地西泮的合成工藝教學(xué)文案

地西泮的工藝(gōngyì)合成第一頁(yè)，共33頁(yè)。藥品(yàopǐn)基本信息藥品工藝路線(lùxiàn)的設(shè)計(jì)制藥工藝(gōngyì)的放大工藝的優(yōu)化地西泮的工藝合成工藝路線的評(píng)價(jià)與選擇“三廢”防治基本思路第二頁(yè)，共33頁(yè)。

一、藥品(yàopǐn)基本信息藥品名：地西泮化學(xué)名：1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮雜?-2-酮性狀：白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦溶解性：易溶于丙酮、三氯甲烷，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶?；瘜W(xué)式：C16H13ClN2O分子量：284.4702藥理作用：苯二氮?類抗焦慮藥，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜(zhènjìng)、催眠、抗驚厥、抗癲癇及中樞性肌肉松弛作用第三頁(yè)，共33頁(yè)。二、工藝路線(lùxiàn)設(shè)計(jì)1、工藝(gōngyì)路線a第四頁(yè)，共33頁(yè)。第五頁(yè)，共33頁(yè)。2、工藝(gōngyì)路線b第六頁(yè)，共33頁(yè)。3、工藝路線c對(duì)硝基氯苯和苯乙氰為其實(shí)原料經(jīng)縮合制得，再經(jīng)硫酸二甲酯化，鐵粉還原，氯乙酰氯酰化而生成甲基?；衔?，甲基?；衔锖蜑趼逋衅钒l(fā)生環(huán)合(huánhé)反應(yīng)，在經(jīng)過(guò)回收，精制而制得成品安定。第七頁(yè)，共33頁(yè)。第八頁(yè)，共33頁(yè)。

1、選擇原則(yuánzé)可行性原則(yuánzé)a、各步反應(yīng)須可行b、關(guān)鍵反應(yīng)應(yīng)盡早出現(xiàn)c、中間體穩(wěn)定易純化，易分離，穩(wěn)定性好，易存放經(jīng)濟(jì)性原則(yuánzé)a、合成反應(yīng)步數(shù)少，總收率高b、原料價(jià)廉易得，利用率高c、反應(yīng)條件溫和，設(shè)備簡(jiǎn)單安全環(huán)保性原則(yuánzé)優(yōu)先考慮“三廢”排放量少、處理容易的合成路線，綠色生產(chǎn)。三、工藝路線(lùxiàn)的評(píng)價(jià)與選擇第九頁(yè)，共33頁(yè)。2、各路線的評(píng)價(jià)(píngjià)和比較abc反應(yīng)活性時(shí)間/h192024反應(yīng)條件反應(yīng)溫度維持在220～230℃反應(yīng)溫度：10~20℃安定的制備反應(yīng)溫度：26~30℃副反應(yīng)反應(yīng)路線多，需四步可獲得粗產(chǎn)物，副產(chǎn)物多反應(yīng)溫度難控制，副反物多相比而言，副產(chǎn)物少路線(lùxiàn)比較(bǐjiào)項(xiàng)目第十頁(yè)，共33頁(yè)。abc原料價(jià)格原料昂貴原料原料易得報(bào)導(dǎo)收率產(chǎn)品總收率11.17%44.7%70.4%環(huán)保有毒有害氣體多，不環(huán)保不環(huán)保反應(yīng)有害氣體較少后處理分層萃取酸洗—堿洗—硫酸鈉干燥—減壓，濃縮至干真空過(guò)濾—干燥安定的后處理：冷卻—抽濾洗滌—活性炭脫色—冷卻—結(jié)晶可行性工藝路線長(zhǎng)，收率低操作條件要求性高，工藝復(fù)雜操作簡(jiǎn)單安全，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，實(shí)驗(yàn)可行路線(lùxiàn)比較(bǐjiào)項(xiàng)目第十一頁(yè)，共33頁(yè)。3、工藝(gōngyì)選擇綜上所訴，根據(jù)“優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、低耗、環(huán)?！痹瓌t，我組一致認(rèn)同采用工藝(gōngyì)路線c來(lái)合成安定，即地西泮。第十二頁(yè)，共33頁(yè)。四、工藝(gōngyì)路線的改造與優(yōu)化1、優(yōu)化原則保證產(chǎn)品質(zhì)量和提高收率生產(chǎn)操作簡(jiǎn)單(jiǎndān)安全、三廢污染少原料易得，減少資源浪費(fèi)第十三頁(yè)，共33頁(yè)。2、優(yōu)化方案(fāngàn)甲基化3-苯-5氯嗯呢和硫酸二甲醋反應(yīng),可得季銨鹽，收率86.5%，但經(jīng)復(fù)試，僅為50-65%。通過(guò)試驗(yàn)表明,若季銨鹽分子配比為1：2,后者滴加投料,于90-95℃反應(yīng)3小時(shí),收率可穩(wěn)定在85-90%。還原將季銨鹽用鐵粉在冰醋酸中還原,得2-甲氨基-5-氯二苯酮，收率78.8%。但操作繁瑣,產(chǎn)量、質(zhì)量(zhìliàng)均差。經(jīng)改用鐵粉-鹽酸在乙醇中還原,平均收率86.2%(生產(chǎn)規(guī)模放大試驗(yàn)收率可達(dá)93.6%)。第十四頁(yè)，共33頁(yè)。環(huán)合由2-(N-甲基-2-氯乙酸胺基)-5-氯二苯酮(珊,簡(jiǎn)稱甲基酞化物)和六次甲基四胺、鹽酸在含水甲醇中反應(yīng),成品收率95.4%。上述新合成路線(lùxiàn),改變了經(jīng)中間體氨基酮制備安定的傳統(tǒng)方法,總收率(以對(duì)硝基氯苯計(jì)算)達(dá)48.12%。試生產(chǎn)總收率可達(dá)51.1%。第十五頁(yè)，共33頁(yè)。改良優(yōu)化后的工藝(gōngyì)路線如下：第十六頁(yè)，共33頁(yè)。1、概述中試放大是產(chǎn)品在正式被批準(zhǔn)投料前的最重要的一次模型化的生產(chǎn)時(shí)間，它不單位原料藥的生產(chǎn)報(bào)批/新藥的審批提供了最主要的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。也為產(chǎn)品投料前的GMP認(rèn)證打下了基礎(chǔ)。中試放大的方法一般有：逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大法，相似模擬(mónǐ)放大法等。地西泮的生產(chǎn)選用逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大法。主要內(nèi)容有：工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的復(fù)審；設(shè)備材料與型式的選擇；攪拌和混合；工藝流程與操作方法的確定，其他反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究；物料衡算等等。五、中試(zhōnɡshì)放大第十七頁(yè)，共33頁(yè)。2、工藝放大流程（1）工藝路線和單元反應(yīng)操作方法的復(fù)審經(jīng)過(guò)四條反應(yīng)工藝的比較：選擇最優(yōu)化的工藝路線。即對(duì)硝基氯苯+苯乙氰為原料的反應(yīng)。（2）設(shè)備材料與形式的選擇對(duì)硝基氯苯是腐蝕性，受熱易分解(fēnjiě)，的劇毒物質(zhì)，放大生產(chǎn)需要選擇，不銹鋼材質(zhì)的反應(yīng)釜和管道。

