第四章縮合反應

關(guān)于第四章縮合反應第一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日1縮合反應：兩個或多個有機化合物分子通過反應形成一個較大分子的反應,或同一個分子發(fā)生分子內(nèi)的反應形成新分子。一般反應的同時脫去一些小分子。本章討論：形成C-C鍵的反應，重點是具有活潑氫的化合物與羰基化合物（醛、酮、酯等）之間的縮合反應用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵第二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2縮合反應(C-C鍵形成)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應-羥烷基、-羰烷基化反應亞甲基化反應,-環(huán)氧烷基化反應環(huán)加成反應第三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日3第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的-羥烷基化反應(Prins反應)芳醛的-羥烷基化反應(安息香縮合)有機金屬化合物的-羥烷基化一、-羥烷基化反應第四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日4第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化

1Aldol縮合（羥醛縮合、醇醛縮合）定義：含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成β羥基醛或β羥基酮的反應（醛、酮之間的縮合）第五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日5

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應稱為Aldol縮合反應。第六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日6無機堿:NaOH,Na2CO3

有機堿:EtONa,NaH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機理a：堿催化

第七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日7H2SO4HClTsOH第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合

機理b：酸催化第八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日8第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

不對稱酮的自身縮合不論堿或酸催化，反應主要發(fā)生在α位上取代基較少的碳上（由它提供活性氫）溫度高或催化劑的堿性強，有利于脫水。第九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日9第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合1）自身縮合（一般用堿性催化劑）

應用：2-乙基己醇（異辛醇）的生產(chǎn)第十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日10第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合a與含α-H醛酮的反應（羥甲基化反應，Tollens縮合）第十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日11坎尼扎羅(Cannizzaro)反應——歧化反應沒有α-H的醛與濃堿共熱，生成等摩爾的相應醇和羧酸。C6H5CHOC6H5CH2OH+C6H5COONa濃NaOH△HCHO濃NaOH△CH3OH+HCOONa坎尼扎羅(Cannizzaro)反應機理：R=Ar，H第十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日12

cross-CannizzaroreactionArCHO+HCHO濃NaOH△ArCH2OH+HCOONa3HCHO+CH3CHOCa(OH)2HOCH2﹣C﹣CHOCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2季戊四醇p184HOCH2﹣C﹣CH2OHCH2OHCH2OH甲醛的羰基是最活潑的，總是先被OH-進攻，結(jié)果變成甲酸第十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日13第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合b芳香甲醛與含α-H醛酮的反應(Claisen-Schimidt)醛羰基活性較酮大，苯乙酮自身縮合的產(chǎn)物很少反式構(gòu)型產(chǎn)物的生成，是由穩(wěn)定的過渡態(tài)消除脫水導致第十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日14(60%)第十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日15

若芳香醛與不對稱酮縮合，而不對稱酮中僅-個α位有活性氫原子，則產(chǎn)品單純，不論酸催化或堿催化均得到同一產(chǎn)品，如：

第十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日16

若兩個α位均有活性氫原子，則可能得到兩種不同產(chǎn)品。當苯甲醛與甲基脂肪酮(CH3COCH2R)縮合時，以堿催化，-般得甲基位上縮合產(chǎn)物(1位縮合)，若用酸催化，則得亞甲基位上縮合產(chǎn)物（3位縮合），例如：第十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日17第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合ii）不同的醛酮之間的縮合c.分子內(nèi)的Aldol反應和Robinson環(huán)合反應第十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日18Robinson增環(huán)反應63~65%第十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日19

該反應常在醇鈉的醇溶液中進行，它屬于熱力學條件下控制的反應。加成反應生成的中間體是-個新的碳負離子，可導致許多副反應的發(fā)生。因此，在進行Robinson環(huán)反應時，為了減少由于α，β-不飽和羰基化合物較大的反應活性帶來的副反應，常用其前體代替，如用4-三甲胺基-2-丁酮作為丁烯酮-2的前體；亦可用烯胺代替碳負離子，使環(huán)化反應有利于在取代基較少的碳負離子上進行。第二十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日20

