侵襲性肺部真菌感染的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)

侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì)1中國(guó)侵襲性肺部真菌感染工作組王愛(ài)霞中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院感染科翁心華復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科鄧偉吾上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科陳文彬四川大學(xué)附屬華西醫(yī)院呼吸科何禮賢復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科胡必杰復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科姚婉貞北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸科蔡柏薔中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科謝燦茂中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科施毅南京軍區(qū)總醫(yī)院呼吸科陳佰義中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科周新上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科徐英春中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科李若瑜北京大學(xué)第一醫(yī)院真菌和真菌病研究中心2概述侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）的發(fā)病率明顯上升造血干細(xì)胞移植（HSCT）實(shí)體器官移植的廣泛開(kāi)展高強(qiáng)度免疫抑制劑和大劑量化療藥物的應(yīng)用各種導(dǎo)管的體內(nèi)介入、留置等IPFI也日益成為導(dǎo)致器官移植受者、惡性血液病和惡性腫瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一3概述為了規(guī)范我國(guó)IPFI的診斷與治療，制訂<<侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則>>結(jié)合中國(guó)國(guó)情參照歐美國(guó)家的相關(guān)診斷與治療指南4定義侵襲性肺部真菌感染（invasivepulmonaryfungalinfections,IPFI）是不包括真菌寄生和過(guò)敏所致的支氣管肺部真菌感染分為原發(fā)性和繼發(fā)性2種類型。引起IPFI常見(jiàn)的真菌主要是:念珠菌屬曲霉屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌等5診斷標(biāo)準(zhǔn)6IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)臨床診斷IPFI時(shí)要充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。7IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)8宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L,且持續(xù)>10d；體溫＞38℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過(guò)持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（>10d）；②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療；③有侵襲性真菌感染病史；④患有艾滋??；⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征；⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上；⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等。9IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)10臨床特征：主要特征：⑴侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，約1015d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為：兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象，伴有低氧血癥。次要特征：⑴肺部感染的癥狀和體征；(2)影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影；(3)持續(xù)發(fā)熱96h，經(jīng)積極的抗菌治療無(wú)效。11IPFI的診斷因素宿主因素臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)12微生物學(xué)檢查：合格痰液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)2次陽(yáng)性（包括曲霉屬、鐮刀霉屬、接合菌）；支氣管肺泡灌洗液經(jīng)直接鏡檢發(fā)現(xiàn)菌絲，真菌培養(yǎng)陽(yáng)性；合格痰液或支氣管肺泡灌洗液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌陽(yáng)性；支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體；血液標(biāo)本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（簡(jiǎn)稱GM）（ELISA）檢測(cè)連續(xù)2次陽(yáng)性；血液標(biāo)本真菌細(xì)胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G試驗(yàn)）連續(xù)2次陽(yáng)性；血液、胸液標(biāo)本隱球菌抗原陽(yáng)性。