第十八頁(yè)，共33頁(yè)。（3）攪拌和混合反應(yīng)釜為帶攪拌槳的，原料均為粘度較大的液體物質(zhì)，選擇渦輪式攪拌器較為合適。而且，分應(yīng)付壁上可能會(huì)附著有一些析出晶體，攪拌器的直徑竟可能的大一些。攪拌的轉(zhuǎn)速不宜過(guò)快，經(jīng)查文獻(xiàn)(wénxiàn)，60r/min較合適，反應(yīng)溫度控制在26～30℃，常壓反應(yīng)24h。對(duì)硝基氯苯遇熱很危險(xiǎn)，加料的速度要盡可能的慢。第十九頁(yè)，共33頁(yè)。

（4）工藝流程與操作方法的確定操作方法：①對(duì)設(shè)備進(jìn)行試壓和試漏操作，結(jié)合清洗進(jìn)行聯(lián)動(dòng)試車，保證投料后不再動(dòng)火，在正常情況下，進(jìn)行管道保溫。②做好設(shè)備清洗和清場(chǎng)工作，確保反應(yīng)體系吳雜物，嚴(yán)防產(chǎn)生交叉污染③計(jì)劃和準(zhǔn)備好中間體的盛放器具和堆放場(chǎng)所。④從計(jì)量罐里通過(guò)管道按照計(jì)量比進(jìn)行投料，并且注意(zhùyì)投料速度的控制，不宜過(guò)快。⑤反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)管道通入離心機(jī)和壓濾機(jī)第二十頁(yè)，共33頁(yè)。

六、“三廢(sānfèi)”防治1、概述“三廢”是廢水(fèishuǐ)、廢氣、廢渣的統(tǒng)稱。在化工制藥排放的“三廢”中，以廢水(fèishuǐ)最為常見。本設(shè)計(jì)中地西泮的生產(chǎn)，也以廢水(fèishuǐ)量最為多?；ぶ扑幹械膹U水(fèishuǐ)有以下特點(diǎn)：①排放量大②成分多，性質(zhì)復(fù)雜③濃度高，色度深，毒性大地西泮的生產(chǎn)過(guò)程中，會(huì)排放含有許多原輔材料、產(chǎn)物和副產(chǎn)物的廢水(fèishuǐ)，這些一般為有機(jī)物。對(duì)于有機(jī)物廢水(fèishuǐ)，一般處理的方法有蒸餾、萃取、化學(xué)處理等。第二十一頁(yè)，共33頁(yè)。

2、廢水處理工藝(gōngyì)第二十二頁(yè)，共33頁(yè)。

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