抗生素的作用機(jī)制講課教案

1第三章抗生素的作用(zuòyòng)機(jī)制

第一頁(yè)，共138頁(yè)。2第一節(jié)一般性論述(lùnshù)抗生素是微生物群體生長(zhǎng)的抑制物。群體生長(zhǎng)來(lái)自單個(gè)細(xì)胞繁殖(fánzhí)，即構(gòu)成細(xì)胞物質(zhì)的復(fù)制和隨后細(xì)胞分裂為兩個(gè)子細(xì)胞過(guò)程。第二頁(yè)，共138頁(yè)。3抗生素影響微生物細(xì)胞的代謝(dàixiè)的條件(1)進(jìn)入細(xì)胞并到達(dá)作用位點(diǎn)；(2)物理性地結(jié)合于細(xì)胞結(jié)構(gòu)(靶分子)，該細(xì)胞結(jié)構(gòu)參與對(duì)保持細(xì)胞生長(zhǎng)或內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定必不可少的某一過(guò)程(guòchéng)；(3)抗生素與主要酶或細(xì)胞結(jié)構(gòu)結(jié)合。第三頁(yè)，共138頁(yè)。抑制(yìzhì)細(xì)胞壁的合成影響(yǐngxiǎng)胞漿膜的通透性抑制(yìzhì)DNA合成抑制蛋白質(zhì)合成抑制RNA合成影響葉酸代謝抗生素的作用機(jī)制抗生素在分子水平上干擾微生物細(xì)胞任一基本代謝的某一種機(jī)制。第四頁(yè)，共138頁(yè)。5根據(jù)抗生素干擾代謝過(guò)程(guòchéng)的不同，抗生素通常分為五大類(1)細(xì)胞壁合成抑制物；(2)遺傳物質(zhì)的復(fù)制(fùzhì)或轉(zhuǎn)錄抑制物；(3)蛋白質(zhì)合成抑制物；(4)細(xì)胞膜功能抑制物；(5)抗代謝物。第五頁(yè)，共138頁(yè)。6第二節(jié)研究(yánjiū)方法為了闡明一個(gè)抗生素的作用機(jī)制，需要進(jìn)行(jìnxíng)一系列的實(shí)驗(yàn)研究。包括：(1)完整細(xì)胞水平，(2)部分純化的無(wú)細(xì)胞體系水平，(3)一個(gè)或多個(gè)純化的酶體系水平。第六頁(yè)，共138頁(yè)。7一、在完整細(xì)胞(xìbāo)水平上對(duì)活性的研究用標(biāo)記的胸苷追蹤(zhuīzōng)DNA合成、尿苷追蹤(zhuīzōng)RNA合成。苯丙氨酸追蹤(zhuīzōng)蛋白質(zhì)合成。乙酰葡萄糖胺追蹤(zhuīzōng)肽聚糖合成。敏感菌株的培養(yǎng)基放射性標(biāo)記(biāojì)特異前體物蛋白質(zhì)DNA肽聚糖RNA抗生素第七頁(yè)，共138頁(yè)。8利福平在完整細(xì)胞水平上的作用(zuòyòng)機(jī)制原初(yuánchū)效應(yīng)第八頁(yè)，共138頁(yè)。9二、在部分純化的無(wú)細(xì)胞(xìbāo)體系中對(duì)活性的研究一旦確定了抗生素的原初效應(yīng)，接著就必須闡明產(chǎn)生抑制是因?yàn)榭股馗蓴_：(1)前體物的合成或激活；(2)參與聚合(jùhé)的酶或細(xì)胞器；(3)決定前體物摻入聚合(jùhé)物的信息系統(tǒng)。第九頁(yè)，共138頁(yè)。10具體操作過(guò)程(guòchéng)如果抗生素在體外抑制與在生長(zhǎng)(shēngzhǎng)細(xì)胞中所抑制的大分子相同，那么它通常作用在聚合過(guò)程，也可能作用于信息分子；如果體外不抑制，而生長(zhǎng)(shēngzhǎng)細(xì)胞中抑制，則可能作用于前體物的合成或激活。1.聚合的酶或細(xì)胞器前體物蛋白質(zhì)DNA肽聚糖2.信息系統(tǒng)RNA合成(héchéng)或激活抗生素細(xì)胞外實(shí)驗(yàn)：部分純化的細(xì)胞抽提物第十頁(yè)，共138頁(yè)。11利福平在部分純化的無(wú)細(xì)胞(xìbāo)體系中作用機(jī)制這個(gè)體外轉(zhuǎn)錄體系由細(xì)菌的RNA聚合酶催化時(shí)，其活性將被利福平抑制，由真核細(xì)胞的RNA聚合酶催化時(shí)，其活性并不被利福平抑制。推論(tuīlùn)：生長(zhǎng)細(xì)胞中RNA合成的阻斷，來(lái)自于利福平與RNA聚合酶的直接作用。RNA聚合酶核苷三磷酸(línsuān)RNADNA為模板利福平×第十一頁(yè)，共138頁(yè)。12三、在純化(chúnhuà)的酶體系中對(duì)活性的研究聚合酶通常包含多種成分，每一種成分都可能成為抗生素作用的靶子。在一定限度內(nèi)，能夠確定是哪一種酶反應(yīng)(fǎnyìng)受到了干擾，并且鑒定出哪一個(gè)成分是抗生素作用的靶子。第十二頁(yè)，共138頁(yè)。13靶聚合(jùhé)體系的鑒定（1）通過(guò)放射化學(xué)方法或檢測(cè)蛋白質(zhì)色譜變化或蛋白質(zhì)電泳遷移率變化，鑒定出抗生素與酶蛋白結(jié)合后形成的復(fù)合物。（2）從抗生素抗性突變株中可以分離(fēnlí)出抗生素作用的靶蛋白發(fā)生了變化而產(chǎn)生的抗性菌株。在體外每次分別將原株中靶蛋白的一種成分用抗性變株來(lái)代替構(gòu)成重組系統(tǒng)，根據(jù)抑制的消失可以確定靶蛋白中與抗生素活性有關(guān)的組份。第十三頁(yè)，共138頁(yè)。14利福平在純化的酶體系中的作用(zuòyòng)機(jī)制ββ亞基突變(tūbiàn)×RNAβ亞基＋利福平的復(fù)合物×利福平×第十四頁(yè)，共138頁(yè)。15第三節(jié)細(xì)胞壁合成(héchéng)抑制物首先簡(jiǎn)要(jiǎnyào)介紹不同種類微生物的細(xì)胞壁化學(xué)結(jié)構(gòu)和主要成分的合成途徑。第十五頁(yè)，共138頁(yè)。16一、細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)(jiégòu)和構(gòu)造細(xì)胞壁的功能保持細(xì)菌外形(wàixínɡ)維持菌體內(nèi)高滲透壓第十六頁(yè)，共138頁(yè)。17肽聚糖的結(jié)構(gòu)(jiégòu)N—乙酰葡萄糖胺(G)