定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。第二十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日21第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的定向反應a與位阻大的堿如LDA作用定向生成動力學鹽（低溫強堿））第二十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日22b.烯醇硅醚法將醛、酮中某-組分轉(zhuǎn)變成烯醇硅醚，然后在四氯化鈦等路易斯酸催化下，與另一醛、酮分子發(fā)生醛醇縮合。第二十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日23

例如，苯乙酮先與三甲基氯硅烷反應形成烯醇硅醚，然后與丙酮縮合得醛醇縮合產(chǎn)物[20]。

在此類反應中，常用的催化劑除了四氯化鈦外，另有三氟化硼、四烴基銨氟化物等，例如：第二十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日2465%78%第二十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日25第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化1Aldol縮合iii)含不同α-H醛酮之間的反應b

亞胺法：（想讓哪位α-H活化就讓它與反應）第二十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日262.不飽和烴的-羥烷基化反應

Prins甲醛-烯加成反應在無機酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇或-烯醇及進一步和甲醛反應生成環(huán)狀縮醛的反應稱為Prins反應。第二十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日27第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins普林斯）(1,3-二醇、烯醇或縮醛）

其反應機理是：甲醛在酸催化下質(zhì)子化形成碳正離子，然后與烯烴進行親核加成。根據(jù)反應條件的不同，加成物脫氫得α-烯醇，或與水反應得1，3-二醇，后者可再與另一分子甲醛縮醛化得1,3-二氧六環(huán)型產(chǎn)物。此反應可看作在不飽和烴上經(jīng)加成引入-個α-羥甲基的反應。第二十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日28第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化2不飽和烴α羥烷基化（Prins）如果用HCl作催化劑則生成第二十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日29Prins反應中，除了使用甲醛外，亦可使用其他醛。如1-苯基-3-丁烯基-1-醇與苯甲醛在KSF催化下縮合成4-羥基四氫吡喃，反應具高度的非對稱選擇性[29]。第三十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日30第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化3芳醛的α-羥烷基化（安息香縮合）芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮（benzoin)機理（關(guān)鍵：如何來制造一個碳負離子）第三十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日31第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化當R為吸電子基團時有利于反應,生成對稱的α-羥基酮4-N，N-二甲氨基苯甲醛不能自身縮合，但能與苯甲醛反應生成不對稱的α-羥基酮.如：第三十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日32(80%)第三十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日33第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化4Reformatsky（瑞福馬斯基）反應醛或酮與a-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應,經(jīng)水解后得到b-羥基酸酯。

第三十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日34第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化機理第三十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日35-鹵代酸酯的活性順序為：

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)第三十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日36第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化應用（書上P191維生素A例子自己看）第三十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日37除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：(81%)(91%)第三十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日38Reformatsky的應用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一第三十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日39第四十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日40第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化5.Grignard反應第四十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日41

利用格氏試劑與醛、酮的加成發(fā)生羥烷基化反應是制備醇類化合物的有效方法之一。加成產(chǎn)物的水解常用稀鹽酸或稀硫酸，但當反應產(chǎn)物是叔醇時，水解最好用氯化銨，以避免強酸使叔醇脫水。格氏反應的機理一般認為首先是格氏試劑中帶有正電荷的鎂離子與羰基氧結(jié)合，進而另一分子格氏試劑中的烴基進攻羰基碳原子，形成環(huán)狀過渡態(tài)，經(jīng)單電子轉(zhuǎn)移生成醇鹽，再經(jīng)水解而得產(chǎn)物[53]。第四十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日42Grignard和Normant反應

Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應，生成相應的醇類的反應。Grignard試劑Normant試劑第四十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日43第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、α-羥烷基化5.Grignard反應第四十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日44Normant改進法也適用于制備炔鹵鎂［56］。利用后者可合成α-炔醇（16），例如：

當α，β-不飽和酮與格氏試劑作用時，反應可發(fā)生在羰基碳原子上（1，2-加成），亦可發(fā)生在β位烯碳原子上（1,4-加成），二者的比例視格氏試劑或酮基上取代基大小的不同而異，當參加反應的酮連有較大取代基時，主要發(fā)生1，4-加成，而當格氏試劑帶有較大取代基時，以1，2-加成產(chǎn)物為主[57]。第四十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日45

