肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)能否實(shí)現(xiàn)

肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)能否

實(shí)現(xiàn)CNRX/TDF/0076/15有效期:2017年6月

縮略詞

ADV:阿德福韋酯

TDF:富馬酸替諾福韋二吡呋酯ECM:細(xì)胞外基質(zhì)

HSC:肝星狀細(xì)胞TIMP:基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑

CPA:膠原面積百分比目錄肝纖維化怎么形成的抗肝纖維化的治療抗病毒治療有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程肝臟纖維化

纖維化是肝臟對(duì)各種慢性損傷的修復(fù)反應(yīng)，其生化本質(zhì)是由于合成增加和（或）降解減少所導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積肝臟纖維化絕大部分由慢性肝臟疾病引起，病因主要包括病毒、酒精、自身免疫及代謝性肝病。肝臟反復(fù)損傷和修復(fù)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的代謝平衡更傾向于沉積。細(xì)胞外基質(zhì)的持續(xù)沉積最終導(dǎo)致部分患者發(fā)生肝硬化及相關(guān)臨床結(jié)局。肝硬化是組織學(xué)的形態(tài)定義，表現(xiàn)為異常的肝臟結(jié)構(gòu)，包括纖維條索包圍的再生結(jié)節(jié)。姚光弼.肝臟病學(xué)(第二版)

EllieEL,MannDA.Clinicalevidencefortheregressionofliverfibrosis.Journalofhepatology,2012;56:1171-80.肝臟纖維化形成機(jī)制

肝星狀細(xì)胞(HSC)在慢性肝病纖維化形成發(fā)展中起主要作用，HSC被激活為肌成纖維細(xì)胞，大量增殖、合成細(xì)胞外基質(zhì)蛋白從而形成纖維化瘢痕肌成纖維細(xì)胞其他來(lái)源：匯管區(qū)成纖維細(xì)胞、骨髓源性纖維細(xì)胞、肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）Ismail

MH,

Pinzani

M.Reversalofhepaticfibrosis:pathophysiological

basisofantifibrotictherapies.

HepaticMedicine:EvidenceandResearch,2011;3:69-80.起始階段擴(kuò)展階段形成階段功能受損階段

肝臟纖維化降解關(guān)鍵事件肌成纖維細(xì)胞減少和ECM降解去除肝損因素，則隨之出現(xiàn)肝臟纖維化清除階段VirginiaHG,ScottL.F.Pathogenesisofliverfibrosis.Annu.Rev.Pathol.Mech.Dis.,2011;6:425-56.

纖維化：一個(gè)動(dòng)態(tài)的、可逆的過(guò)程基質(zhì)去除標(biāo)記-Ⅳ型前膠原C肽-IV型前膠原N肽（7-S膠原蛋白）-基質(zhì)金屬蛋白酶基質(zhì)沉積標(biāo)記-Ⅰ型前膠原C末端肽-Ⅲ型前膠原N末端肽-TIMP-TGF-β-IV型膠原TAsselah,IBie`che,ASabbagh,etal.GeneexpressionandhepatitisCvirusinfection.Gut2009;58:846–58.TA04F1F4目錄肝纖維化怎么形成的

抗肝纖維化的治療抗病毒治療有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程

抗纖維化治療進(jìn)展及其它抗纖藥物實(shí)驗(yàn)室中有一系列抗纖維化藥物作用靶點(diǎn)，但目前均未實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化ArianeM,SophieL.Cellularmechanismsoftissuefibrosis.5.novelinsightsintoliverfibrosis.AmJPhysiolCellPhysiol,2013;305:C789-99.目前阻止肝臟纖維化最有效的方法是病因治療，治療或抑制引發(fā)肝臟損傷的基礎(chǔ)疾病可導(dǎo)致肝臟纖維化、甚至肝硬化的逆轉(zhuǎn)抗HBV或HCV治療（病毒性肝?。┙渚疲ň凭愿尾。┓叛煼ǎㄑ。?qū)銅（Wilson?。┩Ｋ帲ㄋ幬镄愿尾。└淖兩罘绞胶蜏p重（治療NASH肝硬化）免疫調(diào)節(jié)治療（自免肝）Ismail

MH,

Pinzani

M.Reversalofhepaticfibrosis:pathophysiological

basisofantifibrotictherapies.