N—乙酰胞壁酸(M)第十七頁(yè)，共138頁(yè)。181．G＋細(xì)菌(xìjūn)的細(xì)胞壁G＋細(xì)菌的細(xì)胞壁是一層均一物質(zhì)(wùzhì)，由肽聚糖和相當(dāng)數(shù)量的磷壁酸組成。壁磷壁酸膜磷壁酸第十八頁(yè)，共138頁(yè)。192脂蛋白2．G－－細(xì)菌(xìjūn)的細(xì)胞壁3肽聚糖1外膜親水性的跨外膜孔蛋白(dànbái)壁膜間隙(jiànxì)質(zhì)膜第十九頁(yè)，共138頁(yè)。20成分肽聚糖磷壁酸類脂質(zhì)蛋白質(zhì)占細(xì)胞壁干重(ɡànzhònɡ)的%含量(hánliàng)很高（30-95）含量(hánliàng)較高（<50）一般無(wú)（<2）0含量很低（5-20）0含量較高（10-20）含量較高

G＋

G－G＋`G－細(xì)胞壁成分的區(qū)別第二十頁(yè)，共138頁(yè)。21鏈球菌G+菌----紫色第二十一頁(yè)，共138頁(yè)。22大腸桿菌G-菌----淡紅色第二十二頁(yè)，共138頁(yè)。23銅綠(tónglǜ)假單胞菌G-菌----淡紅色第二十三頁(yè)，共138頁(yè)。243．肽聚糖的生物(shēngwù)合成大腸桿菌(dàchánɡɡǎnjūn)肽聚糖的生物合成可以分為三個(gè)階段。(1)基本單元UDP-胞壁酰五肽的形成(2)單體的形成及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(3)肽聚糖鏈的組裝及三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建第二十四頁(yè)，共138頁(yè)。25UDP－胞壁酰五肽的結(jié)構(gòu)(jiégòu)UDP-N-乙酰葡萄糖胺GM第二十五頁(yè)，共138頁(yè)。26(1)基本單元(dānyuán)UDP-胞壁酰五肽的形成N－乙酰葡萄糖胺（G）以其激活形式UDP－G與磷酸烯醇式丙酸酮縮合，雙鍵還原形成UDP-N－乙酰胞壁酸（UDP－M）；L－Ala、D－Glu和間－DAP相繼加到UDP－M上，生成中間物胞壁酰三肽，二肽D－Ala－D－Ala(由兩個(gè)L－Ala分子異構(gòu)和縮合而來(lái))又加到胞壁酰二肽上，形成UDP－胞壁酰五肽終產(chǎn)物。所有這些反應(yīng)(fǎnyìng)均發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中。第二十六頁(yè)，共138頁(yè)。27UDP－胞壁酰五肽形成(xíngchéng)示意圖磷酸(línsuān)烯醇式丙酸酮UDP-N-乙酰葡萄糖胺UDP-N-乙酰胞壁酸胞壁酰三肽UDP－胞壁酰五肽胞漿第二十七頁(yè)，共138頁(yè)。28(2)單體的形成(xíngchéng)及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)UDP－胞壁酰五肽首先脫去UMP，胞壁酸的端基異構(gòu)體C原子與十一聚異戊二烯磷酸(類脂分子，作為胞壁酰五肽的載體)形成二磷酸二酯鍵。通過(guò)β，1－4糖苷鍵，N－乙酰葡萄糖胺加到胞壁酸上，從而完成了單體的合成。這些反應(yīng)(fǎnyìng)發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)膜上。第二十八頁(yè)，共138頁(yè)。29單體(dāntǐ)在上合成的示意圖UDP－胞壁酰五肽十一(Shí－Yī)聚異戊二烯磷酸UDP－Glcβ，1－4糖苷鍵細(xì)胞膜第二十九頁(yè)，共138頁(yè)。30(3)肽聚糖鏈的組裝及三維結(jié)構(gòu)(jiégòu)的構(gòu)建肽聚糖合成(héchéng)的最后幾步是由幾種酶催化完成。①轉(zhuǎn)糖基酶：催化M上的C－1與G上的C－4之間形成β－糖苷鍵。②轉(zhuǎn)肽酶：催化4－位上的D－Ala與鄰近五肽上DAP的ε－氮形成肽鍵(該反應(yīng)通過(guò)釋放五肽供體上的末端D－Ala而發(fā)生)。③D－羧肽酶：催化五肽末端D－Ala水解。④內(nèi)肽酶：催化水解已合成(héchéng)的肽聚糖鏈上的肽鏈。微生物在生長(zhǎng)及分裂期間，必然要合成(héchéng)新的肽聚糖，這時(shí)內(nèi)肽酶在細(xì)胞壁內(nèi)表面變得活躍起來(lái)，部分地水解已存在的鏈，產(chǎn)生出自由末端，通過(guò)轉(zhuǎn)肽及轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)，接受新生的肽聚糖鏈。第三十頁(yè)，共138頁(yè)。31肽聚糖鏈合成(héchéng)的示意圖五肽通過(guò)轉(zhuǎn)肽反應(yīng)及轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)，雙糖五肽被轉(zhuǎn)到受體上，即新生肽聚糖鏈。在轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)中，十一(Shí－Yī)聚異戊二烯焦磷酸釋放出來(lái)，重新進(jìn)入循環(huán)。P-P-LipidHO-G-M-P-P-Lipid細(xì)胞壁五肽轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)(fǎnyìng)第三十一頁(yè)，共138頁(yè)。32大腸桿菌(dàchánɡɡǎnjūn)肽聚糖的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)糖基酶,轉(zhuǎn)糖基反應(yīng)(fǎnyìng)轉(zhuǎn)肽酶,轉(zhuǎn)肽反應(yīng)(fǎnyìng)D－羧肽酶內(nèi)肽酶第三十二頁(yè)，共138頁(yè)。33細(xì)菌(xìjūn)的肽聚糖合成所有細(xì)菌種類的肽聚糖合成，都是按照大腸桿菌模式進(jìn)行的。但是，在金黃色葡萄球菌中，發(fā)生了重要變化：①五肽中第二位氨基酸是Lys，而不是m－DAP。②二糖五肽合成后，五個(gè)Gly分子通過(guò)肽鍵連接在Lys的ε－NH2上。③轉(zhuǎn)肽反應(yīng)在五肽次末端(mòduān)D－Ala的羧基(同時(shí)釋放出末端(mòduān)D－Ala)和末端(mòduān)Gly的氨基之間發(fā)生。第三十三頁(yè)，共138頁(yè)。34大腸桿菌(dàchánɡɡǎnjūn)和金黃色葡萄球菌肽聚糖的結(jié)構(gòu)第三十四頁(yè)，共138頁(yè)。