血液標(biāo)本真菌抗體測(cè)定作為疾病動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)有臨床意義，但不能用于早期診斷。血液標(biāo)本各種真菌PCR測(cè)定方法，包括二步法、巢式和實(shí)時(shí)PCR技術(shù)，雖然靈敏度高，但容易污染，其臨床診斷價(jià)值有待進(jìn)一步研究。13診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI14診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI15確診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征及下列1項(xiàng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)16確診IPFI的微生物學(xué)或組織病理學(xué)依據(jù)霉菌：肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出菌絲或球形體（非酵母菌的絲狀真菌），并發(fā)現(xiàn)伴有相應(yīng)的肺組織損害。肺組織標(biāo)本、胸液或血液霉菌培養(yǎng)陽(yáng)性，但血液中的曲霉菌屬和青霉屬（除外馬尼菲青霉）真菌培養(yǎng)陽(yáng)性時(shí)需結(jié)合臨床，要排除標(biāo)本污染。酵母菌肺組織標(biāo)本用組織化學(xué)或細(xì)胞化學(xué)方法檢出酵母菌細(xì)胞和（或）假菌絲。肺組織標(biāo)本、胸液或血液酵母菌培養(yǎng)陽(yáng)性，或經(jīng)鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌。肺孢子菌肺組織標(biāo)本染色、支氣管肺泡灌洗液或痰液中發(fā)現(xiàn)肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或囊內(nèi)小體。17診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI18臨床診斷IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)19診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別臨床診斷IPFI確診IPFI擬診IPFI20擬診IPFI至少符合1項(xiàng)宿主因素肺部感染的1項(xiàng)主要或2項(xiàng)次要臨床特征21宿主因素臨床特征微生物學(xué)組織病理學(xué)確診＋＋＋＋臨床診斷＋＋＋－擬診＋＋－－注：＊原發(fā)性者可無(wú)宿主因素，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性（除外肺孢子菌）診斷IPFI的三個(gè)級(jí)別22擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程23臨床處理程序與策略24IPFI的臨床處理程序原發(fā)性IPFI多見(jiàn)于社區(qū)獲得性感染，宿主可以沒(méi)有真菌感染的危險(xiǎn)因素，臨床過(guò)程相對(duì)緩和，兇險(xiǎn)程度較低，臨床處理要求盡可能確診后選擇治療（確診治療）。繼發(fā)性IPFI大多為醫(yī)院獲得性感染，宿主存在比較明確的真菌感染高危因素，臨床過(guò)程急驟和兇險(xiǎn)，需綜合分析和判斷，及時(shí)行擬診治療（經(jīng)驗(yàn)治療）或臨床診斷治療。根據(jù)危險(xiǎn)因素、病情嚴(yán)重程度與緩急推薦處理程序見(jiàn)文獻(xiàn)。 25臨床診斷治療擬診治療靶向預(yù)防一般預(yù)防確診治療IPFI防治策略26一般預(yù)防有宿主因素特別是HSCT者，防止曲霉孢子經(jīng)呼吸道吸入是預(yù)防IPFI的重要環(huán)節(jié)無(wú)發(fā)病時(shí)應(yīng)注意保護(hù)環(huán)境一旦有IPFI發(fā)病時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，評(píng)價(jià)和改進(jìn)保護(hù)性環(huán)境，消毒污染物包括房間墻壁，清除感染源。除非出現(xiàn)醫(yī)院感染暴發(fā)流行病例，不主張使用抗真菌藥物預(yù)防。27靶向預(yù)防當(dāng)艾滋病患者外周血CD4＋<200/μl或出現(xiàn)口咽部念珠菌病時(shí)應(yīng)用復(fù)方磺胺甲唑（SMZ－TMP）預(yù)防肺孢子菌肺炎。推薦方案：口服SMZ-TMP2片（每片含SMZ400mg、TMP80mg），1次/d。療程持續(xù)至外周血CD4＋>200/μl后3個(gè)月。當(dāng)外周血CD4＋<50/μl時(shí)亦可用氟康唑或伊曲康唑口服預(yù)防隱球菌病。對(duì)異體或自體HSCT受者推薦口服SMZ-TMP2片，1次/d，預(yù)防性用藥。于移植前2～3周開(kāi)始服藥，至植入后6個(gè)月；若持續(xù)接受免疫抑制劑或慢性移植物抗宿主病患者，預(yù)防用藥應(yīng)予繼續(xù)。對(duì)實(shí)體器官移植受者，術(shù)后可用氟康唑100mg/d，或伊曲康唑口服液200mg/d，預(yù)防真菌感染，療程視病情而定。28擬診治療即通常所謂經(jīng)驗(yàn)性治療,應(yīng)綜合考慮廣譜、有效、安全和效價(jià)比等因素選擇抗真菌藥物29臨床診斷治療亦稱先發(fā)治療（Pre-emptiveTherapy）在有宿主因素的患者開(kāi)展系統(tǒng)性連續(xù)監(jiān)測(cè)，包括每周2次胸部攝片或CT掃描或真菌培養(yǎng)，或真菌抗原檢測(cè)。如發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，按臨床診斷IPFI，立即開(kāi)始抗真菌治療。藥物選擇參考所檢測(cè)到的真菌種類而定。30確診治療即靶向治療針對(duì)真菌種類進(jìn)行特異性抗真菌治療。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點(diǎn)、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。31常見(jiàn)IPFI的抗真菌治療支氣管-肺念珠菌病侵襲性肺曲霉病肺隱球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎32支氣管-肺念珠菌病白念珠菌感染應(yīng)用氟康唑，參考病情嚴(yán)重程度確定劑量。亦可選擇伊曲康唑、兩性霉素B（或含脂制劑）、卡泊芬凈（中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)其用于念珠菌治療）、伏立康唑。目前非白念珠菌對(duì)氟康唑的耐藥率有上升趨勢(shì)，實(shí)驗(yàn)室在培養(yǎng)分離出念珠菌后應(yīng)鑒定出菌種。各種念珠菌感染的推薦治療用藥參見(jiàn)表2。療程視治療反應(yīng)而定，要求肺部病灶基本吸收方能停藥。33各種念珠菌感染的推薦治療用藥菌種推薦藥物白念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈光滑念珠菌兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*近平滑念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈熱帶念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈克柔念珠菌卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B季也蒙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈34侵襲性肺曲霉病傳統(tǒng)治療為兩性霉素B（或含脂制劑）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時(shí)可聯(lián)合2種不同類型的抗真菌藥物治療。35肺隱球菌病播散型肺隱球菌病或病變雖然局限，但宿主存在免疫損害時(shí)，推薦兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶或氟康唑治療

療程8周至6個(gè)月，輕癥患者可用兩性霉素B或氟康唑400mg,1次/d，持續(xù)810周。不伴腦膜炎的非艾滋病患者可選擇伊曲康唑口服液400mg/d，療程視病情適當(dāng)延長(zhǎng)。36肺毛霉病目前惟一有效的治療是兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶。控制和治療基礎(chǔ)疾病特別是糖尿病酸中毒和中性粒細(xì)胞減少對(duì)肺毛霉病的治療十分重要。對(duì)于肺部局限性病變者，如能承受手術(shù)，可行外科手術(shù)治療。37肺孢子菌肺炎急性重癥患者（呼吸空氣時(shí)PaO2≤70mmHg）：SMZ-TMP（按SMZ75mg·kg－1·d－1+TMP15mg·kg－1·d－1）靜脈滴注，分2次給藥，每次滴注6～8h，療程21d。SMZ-TMP給藥前15～30min開(kāi)始使用糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松40mg2次/d，連用5d，隨后40mg/d連用5d，然后20mg/d連用11d，或等效劑量靜脈激素制劑。另選方案為：潑尼松＋克林霉素(600mg，每