具剛性的環(huán)狀酮與格氏試劑的反應常顯出高度的非對映選擇性。例如：α或β位是雜原子的手性酮與格氏試劑反應時，由于酮的羰基及雜原子可與格氏試劑的Mg離子螯合，形成環(huán)狀過渡態(tài)，其產(chǎn)物具高度的非對映選擇性，借此可預測產(chǎn)物醇的構(gòu)型［59］。第四十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日46二、-鹵烷基化反應

Blanc氯甲基化反應芳香化合物用甲醛、鹵化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸等處理時，在環(huán)上引入鹵甲基的反應稱為Blanc鹵甲基化反應。此外，多聚甲醛／氯化氫，二甲氧基甲烷／氯化氫，氯甲基甲醚／氯化鋅，雙氯甲基醚或1-氯-4-（氯甲氧基）丁烷／路易士酸也可作氯甲基化試劑。

第四十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日47第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

二、α-鹵烷基化（Blanc反應，氯甲基化反應）

機理:(苯環(huán)上有供電子基有利于反應,因為此為親電反應)作用與意義第四十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日48如用氯甲基甲醚／氯化鋅：第四十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日49

芳環(huán)上氯甲基化的難易與芳環(huán)上的取代基有關(guān)，若芳環(huán)上存在釋電子基團（如烷基、烷氧基），則有利于反應進行，而吸電子基團（如硝基、羧基、鹵素等）則不利于反應進行，如間二硝基苯、對硝基氯苯等則不能發(fā)生反應，例如：第五十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日50活性較小的芳香化合物常用氯甲基甲醚試劑，如：反應條件不同，也可引入兩個或多個氯（溴）甲基基團若用其他醛如乙醛、丙醛等代替甲醛，則可得到相應的氯甲基衍生物。如第五十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日51第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

二、α-鹵烷基化（Blanc反應，氯甲基化反應）

第五十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日52第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

二、α-鹵烷基化（Blanc反應，氯甲基化反應）

Blanc氯甲基化反應可用于延長碳鏈第五十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日53三、-氨烷基化反應Mannich反應Pictet-Spengler反應Strecker反應第五十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日54第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應1.Mannich反應含有a-活潑氫的醛、酮與甲醛（或其它醛）及胺(伯胺、仲胺或氨)反應，結(jié)果一個a-活潑氫被胺甲基取代，此反應又稱為胺甲基化反應，也稱α-氨烷基化反應，所得產(chǎn)物稱為Mannich（曼尼奇）堿1.Mannich反應醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛第五十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日55第五十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日56第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應1.Mannich反應機理：（1).酸催化親核性較強的胺與甲醛反應，生成N-羥甲基加成物，并在酸催化下脫水生成亞甲銨離子，進而向烯醇式的酮作親電進攻而得產(chǎn)物。

第五十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日57(2)堿催化的反應由甲醛與胺的加成物N-羥甲基胺在堿性條件下，與酮的碳負離子進行縮合而得。

典型的Mannich反應中還必須有一定濃度的質(zhì)子才有利于形成亞甲胺碳正離子，因此反應所用的胺（或氨）常為鹽酸鹽。反應中所需的質(zhì)子和活性氫化合物的酸度有關(guān)。例如，酚類化合物本身可提供質(zhì)子，因此可直接用游離胺與甲醛反應。-般pH在7～3之間，必要時可加人少量酸（如鹽酸、酯酸）調(diào)節(jié)，pH過小可影響活潑氫化合物的離解，對反應有抑制作用。合適的pH值需根據(jù)某具體反應來決定。此外，質(zhì)子的存在可促使聚甲醛解聚和防止某些Mannich堿在加熱過程中分解。用此法得到的產(chǎn)品為Mannich鹽酸鹽，必須再經(jīng)堿中和后得Mannich堿。例如:

第五十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日58第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應1.Mannich反應

影響因素:第五十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日59第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應1.Mannich反應例:在Mannich反應中，當使用氨或伯胺時，若活性氫化合物與甲醛過量，所有氨上的氫均可參與縮合反應。同理，當反應物具有兩個或兩個以上活性氫時，則在甲醛、胺過量的情況下生成多氨甲基化產(chǎn)物。第六十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日60