35二、細(xì)菌細(xì)胞壁合成抑制(yìzhì)物的特性殺菌作用：可以通過(guò)兩種機(jī)制產(chǎn)生(chǎnshēng)殺菌效應(yīng)，裂解或不裂解細(xì)胞。在第一種情況下，肽聚糖結(jié)構(gòu)變得松弛，導(dǎo)致細(xì)胞由于內(nèi)部高滲透壓而解聚死亡；在第二種情況下，可能有其他作用機(jī)制的介入，譬如不可逆地抑制橫隔形成（PBP-3）或細(xì)胞變長(zhǎng)(PBP-3)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。對(duì)靜止細(xì)胞無(wú)作用。對(duì)缺乏細(xì)胞壁的微生物（支原體、L型細(xì)菌、原生質(zhì)體）沒(méi)有作用。第三十五頁(yè)，共138頁(yè)。36三、肽聚糖合成(héchéng)抑制物的例子根據(jù)作用部位，肽聚糖合成抑制物可分為(fēnwéi)：1.胞壁酰五肽合成抑制劑2.膜上反應(yīng)抑制物3.鏈延伸及三維細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)形成抑制物第三十六頁(yè)，共138頁(yè)。371．胞壁酰五肽合成(héchéng)抑制劑這些抗生素都是肽聚糖合成前期(qiánqī)反應(yīng)的抑制物。第三十七頁(yè)，共138頁(yè)。38磷霉素的作用(zuòyòng)機(jī)制烯醇式丙酮(bǐnɡtónɡ)酰－N－G丙酮(bǐnɡtónɡ)酰轉(zhuǎn)移酶不可逆，殺菌作用磷霉素×第三十八頁(yè)，共138頁(yè)。39環(huán)絲氨酸的作用(zuòyòng)機(jī)制丙氨酸消旋酶環(huán)絲氨酸D－丙氨烯－D－丙氨酸二肽合成酶××第三十九頁(yè)，共138頁(yè)。402．膜上反應(yīng)(fǎnyìng)抑制物一個(gè)(yīɡè)是桿菌肽，使用在畜牧業(yè)上；另一個(gè)(yīɡè)是雷莫拉寧。第四十頁(yè)，共138頁(yè)。41桿菌(gǎnjūn)肽的的作用機(jī)制十一(Shí－Yī)聚異戊二烯磷酸十一(Shí－Yī)聚異戊二烯焦磷酸UDP－胞壁酰五肽桿菌肽×第四十一頁(yè)，共138頁(yè)。42雷莫拉寧的作用(zuòyòng)機(jī)制十一(Shí－Yī)聚異戊二烯磷酸十一(Shí－Yī)聚異戊二烯焦磷酸UDP－胞壁酰五肽UDP－GlcN－乙酰葡萄糖胺轉(zhuǎn)移酶十一聚異戊二烯－胞壁酰－五肽

雷莫拉寧×它能夠快速而特異地抑制生長(zhǎng)細(xì)胞對(duì)N－乙酰葡萄糖胺的吸收，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)UDP－胞壁酰五肽的積累，而抑制細(xì)胞壁合成。第四十二頁(yè)，共138頁(yè)。43３.鏈延伸及三維細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)形成(xíngchéng)抑制物β－內(nèi)酰胺類抗生素：這個(gè)家族抗生素包括青霉素、頭孢菌素、頭霉素和非經(jīng)典的β－內(nèi)酰胺類抗生素，如氨曲南和亞胺培南。這些(zhèxiē)抗生素的作用機(jī)制相似，即阻斷肽聚糖合成的最后一個(gè)階段以干擾細(xì)胞壁形成。第四十三頁(yè)，共138頁(yè)。44青霉素G對(duì)放射性同位素標(biāo)記(biāojì)前體物摻入生長(zhǎng)細(xì)菌中DNA、RNA、蛋白質(zhì)及細(xì)胞壁的效應(yīng)第四十四頁(yè)，共138頁(yè)。β—內(nèi)酰胺類抗生素的作用(zuòyòng)機(jī)制抑制(yìzhì)細(xì)菌細(xì)胞壁的合成2.觸發(fā)(chùfā)細(xì)菌的自溶酶活性β—內(nèi)酰胺類抗生素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽轉(zhuǎn)肽酶（青霉素結(jié)合蛋白PBPs）粘肽合成受阻細(xì)菌細(xì)胞壁缺損水分滲入胞漿菌體膨脹破裂而死亡。第四十五頁(yè)，共138頁(yè)。MGGMGGMGGMGG轉(zhuǎn)肽酶青霉素頭孢菌素D-丙氨酸-內(nèi)酰胺類作用(zuòyòng)機(jī)制第四十六頁(yè)，共138頁(yè)。47青霉素和D－Ala－D－Ala二肽的結(jié)構(gòu)(jiégòu)構(gòu)象第四十七頁(yè)，共138頁(yè)。48青霉素結(jié)合(jiéhé)蛋白(PBP)被β－內(nèi)酰胺類抗生素抑制(yìzhì)的酶，因它們能夠與相應(yīng)的抗生素形成共價(jià)鍵而得到鑒別，它們稱為青霉素結(jié)合蛋白(PBP)。細(xì)胞生長(zhǎng)必需的PBPs一般具有轉(zhuǎn)肽酶活力，它們控制著細(xì)胞延長(zhǎng)（PBP-1）及分裂(PBP-3)這些基本過(guò)程。β－內(nèi)酰胺類抗生素在抑制(yìzhì)參與肽聚糖合成的酶上，還是有一定程度的不同：有的抑制(yìzhì)轉(zhuǎn)肽酶，有的抑制(yìzhì)d－羧肽酶，有的間接抑制(yìzhì)轉(zhuǎn)糖基作用的酶。第四十八頁(yè)，共138頁(yè)。CH-COOHR-C-NH-CH-CH=OCSCH3CH3C—N青霉素CH-COOHR-C-NH-CH-CH2

=OCH3C—NO=D-丙氨酰-D-丙氨酸青霉素結(jié)合(jiéhé)蛋白（PBPs，轉(zhuǎn)肽酶）胞壁酸第四十九頁(yè)，共138頁(yè)。50第四節(jié)核酸(hésuān)復(fù)制與轉(zhuǎn)錄抑制物DNA復(fù)制(fùzhì)RNA轉(zhuǎn)錄第五十頁(yè)，共138頁(yè)。51一、遺傳信息的轉(zhuǎn)錄(zhuǎnlù)與復(fù)制核酸合成分兩步：(1)從細(xì)胞代謝中間物分子合成前體物(核苷酸和脫氧核苷酸)(2)酶催化核苷酸聚合(jùhé)形成大分子，其順序由模板DNA堿基順序決定。若干種不同的酶參與了DNA復(fù)制。第五十一頁(yè)，共138頁(yè)。DNA復(fù)制(fùzhì)52前導(dǎo)(qiándǎo)鏈滯后(zhìhòu)鏈DNA在復(fù)制時(shí)，其雙鏈?zhǔn)紫冉忾_(kāi)，形成復(fù)制叉，而復(fù)制叉的形成則是由多種蛋白質(zhì)及酶參與的較復(fù)雜的復(fù)制過(guò)程。