌呤在體內(nèi)代謝為6MP，對難治性克羅恩病有誘導(dǎo)緩解，促進(jìn)瘺管閉合并減少激素用量的作用;對潰瘍也有誘導(dǎo)和維持緩解作用。常用劑量為每日1.5mg/kg，如同時應(yīng)用別嘌醇，劑量可減半。平均起效時間為3個月，如用藥半年未見效，可停藥。副作用有胰腺炎(3.3%)，骨髓抑制(2%)，過敏性肝損傷(0.3%)等。因有誘發(fā)腫瘤可能，不宜用于腫瘤高危人群，也不宜用于妊娠婦女。環(huán)胞素能抑制細(xì)胞因子，如III和Y干擾素等，對耐藥的克羅恩病是否有效說法不一。有報告短期口服有利于瘺管愈合。氨甲蝶吟(MTX)是葉酸拮抗劑，適用于難治性病變，急性CD肌肉注射25mg，每周1次，連續(xù)12周，4/5患者臨床癥狀及內(nèi)鏡檢查改善。慢性患者在上述治療有效后改為口服15mg，每周1次，每月減2.5mg，至每周7.5mg,3/4左右患者有效，在治療劑量下對骨髓抑制不明顯。甲硝唑除抗菌作用外，尚有免疫調(diào)節(jié)作用，主要用于回結(jié)腸和結(jié)腸CD，常用劑量每日10---15mg/kg，因有惡心、納差、頭暈、外周神經(jīng)炎等副反應(yīng)，因此宜從小(cóngxiǎo)劑量開始，維持劑量100--200mg/d，如6個月無效可停藥。對小腸CD的療效評價不一。此外，有采用FK506，抗TNF-a。單抗，重組IL-10以及T淋巴細(xì)胞分離取出術(shù)等治療CD有一定療效的報告，但遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。(五)外科手術(shù)。第十二頁，共16頁?？肆_恩病容易與哪些疾病混淆：1.小腸及回盲部疾病(1)急性闌尾炎：一般腹瀉少見，右下腹痛比較嚴(yán)重，壓痛及肌緊張更明顯。發(fā)病急，病程短，有發(fā)熱，血白細(xì)胞增加。但有些病例仍難準(zhǔn)確地鑒別。當(dāng)可疑急性闌尾炎，病情重且持續(xù)時，應(yīng)剖腹探查(tànchá)，以免闌尾壞死或穿孔造成更嚴(yán)重后果。腹部CT掃描有助于兩者的鑒別。(2)腸結(jié)核：與本病不易鑒別，X線表現(xiàn)也很相似。在其他部位如肺部或生殖系統(tǒng)有結(jié)核病灶者，多為腸結(jié)核。結(jié)腸鏡檢查及活檢有助鑒別，如仍不能鑒別，可試用抗結(jié)核治療。如療效不顯著，常需開腹探查(tànchá)，經(jīng)病理檢查才能診斷。病理檢查中，結(jié)核病可發(fā)現(xiàn)干酪性肉芽腫，而Crohn病則為非干酪性肉芽腫。(3)小腸淋巴瘤：腹瀉、腹痛、發(fā)熱，體重下降，疲勞感更為明顯，更易發(fā)生腸梗阻。癥狀多為持續(xù)性，惡化較快。腹部腫塊與Crohn病比邊界較清楚，較硬，一般無壓痛。可有淺表淋巴結(jié)和肺門淋巴結(jié)腫大以及肝、脾明顯腫大。X線及小腸鏡檢查可發(fā)現(xiàn)腸腔內(nèi)腫物及潰瘍。小腸活檢有助于診斷。