當同一分子中的兩個活性氫原子與伯胺（或氨）、甲醛進行Mannich反應時，便可能形成環(huán)狀物。第六十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日61(90%)托品酮第六十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日62α，β-不飽和酮中，若α位有位阻時，則發(fā)生γ－氨甲基化。如3,5,5-三甲基-2-環(huán)己烯酮與甲醛及六氫吡啶反應，主要生成γ-氨甲基化產(chǎn)物

第六十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日63第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應1.Mannich反應例第六十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日64第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應1.Mannich反應抗瘧疾藥常洛林第六十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日65用途制備C-氨甲基化產(chǎn)物Michael加成的反應物轉(zhuǎn)化(如親核試劑置換)制備多一個碳的同系物第六十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日66(95%)第六十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日67(70%)第六十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日68Mannich反應在有機合成反應方法上的意義，不僅在于制備許多C-氨甲基化產(chǎn)物，并可作為中間體，通過消除和加成／氫解等反應而制備一般難以合成的產(chǎn)物。由于Mannich堿不穩(wěn)定，加熱后易消除脫去一個胺分子而形成烯鍵，利用這類烯與活性亞甲基化合物進行加成，可制得有價值的產(chǎn)物，例如色氨酸(20)的合成。第六十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日69(42%)第七十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日702.Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應稱為Pictet-Spengler反應。是Mannich氨甲基化反應的特殊例子。第七十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日71第七十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日72

反應機理可能如下：

芳乙胺與醛首先作用得α-羥基胺，再脫水生成亞胺，然后在酸催化下發(fā)生分子內(nèi)親電取代反應而閉環(huán)，所得四氫異喹啉以鈀／碳脫氫而得異喹啉。第七十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日73

芳乙胺的芳環(huán)反應性能對反應的易難有很大影響，如芳環(huán)閉環(huán)位置上電子云密度增加則有利于反應進行；反之，電子云密度降低則不利于反應。因此本反應中，芳環(huán)上均需有活化基團如烷氧基、羥基等存在。例如，3，4-亞甲二氧基苯乙胺與3,4-亞甲二氧基苯乙醛反應可合成1-苯基取代的四氫異喹琳（24）。第七十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日743.Strecker氨基酸合成反應

醛或酮與氰化氫和過量氨（可用氰化鈉及氯化銨水溶液代）作用得到-氨基腈，經(jīng)酸或堿水解生成-氨基酸的反應稱為Strecker氨基酸合成反應。該反應是制備-氨基酸的方便方法。第七十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日75第一節(jié)α-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

三

α-氨烷基化反應3.Strecker反應第七十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日76

其制備方法可以是醛、酮先和氨（或胺）作用形成α-氨基醇，再和氰化氫反應得到α-氨基腈；或先加入氰化氫生成α-羥基腈，經(jīng)氨解得到α-氨基腈，再水解成α-氨基酸。第七十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日77

當用伯胺或仲胺代替氨，即得N-單取代或N，N-二取代的α-氨基酸。上述方法的主要缺點是氰化氫有毒。若采用氰化鉀（或鈉）和氯化銨的混合水溶液代替HCN-NH3，則操作簡便，反應后也生成α-氨基腈。

在反應過程中，氰化鉀水解生成HCN及KOH，KOH與NH4Cl作用生成NH3，故能與醛、酮反應而得α-氨基腈。第七十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日78

利用（R）-α-氨基苯乙醇為手性源，經(jīng)不對稱Strecker反應可制備一系列光學活性純的α-氨基酸［83］。第七十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日79第二節(jié)-羥烷基化反應、-羰烷基化反應

第八十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日80一-羥烷基化反應芳烴的-羥烷基化活性亞甲基化合物的-羥烷基化有機金屬化合物的-羥烷基化第八十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日81第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

一、β-羥烷基化反應１、芳烴的β-羥烷基化

在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應，生成-芳基乙醇的反應。如：第八十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日82

當采用單取代環(huán)氧乙烷進行反應時，則往往得到芳烴基連在已取代的碳原子上的產(chǎn)物，另外還有-些氯取代醇副產(chǎn)物。第八十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日832.活性亞甲基化合物的-羥烷基化活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應。eg:(70%)第八十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日84第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

一、β-羥烷基化反應2、活性亞甲基化合物的

β-羥烷基化不對稱環(huán)氧乙烷：烯醇負離子通常進攻取代基少的一邊第八十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日85第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