前導(dǎo)鏈與后隨鏈的差別在于前者從復(fù)制起始點(diǎn)開(kāi)始按5’—3’持續(xù)的合成下去，不形成岡崎片段，后者則隨著復(fù)制叉的出現(xiàn)，不斷合成長(zhǎng)約2—3kb的岡崎片段。單鏈DNA結(jié)合蛋白DNA解旋酶大腸桿菌中的Dna蛋白第五十二頁(yè)，共138頁(yè)。53大腸桿菌DNA復(fù)制(fùzhì)示意模型(1)DNA解旋酶解開(kāi)雙螺旋。一些蛋白(dànbái)保持雙鏈分開(kāi)。(2)在前導(dǎo)鏈上由引物酶催化合成一段RNA引物。(3)DNA聚合酶III利用RNA為引物，在3’－OH上合成岡崎片段。(4，5)DNA聚合酶I降解RNA片段并完成DNA合成。(6)連接酶將相鄰片段連接上。RNA鏈第五十三頁(yè)，共138頁(yè)。54原核細(xì)胞中RNA合成(héchéng)RNA合成過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單。在細(xì)菌中是由RNA聚合酶催化的。RNA聚合酶由四個(gè)蛋白質(zhì)亞基α、α、β、β’及一個(gè)σ因子(對(duì)識(shí)別轉(zhuǎn)錄(zhuǎnlù)起始DNA順序必需)組成。第五十四頁(yè)，共138頁(yè)。55RNA聚合酶的功能(gōngnéng)(1)通過(guò)與DNA形成復(fù)合體將DNA雙鏈分開(kāi)(fēnkāi)。(2)將第一個(gè)核苷酸放在其中一條DNA鏈上的正確位置上(起始)。(3)將第二個(gè)核苷酸摻入并在第一和第二個(gè)核苷酸之間形成第一個(gè)磷酸二酯鍵。(4)沿DNA鏈移動(dòng)，并繼續(xù)將核苷酸不斷摻入，并以磷酸二酯鍵將它們連接起來(lái)(延伸)。(5)當(dāng)?shù)竭_(dá)一段特殊的DNA順序時(shí)，合成過(guò)程終止(終止)。在許多情況下，終止需要另一個(gè)蛋白質(zhì)因子rho(ρ)參與。第五十五頁(yè)，共138頁(yè)。56真核細(xì)胞中RNA聚合酶真核細(xì)胞中含有三種RNA聚合酶，并且每種都由幾種(jǐzhǒnɡ)蛋白質(zhì)亞基組成。不同的聚合酶合成不同種類的RNA。位于核仁的RNA聚合酶I合成28S和18SrRNA；RNA聚合酶II合成各種mRNA；RNA聚合酶III合成tRNA和5SrRNA。第五十六頁(yè)，共138頁(yè)。57二、復(fù)制(fùzhì)和轉(zhuǎn)錄抑制物范例復(fù)制和轉(zhuǎn)錄抑制物分為兩類：前體類似物，抑制前體物的合成(héchéng)；DNA模板功能抑制物和酶(促旋酶、DNA聚合酶、RNA聚合酶)抑制物，抑制核酸聚合。第五十七頁(yè)，共138頁(yè)。58核酸合成抑制物的作用(zuòyòng)機(jī)制DNA聚合酶RNA聚合酶促旋酶第五十八頁(yè)，共138頁(yè)。59１．DNA模板(múbǎn)功能抑制物它們干擾DNA的模板功能，從而抑制(yìzhì)復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。它們可與模板DNA形成無(wú)功能復(fù)合物(三級(jí)結(jié)構(gòu)被破壞)，或者使模板DNA結(jié)構(gòu)發(fā)生化學(xué)變化(鏈缺口、堿基的剪切、雙鏈間形成共價(jià)鍵)。第五十九頁(yè)，共138頁(yè)。60這類抗生素有兩個(gè)(liǎnɡɡè)共同點(diǎn)不加區(qū)別地與各種原核及真核細(xì)胞的DNA結(jié)合，因效應(yīng)(xiàoyìng)不特異，一般毒性很大；同時(shí)抑制DNA和RNA的合成，盡管在一定的條件下能優(yōu)先抑制某一種核酸。第六十頁(yè)，共138頁(yè)。61(1)抑制(yìzhì)物－－化學(xué)修飾DNA絲裂霉素博來(lái)霉素第六十一頁(yè)，共138頁(yè)。62絲裂霉素絲裂霉素為細(xì)胞毒藥物，在DNA的兩條鏈之間形成共價(jià)鍵，使雙鏈不能分開(kāi)。這種作用效應(yīng)是不可逆的，具殺菌作用。但是由于(yóuyú)缺乏選擇性，其毒性很大，不能用作抗微生物劑，但作為抗腫瘤劑。第六十二頁(yè)，共138頁(yè)。63博來(lái)霉素這類抗生素僅用于某些(mǒuxiē)種類的腫瘤。博來(lái)霉素是DNA損傷劑，既能在單鏈又能在雙鏈DNA上產(chǎn)生多個(gè)斷點(diǎn)，并釋放出單個(gè)核苷酸。第六十三頁(yè)，共138頁(yè)。64(2)抑制(yìzhì)物－與DNA形成復(fù)合體這類化合物能夠與DNA分子形成可逆復(fù)合物。大多數(shù)在結(jié)構(gòu)上含有平面多環(huán)體系，能夠插入雙螺旋DNA的堿基之間，因此稱它們(tāmen)為嵌入劑。第六十四頁(yè)，共138頁(yè)。65放線菌素D放線菌素D臨床使用上僅限于抗腫瘤。盡管放線菌素D抑制DNA及RNA的合成(héchéng)，在特殊條件下，RNA合成(héchéng)受到的影響會(huì)更大。第六十五頁(yè)，共138頁(yè)。66放線菌素D的化學(xué)(huàxué)結(jié)構(gòu)及其與DNA的相互作用放線菌素D分子上的三環(huán)結(jié)構(gòu)部分嵌入DNA上的某些GpC順序，形成(xíngchéng)復(fù)合物。放線菌素D分子上的肽環(huán)，與DNA鏈的側(cè)部相互作用，對(duì)復(fù)合物的穩(wěn)定起了很大的作用。CG第六十六頁(yè)，共138頁(yè)。67蒽環(huán)類抗生素這些蒽環(huán)類是最有效的抗腫瘤抗生素。其分子有一個(gè)帶有氨基糖的平面結(jié)構(gòu)，這些蒽環(huán)類化合物具有顯著(xiǎnzhù)的殺菌及殺細(xì)胞作用。第六十七頁(yè)，共138頁(yè)。68蒽環(huán)類抗生素的作用(zuòyòng)機(jī)制一方面分子能夠沿更迭的嘌呤與嘧啶組成的DNA雙鏈優(yōu)先(yōuxiān)嵌入；另一方面是抗生素在雙螺旋結(jié)構(gòu)中所導(dǎo)致的扭曲阻止了拓?fù)洚悩?gòu)酶II在將雙鏈DNA切開(kāi)，螺旋解鏈后，分子中的部分經(jīng)切口穿過(guò)而旋轉(zhuǎn)，然后封閉切口過(guò)程。這樣雙鏈的的完整性無(wú)法得到恢復(fù)，沿DNA鏈上留下許多斷裂點(diǎn)。第六十八頁(yè)，共138頁(yè)。69２．復(fù)制(fùzhì)酶抑制劑復(fù)制酶包括(bāokuò)促旋酶、DNA聚合酶。喹諾酮類化合物與促旋酶A亞基結(jié)合。第六十九頁(yè)，共138頁(yè)。70３．轉(zhuǎn)錄(zhuǎnlù)酶抑制劑已知有許多不同(bùtónɡ)種類抗生素，特異性抑制細(xì)菌RNA聚合酶。第七十頁(yè)，共138頁(yè)。71這些(zhèxiē)抗生素作用的共同特點(diǎn)(1)原核細(xì)胞與真核細(xì)胞的RNA聚合酶不相同，這些抗生素通常只選擇性地作用于原核細(xì)胞RNA聚合酶，抑制細(xì)菌生長(zhǎng)，并不抑制真菌及哺乳動(dòng)物細(xì)胞的生長(zhǎng)。(2)對(duì)正在生長(zhǎng)的細(xì)菌，可對(duì)其RNA合成產(chǎn)生特異抑制，但對(duì)DNA合成并沒(méi)有直接效應(yīng)。mRNA合成被阻斷(zǔduàn)后幾分鐘，蛋白質(zhì)合成亦停止。(3)由于RNA合成的暫時(shí)性中止并不具有致死作用，所以這些抗生素是抑菌作用，除非它們與酶形成不可逆的復(fù)合物。第七十一頁(yè)，共138頁(yè)。72利福(lìfú)霉素利福霉素是唯一的商業(yè)上上投入生產(chǎn)的安莎霉素，特別是利福平，在臨床上廣泛用作抗結(jié)核和抗葡萄球菌(pútáoqiújūn)劑。利福霉素與RNA聚合酶β亞基形成實(shí)際上不可逆的復(fù)合物。第七十二頁(yè)，共138頁(yè)。73第五節(jié)蛋白質(zhì)合成(héchéng)抑制物通過(guò)蛋白質(zhì)合成過(guò)程，遺傳信息被轉(zhuǎn)譯出來(lái)。蛋白質(zhì)合成，就是根據(jù)mRNA上的核苷酸三聯(lián)體順序決定(juédìng)的序列，將不同的氨基酸聚合。這些核苷酸順序，同樣是由特異DNA區(qū)段上的脫氧核苷酸順序決定(juédìng)的。第七十三頁(yè)，共138頁(yè)。74一、蛋白質(zhì)合成(héchéng)的幾個(gè)階段蛋白質(zhì)合成分為兩個(gè)主要過(guò)程(guòchéng)：氨基酸激活和鑒別；核糖體循環(huán)。第七十四頁(yè)，共138頁(yè)。751．氨基酸的激活(jīhuó)與鑒別每一種氨基酸在特異的氨酰tRNA合成酶催化下，其羧基與特異tRNA末端核苷酸的羥基形成酯鍵。氨基酸被激活和連接(liánjiē)在合適的tRNA上被鑒別，這個(gè)過(guò)程稱為tRNA“加載”。攜帶有氨基酸的tRNA分子稱為氨酰tRNA。在細(xì)菌中，甲硫氨酰tRNAmet的氨基酸的氨基被甲?；⒆鳛榫酆线^(guò)程的起始物(tRNA起始物)。

第七十五頁(yè)，共138頁(yè)。762．原核細(xì)胞中的核糖體循環(huán)(xúnhuán)1）起始階段2）延伸(yánshēn)階段3）終止階段第七十六頁(yè)，共138頁(yè)。771）起始(qǐshǐ)階段mRNA上包含有起始三聯(lián)體AUG在內(nèi)的一個(gè)區(qū)域，結(jié)合在核糖體30S亞基上，然后與tRNA起始物結(jié)合，形成一個(gè)三元復(fù)合物。tRNA正好定位在同一三聯(lián)體上。三種蛋白質(zhì)，起始因子IF1、IF2、IF3，參與并保證三元復(fù)合物正確無(wú)誤地形成。50S亞基結(jié)合到三元復(fù)合物，就形成了包含有一個(gè)完整核糖體的復(fù)合物。tRNA起始物和相應(yīng)(xiāngyīng)的三聯(lián)體定位在核糖體的被稱為P的位點(diǎn)(新生肽鏈位點(diǎn))。第七十七頁(yè)，共138頁(yè)。78起始(qǐshǐ)階段示意圖AUG核糖體30S亞基

氨酰tRNA50S亞基P的位點(diǎn)321起始(qǐshǐ)三聯(lián)體三元(sānyuán)復(fù)合物IF1、IF2、IF3tRNAmetGTP水解為GDP提供的能量mRNA第七十八頁(yè)，共138頁(yè)。792）延伸(yánshēn)階段在核糖體被稱為A的位點(diǎn)，即氨酰tRNA位點(diǎn)，在延伸因子EF－Tu和EF－Ts的作用下，新的氨酰tRNA定位在鄰近起始三聯(lián)體的三聯(lián)體上。50S核糖體亞基上的具有酶活性的組份，肽酰轉(zhuǎn)移酶，催化甲酰甲硫氨酸(或后繼的肽酰鏈)轉(zhuǎn)移至占據(jù)位點(diǎn)的氨酰tRNA上的氨基，形成一個(gè)二肽酰tRNA。在另外一個(gè)蛋白質(zhì)因子，EF－G作用下，核糖體沿mRNA轉(zhuǎn)位一個(gè)密碼(mìmǎ)(三個(gè)堿基)距離，結(jié)果二肽酰tRNA從A位點(diǎn)移依至P位點(diǎn)，空載的tRNA便被釋放出來(lái)。這－過(guò)程循環(huán)重復(fù)，通過(guò)每次在多肽鏈的末端羧基上增加一個(gè)氨基酸殘基，多肽鏈逐漸延伸。第七十九頁(yè)，共138頁(yè)。80延伸(yánshēn)階段示意圖A的位點(diǎn)二肽酰tRNAP的位點(diǎn)核糖體沿mRNA轉(zhuǎn)位(zhuǎnwèi)一個(gè)密碼距離EF－TuEF－Ts肽酰轉(zhuǎn)移酶EF－GP的位點(diǎn)GTP水解(shuǐjiě)為GDP提供的能量A的位點(diǎn)第八十頁(yè)，共138頁(yè)。813）終止(zhōngzhǐ)階段肽鏈延伸一直進(jìn)行，當(dāng)核糖體在mRNA上到達(dá)一個(gè)特異三聯(lián)體(UAA、UAG或UGA)，即終止信號(hào)時(shí)，延伸階段就結(jié)束。此時(shí)肽酰tRNA、核糖體和mRNA的三元復(fù)合物解離。其組成(zǔchénɡ)成分可以重新組裝，并開(kāi)始新鏈的合成。終止過(guò)程由特異蛋白質(zhì)即終止因子RF1、RF2、和RF3促成。第八十一頁(yè)，共138頁(yè)。82終止(zhōngzhǐ)階段示意圖UAA、UAG或UGARF1RF2RF3mRNA第八十二頁(yè)，共138頁(yè)。83二、蛋白質(zhì)合成抑制(yìzhì)物的一般特性1．蛋白質(zhì)合成的短暫抑制對(duì)細(xì)胞并不致死。2．蛋白質(zhì)合成的阻斷，將對(duì)其他大分子合成造成復(fù)雜的影響。3．所有的生物體，其蛋白質(zhì)合成過(guò)程都或多或少相同(xiānɡtónɡ)。不同的生物種類，一些組份確實(shí)有差異。第八十三頁(yè)，共138頁(yè)。