一、β-羥烷基化反應3、金屬有機化合物的

β

-羥烷基化親核開環(huán)（位阻）第八十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日86

若是不對稱環(huán)氧化合物與格氏試劑反應，一般總是格氏試劑進攻原環(huán)中含取代基最少的碳原子。例如，2-苯基環(huán)氧乙烷與溴化甲基鎂反應，主要產(chǎn)物是1-苯基丙醇。(89%)(62%)第八十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日87第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應二、β-羰烷基化反應1、Michael（邁克爾）加成α,β-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進行共軛加成，稱為Micheal加成(1,4加成）電子給體：活潑亞甲基化合物、烯胺、氰乙酸酯類、酮酸酯、硝基烷類、砜類等碳負離子接受體：-不飽和醛、酮、酯，不飽和腈、不飽和硝基化合物以及易于消除的曼尼希堿催化劑：醇鈉（鉀）、氨基鈉、吡啶、三乙胺、季銨堿第八十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日88A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團第八十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日89機理第九十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日90堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當量第九十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日91主要應用：引進三個碳原子的側(cè)鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類第九十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日92100%53%第九十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日93Robinson增環(huán)反應63~65%第九十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日94第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應不對稱酮的Micheal加成

第九十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日95第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應Micheal反應的應用

第九十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日96第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應Micheal反應的應用

第九十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日97第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應2、金屬有機化合物的β-羰烷基化反應有機金屬試劑與α，β-不飽和羰基化合物加成時，既可進攻羰基生成1，2-加成產(chǎn)物，又可與共軛體系反應生成1，4-加成產(chǎn)物。若生成1，4-加成物，即在連有金屬部分的碳原子上引入一個β-羰烷基，則又稱β-羰烷基化反應。但有機金屬試劑是有選擇性的，例如，能產(chǎn)生不穩(wěn)定碳負離子的甲基鋰、苯基鈉等，一般優(yōu)先進攻羰基。而烯醇負離子及其他能生成穩(wěn)定負離子的金屬有機化合物則發(fā)生1,4-加成。有機鎂試劑對α，β-不飽和羰基化合物的加成往往獲得1,2-及1,4-加成的混合物。但是當在催化量的亞銅鹽存在下，則有利于有機鎂試劑發(fā)生1,4-共軛加成，該法是將烴基及芳基導人α，β-不飽和羰基化合物β-位的極有用的方法。第九十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日98第九十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日99第二節(jié)β-羥烷基、β-羰烷基化反應

二、β–羰烷基化反應1、Michael反應2、金屬有機化合物的β-羰烷基化反應第一百頁，共一百四十頁，2022年，8月28日100第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig試劑Wittig

試劑與醛、酮的羰基發(fā)生親核加成反應，形成烯烴Wittig試劑,又稱為磷Ylide，其結(jié)構(gòu)可表示如下：

這種結(jié)構(gòu)化合物稱為Ylide(葉立德)，內(nèi)鎓鹽結(jié)構(gòu)，存在ｄ－ＰΠ鍵，分散了Ｃ的電負性第一百零一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日101第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

制備

RX：RBr

溶劑：Et2O苯DMFTHFDMSO

堿：NaNH2RONan-BuLiEt3N、活性大的Wittig試劑對反應有利，但是制備需要無水、無氧條件第一百零二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日102第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig反應機理

活性大的Wittig試劑對反應有利，但是制備需要無水、無氧條件穩(wěn)定性大的試劑，活性雖小，但可以在水溶液中制得（P209）第一百零三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日103第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig反應的應用（增長碳鏈）Reactivity:RCHO>RCOR’>RCOOR’(難反應）第一百零四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日104第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig反應的選擇性Reactivity:RCHO>RCOR’>RCOOR’(難反應）第一百零五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日105第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig反應的立體選擇性（Z/E，P210）影響因素：Wittig試劑的結(jié)構(gòu)、羰基反應物的活性、溶劑、配比、無機鹽存在穩(wěn)定性好的Wittig試劑優(yōu)先生成E-烯烴，穩(wěn)定性差的Wittig試劑優(yōu)先生成Z-烯烴。在非極性溶劑中和無鹽的條件下，選擇性更好；反之，選擇性降低。極性溶劑使選擇性降低，質(zhì)子性極性溶劑選擇性更是降低。第一百零六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日106第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig反應的優(yōu)點：１、反應條件比較溫和，收率較高，而且生成的雙鍵處于原來的羰基位置，一般不會發(fā)生異構(gòu)化，可以制得能量上比較不利的環(huán)外雙鍵；2、應用面廣，具有各種不同取代基的羰基化合物均可以作為反應物；3、能改變反應試劑和條件，立體選擇性地合成一定E/Z構(gòu)型的產(chǎn)物；4、與α，β-不飽和羰基化合物發(fā)生反應時候，不發(fā)生1，4-加成，雙鍵位置固定，利用此特性可以合成許多共軛多烯化合物（胡蘿卜素、番茄紅素等）第一百零七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日107第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Wittig反應）