84氯霉素對(duì)放射性同位素標(biāo)記的前體物摻入生長(zhǎng)(shēngzhǎng)細(xì)菌中DNA、RNA、蛋白質(zhì)及細(xì)胞壁的效應(yīng)第八十四頁(yè)，共138頁(yè)。85蛋白質(zhì)合成(héchéng)抑制物的選擇性抑制物只作用于原核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成－－活性。抑制物只作用于真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成－－毒性抑制物對(duì)原核細(xì)胞及真核細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成均有作用－－毒性。后兩類抗生素除非在滲透性方面有實(shí)質(zhì)性不同(bùtónɡ)，否則不宜作為藥物。對(duì)于核糖體結(jié)合位點(diǎn)而言，干擾核糖體P位點(diǎn)的抗生素，一般都且有選擇性；干擾核糖體A位點(diǎn)的抗生素，既抑制真核細(xì)胞，又抑制原核細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成，沒(méi)有特異性。第八十五頁(yè)，共138頁(yè)。86三、蛋白質(zhì)合成抑制(yìzhì)物范例根據(jù)抗生素作用(zuòyòng)的位點(diǎn)，可以將它們分為三種：1.氨酰tRNA形成抑制物2.核糖體功能抑制物3.核糖體外的因子抑制物第八十六頁(yè)，共138頁(yè)。87木比洛菌素木比洛菌素競(jìng)爭(zhēng)性抑制異亮氨酰tRNA合成酶。作用(zuòyòng)于G＋細(xì)菌，抑菌作用(zuòyòng)。由于木比洛菌素的親脂性，妨礙了它透過(guò)外膜孔，所以對(duì)G－細(xì)菌缺乏有效性。木比洛菌素的作用(zuòyòng)具有選擇性及無(wú)毒性，但是體內(nèi)給藥時(shí)，很快被代謝為無(wú)活性的形式，所以只能局部給藥。第八十七頁(yè)，共138頁(yè)。88鏈霉素鏈霉素是殺菌抗生素，能不可逆地與核糖體30S亞基上的一個(gè)位點(diǎn)結(jié)合，導(dǎo)致A位點(diǎn)的破壞，阻止了氨酰tRNA正確定位，尤其是妨礙了甲硫氨酰tRNAet的結(jié)合，從而(cóngér)阻止了轉(zhuǎn)錄的起始。第八十八頁(yè)，共138頁(yè)。89鏈霉素作用(zuòyòng)示意圖AUG核糖體30S亞基tRNA50S亞基P的位點(diǎn)321鏈霉素IF1、IF2、IF3A的位點(diǎn)16SRNA不可逆第八十九頁(yè)，共138頁(yè)。90慶大霉素慶大霉素屬于氨基糖苷(tánggān)類抗生素。這類抗生素有妥布霉素、卡那霉素、阿米卡星、西索米星等。這些抗生素是殺菌作用，很可能是因?yàn)樗鼈儗?duì)靶子的親和力極高。它們對(duì)30S亞基顯了最高的親和力，但作用位點(diǎn)并不同于鏈霉素，它們主要抑制轉(zhuǎn)位。第九十頁(yè)，共138頁(yè)。91慶大霉素作用(zuòyòng)示意圖A的位點(diǎn)P的位點(diǎn)核糖體沿mRNA轉(zhuǎn)位一個(gè)(yīɡè)密碼距離P的位點(diǎn)慶大霉素EF－G抑制(yìzhì)轉(zhuǎn)位第九十一頁(yè)，共138頁(yè)。92四環(huán)素類四環(huán)素和16SrRNA上靠近與氨酰tRNA連接的區(qū)域(qūyù)形成可逆復(fù)合物。第九十二頁(yè)，共138頁(yè)。93四環(huán)素選擇性作用(zuòyòng)既抑制70S又抑制80S核糖體的功能(gōngnéng)，從作用機(jī)制上看，是非選擇性的。但四環(huán)素對(duì)細(xì)菌有選擇性毒性，因?yàn)樵思?xì)胞中的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體系能使藥物特異地透過(guò)細(xì)胞，真核細(xì)胞卻能主動(dòng)外排這類抗生素。第九十三頁(yè)，共138頁(yè)。94紅霉素紅霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。紅霉素與50S亞基結(jié)合(jiéhé)，選擇性地抑制原核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。紅霉素與23SrRNA的特異區(qū)域直接結(jié)合(jiéhé)，所導(dǎo)致的結(jié)構(gòu)破壞效應(yīng)，似乎使肽酰tRNA從核糖體上較早地解離。第九十四頁(yè)，共138頁(yè)。95紅霉素作用(zuòyòng)示意圖A的位點(diǎn)P的位點(diǎn)肽酰轉(zhuǎn)移酶P的位點(diǎn)紅霉素50S亞基離去第九十五頁(yè)，共138頁(yè)。96林可霉素和氯林可霉素與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。它們僅與G＋細(xì)菌的核糖體形成復(fù)合物，而不與G－細(xì)菌的核糖體結(jié)合。它們與核糖體的結(jié)合位點(diǎn)至少有一部分與紅霉素的重合(肽酰轉(zhuǎn)移酶功能的阻斷)，因而(yīnér)與紅霉素有部分交叉抗性。第九十六頁(yè)，共138頁(yè)。97林可霉素和氯林可霉素作用(zuòyòng)示意圖A的位點(diǎn)P的位點(diǎn)肽酰轉(zhuǎn)移酶P的位點(diǎn)林可霉素氯林可霉素50S亞基第九十七頁(yè)，共138頁(yè)。98氯霉素作用(zuòyòng)示意圖A的位點(diǎn)P的位點(diǎn)肽酰轉(zhuǎn)移酶P的位點(diǎn)氯霉素50S亞基作用于50S亞基，抑制肽酰轉(zhuǎn)移(zhuǎnyí)反應(yīng)。第九十八頁(yè)，共138頁(yè)。99夫西地酸夫西地酸屬固醇類化合物，干擾延伸因子EF－G的功能。夫西地酸能穩(wěn)定三元復(fù)合物EF－G－GDF－核糖體，使核糖體的轉(zhuǎn)位(zhuǎnwèi)被抑制。EF－G因子被“冷凍”在這個(gè)三元復(fù)合物中，不能再參與下一輪的轉(zhuǎn)位(zhuǎnwèi)循環(huán)。第九十九頁(yè)，共138頁(yè)。100夫西地酸作用(zuòyòng)示意圖A的位點(diǎn)P的位點(diǎn)核糖體沿mRNA轉(zhuǎn)位(zhuǎnwèi)一個(gè)密碼距離EF－GP的位點(diǎn)夫西地酸第一百頁(yè)，共138頁(yè)。101第六節(jié)細(xì)胞膜功能(gōngnéng)抑制物原核細(xì)胞及真核細(xì)胞都有一層細(xì)胞膜包裹著，它控制(kòngzhì)著細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的雙向流動(dòng)。第一百零一頁(yè)，共138頁(yè)。102細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)(jiégòu)示意圖第一百零二頁(yè)，共138頁(yè)。103不同(bùtónɡ)種屬細(xì)胞膜的差異不同種類生物體，細(xì)胞膜在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上都有相當(dāng)?shù)南嗨菩浴＜?xì)菌細(xì)胞膜中不含有固醇。真菌的細(xì)胞膜主要含有麥角固醇。哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上主要含有膽固醇。這些抗生素的選擇性一般較差，對(duì)細(xì)菌及真核細(xì)胞都有作用。因?yàn)椴煌N類生物體，細(xì)胞膜在化學(xué)上和結(jié)構(gòu)上都有相當(dāng)?shù)南嗨菩?。由于這類抗生素缺乏專一性，通常毒性特別大，不能體內(nèi)給藥，只能(zhīnénɡ)限制在局部用藥。第一百零三頁(yè)，共138頁(yè)。104影響細(xì)胞膜功能(gōngnéng)的抑制物范例１．破壞膜結(jié)構(gòu)的物質(zhì)破壞細(xì)胞膜超分子結(jié)構(gòu)(fēnzǐjiéɡòu)，因而造成細(xì)胞內(nèi)成分流失的化合物。２．離子載體作為特異離子運(yùn)載體(稱為離子通道)，使某些離子產(chǎn)生不正常的積累或排出的化合物。第一百零四頁(yè)，共138頁(yè)。105多粘菌素B和多粘菌素E的結(jié)構(gòu)(jiégòu)多粘菌素B多粘菌素E（X=D-苯丙氨酸）（X=D-亮氨酸）這些抗生素含有一個(gè)環(huán)七肽，其上連接(liánjiē)有堿性親水基團(tuán)及親脂鏈。堿性(jiǎnxìnɡ)親水基團(tuán)親脂鏈第一百零五頁(yè)，共138頁(yè)。106多粘菌素多粘菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多粘桿菌（Bacilluspolymyxa）培養(yǎng)液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E等五種。該家族抗生素的親水基團(tuán)與磷脂上的磷酸基形成復(fù)合物，而親脂鏈可以插入脂肪鏈之間，因而解聚細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)。抗菌譜相互類似而范圍寬廣，特別對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌作用頗強(qiáng)，毒性(dúxìnɡ)較弱；很可能因?yàn)樗鼈儗?duì)外膜的親相力高于細(xì)胞質(zhì)膜?？诜r(shí)不能吸收，第一百零六頁(yè)，共138頁(yè)。107多烯類抗生素這類物質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)(tèdiǎn)是一條親脂鏈通過(guò)內(nèi)酯鍵閉合成環(huán)。鏈上有一個(gè)親脂區(qū)域和一個(gè)親水區(qū)域。第一百零七頁(yè)，共138頁(yè)。108兩性霉素B親脂區(qū)域(qūyù)(七烯)親水區(qū)域(qūyù)(一系列羥基)本品是從鏈霉菌(Streptomycesnodosus)的培養(yǎng)液中分離而得的一類多烯類抗真菌藥。臨床上用于治療嚴(yán)重的深部真菌引起的內(nèi)臟或全身感染，毒性(dúxìnɡ)較大。第一百零八頁(yè)，共138頁(yè)。109制菌霉素親脂區(qū)域(qūyù)(四個(gè)共軛雙鍵,丁烯)親水區(qū)域(qūyù)(一系列羥基)它是多烯類抗真菌藥，具廣譜抗真菌作用(zuòyòng)，對(duì)念珠菌屬的抗菌活性高。外用治療霉菌性陰道炎。第一百零九頁(yè)，共138頁(yè)。110多烯類抗生素作為(zuòwéi)抗真菌劑親脂區(qū)域?qū)δど系墓檀加袠O高的親和力。多烯類抗生素對(duì)麥角固醇(真菌細(xì)胞膜上的固醇)的親和力比膽固醇(動(dòng)物(dòngwù)細(xì)胞膜上的固醇)高，因而作為抗真菌劑。第一百一十頁(yè)，共138頁(yè)。111２．離子載體這類抗生素作為離子載體，與陽(yáng)離子形成脂溶性復(fù)合物，或者形成親脂性細(xì)胞(xìbāo)膜的孔，使得陽(yáng)離子能通過(guò)細(xì)胞(xìbāo)膜。后果是：①細(xì)胞(xìbāo)內(nèi)積累陽(yáng)離子；②陽(yáng)離子不正常流失；③環(huán)境中的陽(yáng)離子被螯合，使得細(xì)胞(xìbāo)無(wú)法利用它們。第一百一十一頁(yè)，共138頁(yè)。112(1)靜態(tài)(jìngtài)離子傳導(dǎo)通道這類分子能夠?qū)⑵渥陨聿迦氲郊?xì)胞膜結(jié)構(gòu)中，形成孔，因而可誘導(dǎo)陽(yáng)離子從細(xì)胞內(nèi)滲漏。這些抗生素缺乏原核(yuánhé)－真核細(xì)胞特異性，因而不能用作體內(nèi)的抗菌藥物。第一百一十二頁(yè)，共138頁(yè)。113短桿菌肽A分子(fēnzǐ)作用示意圖兩個(gè)(liǎnɡɡè)15肽的短桿菌肽A分子排列形成跨細(xì)胞膜孔道。短桿菌肽對(duì)某些G＋細(xì)菌明顯，在一些國(guó)家作為局部給藥使用。數(shù)字(shùzì)指示多肽上的15個(gè)氨基酸；M＋代表金屬離子。M＋細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外第一百一十三頁(yè)，共138頁(yè)。114(2)動(dòng)態(tài)(dòngtài)離子載體這類分子能夠與離子形成復(fù)合物，穿過(guò)細(xì)胞膜，因而可以誘導(dǎo)特異陽(yáng)離子不正常(zhèngcháng)的跨細(xì)胞分布。