Wittig反應的應用環(huán)外烯鍵化合物的合成：第一百零八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日108此外，Wittig試劑尚可與烯酮、異腈酸酯、酸酐、亞胺、亞硝基物反應，生成Wittig產(chǎn)物，例如：第一百零九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日109Wittig試劑亦可與二氧化碳反應，產(chǎn)物經(jīng)水解得羧酸(50)或羥熱解脫羧成丙二烯衍生物（51）。第一百一十頁，共一百四十頁，2022年，8月28日110第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Witting反應）

Wittig試劑改良第一百一十一頁，共一百四十頁，2022年，8月28日111第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Witting反應）

Wittig-Horner反應：主要是E-式烯烴產(chǎn)物第一百一十二頁，共一百四十頁，2022年，8月28日112

利用膦酸酯反應進行Wittig反應，其產(chǎn)物烯烴主要是E-式異構(gòu)體。但金屬離子、溶劑、反應溫度及膦酸酯中醇的結(jié)構(gòu)均可影響其立體選擇性，如膦酸酯（55）與苯甲醛在溴化鋰存在下可得單一E-式異構(gòu)體（56）。而膦酸酯(57)與醛(58)在低溫下反應，產(chǎn)物主要是Z-式異構(gòu)體（59）。第一百一十三頁，共一百四十頁，2022年，8月28日113第三節(jié)

亞甲基化反應

一

.羰基烯化反應：（Witting反應）

Witting-Horner反應的優(yōu)點：１、膦酸酯類試劑較Wittig試劑（膦內(nèi)鎓鹽）反應性強，親核性強，且穩(wěn)定，能與一些難以發(fā)生Wittig反應的醛、酮進行反應。2、產(chǎn)品易于分離，反應結(jié)束后膦酸酯形成水溶性的磷酸鹽，易與產(chǎn)物烯烴分離，而Wittig產(chǎn)物分離較困難，生成難溶物PPh3O。3、立體選擇性較高，產(chǎn)物主要是E-構(gòu)型。4、膦酸酯制備較容易，且成本較低。第一百一十四頁，共一百四十頁，2022年，8月28日114Wittig-Horner反應亦可采用相轉(zhuǎn)移反應，避免了無水操作。以苯為溶劑，在氫氧化鈉水溶液中制得膦內(nèi)鎓鹽，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下轉(zhuǎn)入有機相中與相應的醛進行Wittig縮合而方便地制得烯烴。例如：第一百一十五頁，共一百四十頁，2022年，8月28日115第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

堿性催化劑是：氨、胺、吡啶、哌啶、二乙胺、及其鹽類、氫氧化鈉等含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機堿)或其羧酸鹽的存在下發(fā)生醇醛型縮合，再脫水得到a,b-不飽和化合物。第一百一十六頁，共一百四十頁，2022年，8月28日116第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

位阻影響：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的酮好第一百一十七頁，共一百四十頁，2022年，8月28日117第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

①酸性很強-活潑例：第一百一十八頁，共一百四十頁，2022年，8月28日118第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

②活性稍弱于①例：第一百一十九頁，共一百四十頁，2022年，8月28日119第三節(jié)

亞甲基化反應二.

羰基α-位的亞甲基化

1活性亞甲基化合物的亞甲基化（Knoevenagel）

③用醇鈉強堿作催化劑例：丙二酸與醛的自行縮合物受熱即自行脫羧，是合成α，β-不飽和酸的較好方法之一例：第一百二十頁，共一百四十頁，2022年，