動(dòng)態(tài)離子載體分為：環(huán)縮肽、聚醚類、含鐵抗生素。第一百一十四頁(yè)，共138頁(yè)。115a．環(huán)縮肽這類抗生素的典型代表是纈氨霉素，由六個(gè)氨基酸和六個(gè)羥基酸相互更迭連接成一個(gè)環(huán)。立體化學(xué)構(gòu)型為D和L構(gòu)型相互更迭的單位。如此排列形成的空間結(jié)構(gòu)為一個(gè)相當(dāng)剛性的環(huán)，酯羰基形成一個(gè)內(nèi)部球形結(jié)構(gòu)，能特異(tèyì)地容納K＋離子，從而能排空細(xì)胞內(nèi)的K＋，因此干擾了細(xì)胞內(nèi)依賴K＋的酶反應(yīng)。氨基酸羥基(qiǎngjī)酸LDDL第一百一十五頁(yè)，共138頁(yè)。116b．聚醚類含有四氫呋喃或四氫吡喃環(huán)的線性分子，其醚氧原子的排列方式使它們能與K＋和Na＋形成復(fù)合物。這類抗生素的典型代表是莫能星，作為球蟲(chóng)病殺蟲(chóng)劑和動(dòng)物(dòngwù)、鳥(niǎo)類生長(zhǎng)促進(jìn)劑，被廣泛使用。第一百一十六頁(yè)，共138頁(yè)。117c.含鐵抗生素去鐵胺由鏈球菌（Streptomycespilosus）的發(fā)酵液中提取的天然物，羥肟酸基團(tuán)與游離或蛋白結(jié)合的3價(jià)鐵(Fe3+)和鋁（Al3+）形成穩(wěn)定、無(wú)毒的水溶性鐵胺和鋁胺復(fù)合物，由尿排出。本品能清除鐵蛋白和含鐵血黃素中的鐵離子，主用于急性(jíxìng)鐵中毒的解救藥。第一百一十七頁(yè)，共138頁(yè)。118第八節(jié)抗生素作用(zuòyòng)的選擇性一個(gè)抗生素必須(bìxū)具有選擇性作用機(jī)制，只能破壞細(xì)菌而不破壞宿主細(xì)胞（選擇性毒性）。第一百一十八頁(yè)，共138頁(yè)。119一、選擇性的進(jìn)化(jìnhuà)基礎(chǔ)抗生素的選擇性作用來(lái)自于進(jìn)化過(guò)程細(xì)胞在不改變基本功能的前體下，其結(jié)構(gòu)與生物學(xué)上的變化。從進(jìn)化上看，可以將生物體細(xì)胞分為(fēnwéi)主要兩個(gè)大類：原核細(xì)胞及真核細(xì)胞。第一百一十九頁(yè)，共138頁(yè)。120第一百二十頁(yè)，共138頁(yè)。121二、原核細(xì)胞(xìbāo)、真核細(xì)胞(xìbāo)選擇性的細(xì)胞(xìbāo)和分子基礎(chǔ)與抗生素作用的選擇性的因素有關(guān)：1.通透性差異。2.抗生素所作用的微生物的基本結(jié)構(gòu)或代謝過(guò)程，在動(dòng)物細(xì)胞中不存在。3.在不同種類細(xì)胞中結(jié)構(gòu)不同而發(fā)揮(fāhuī)相同功能的酶，抗生素對(duì)這些酶的親和力不一樣。第一百二十一頁(yè)，共138頁(yè)。122１．通透性差異(chāyì)通道性差異的產(chǎn)生，主要是因?yàn)橛行┪镔|(zhì)需要特異的轉(zhuǎn)運(yùn)體系才能跨過(guò)細(xì)胞膜，而這些特異的轉(zhuǎn)運(yùn)體系，在不同(bùtónɡ)的生物體中可能并不相同。例如四環(huán)素對(duì)細(xì)菌有選擇性毒性，因?yàn)樵思?xì)胞中的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)體系能使藥物特異地透過(guò)細(xì)胞。第一百二十二頁(yè)，共138頁(yè)。1232．細(xì)菌中特有的基本結(jié)構(gòu)(jiégòu)或代謝過(guò)程，

高等生物體沒(méi)有（1）細(xì)胞壁微生物體與哺乳動(dòng)物的一個(gè)根本性差別(chābié)在于微生物細(xì)胞有細(xì)胞壁－－剛性外殼，保護(hù)細(xì)胞抵抗胞內(nèi)高滲透壓而不致破裂。細(xì)菌和真菌的細(xì)胞壁在化學(xué)組成和物理結(jié)構(gòu)上都有根本性差異。有的抗生素特異地抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，對(duì)真菌、酵母和動(dòng)物細(xì)胞顯然沒(méi)有活性。第一百二十三頁(yè)，共138頁(yè)。124（2）細(xì)胞膜不同的生物種類的細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)與功能都具有實(shí)質(zhì)性的相似之處。但是，也存在一些小的不同之處。例如，細(xì)菌細(xì)胞膜中不含有固醇；真菌(zhēnjūn)的細(xì)胞膜主要含有麥角固醇；哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜上主要含有膽固醇。多烯類抗生素對(duì)真菌(zhēnjūn)細(xì)胞膜中的麥角固醇親和力強(qiáng)，對(duì)哺乳動(dòng)物的細(xì)胞膜的膽固醇親和力弱。細(xì)菌細(xì)胞膜中不含有固醇，對(duì)這些抗生素也就不敏感。第一百二十四頁(yè)，共138頁(yè)。125（3）代謝(dàixiè)方面微生物與高等生物體在代謝方面也存明顯差別，尤其是許多種類的氨基酸和輔酶只在微生物體和植物體中合成，因而作用于這些生物合成過(guò)程的抗生素也會(huì)顯示選擇性作用。磺胺藥、甲氧芐啶對(duì)人和動(dòng)物的毒性很小。因?yàn)槿梭w可以從植物中攝取二氫葉酸，因此(yīncǐ)不受磺胺類藥物的影響。甲氧芐胺嘧啶對(duì)人和動(dòng)物的二氫葉酸還原酶親和力比對(duì)微生物的親和力弱10,000~60,000倍。第一百二十五頁(yè)，共138頁(yè)。1263．對(duì)酶的親和力差異(chāyì)在原核細(xì)胞(xìbāo)和真核細(xì)胞(xìbāo)中，有許多在代謝中起相似作用的酶，在結(jié)構(gòu)上可能很不相同。比較典型的例子有RNA聚合酶，在細(xì)菌中只有一種，在真核細(xì)胞(xìbāo)中就有三種；蛋白質(zhì)合成中的延伸因子，在細(xì)菌、真菌、哺乳動(dòng)物細(xì)胞(xìbāo)中都不相同。正是這些結(jié)構(gòu)上的差異，有些抗生素對(duì)某一類生物體中的酶具有較高的親和力，但根本