HepaticMedicine:EvidenceandResearch,2011;3:69-80.姚光弼.肝臟病學(xué)(第二版)

去除病因肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)去除病因肝纖維化可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化病因研究觀察時(shí)間（兩次活檢間隔時(shí)間）治療方案病例數(shù)纖維化結(jié)果CHCPoynard等18-21月IFN-based肝硬化153例49%出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)自免肝Czaja等62+/-12月皮質(zhì)激素+/-免疫抑制劑87例，其中14例肝硬化53%Ishak纖維化評(píng)分下降1-6分；4例肝硬化患者出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪肝Chi-MingTai等1年肥胖外科手術(shù)18例61.1%纖維化改善原發(fā)性膽汁性肝硬化Kaplan等3.5年熊去氧膽酸、秋水仙堿、甲氨蝶呤序貫91例METAVIR評(píng)分均值自3降至2.ThierryP,JohnM,MichaelM,etal.ImpactofPegylatedInterferonAlfa-2bandRibavirinonLiverFibrosisinPatientsWithChronicHepatitisC.GASTROENTEROLOGY,2002;122:1303-13.20AlbertJC,HerschelAC.Decreasedfibrosisduringcorticosteroidtherapyofautoimmunehepatitis.JHepatol,2004;40:646-52.TaiCM,HuangCK,HwangJC,etal.ImprovementofnonalcoholicfattyliverdiseaseafterbariatricsurgeryinmorbidlyobeseChinesepatients.ObesSurg.2012Jul;22(7):1016-21.MarshallMK,AlanB,RobinR,etal.Methotrexateinpatientswithprimarybiliarycirrhosiswhorespondincompletelytotreatmentwithursodeoxycholicacid.DigDisSci,2010;55:3207-17.目錄肝纖維化怎么形成的

抗肝纖維化的治療

抗病毒治療有機(jī)會(huì)逆轉(zhuǎn)慢乙肝相關(guān)的肝纖維化病程

常用核苷（酸）類似物組織學(xué)療效匯總慢性乙肝長(zhǎng)期核苷（酸）類似物治療中纖維化和肝硬化的逆轉(zhuǎn)研究核苷（酸）類似物HBeAg狀態(tài)有組織學(xué)結(jié)果患者人數(shù)/入組人數(shù)療程（年）纖維化評(píng)分下降的患者數(shù)量（%）肝硬化逆轉(zhuǎn)的患者人數(shù)（%）Dienstag等(2003)拉米夫定陽(yáng)性63/267312/19例（63%）基線橋接纖維化8/11

（73%）Rizzetto等(2005)拉米夫定陰性48/7638/18例（44%）基線橋接纖維化3/6

（50%）Hadziyannis等(2006)阿德福韋酯陰性46/1254-529/46（63%）3/4

（75%）Chang等(2010)恩替卡韋陽(yáng)性和陰性57/679550/57（88%）4/10

（40%）Marcellin等(2012)替諾福韋陽(yáng)性和陰性348/6415176/348（51%）71/96

（74%）AnnaSL.Hepatitis:Long-termtherapyofchronichepatitisBreversescirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.,2013;10(4):199-200.以上數(shù)據(jù)來(lái)自非頭對(duì)頭研究AnnaLok在2013年NatureReviewsGastroenterology&Hepatology上發(fā)表了對(duì)替諾福韋酯

5年肝硬化逆轉(zhuǎn)研究的評(píng)論，稱

“……這項(xiàng)研究是迄今為止同時(shí)擁有基線和核苷（酸）類似物治療3-5年后肝活檢結(jié)果，且慢性乙肝病例數(shù)最大的研究……所有組織學(xué)標(biāo)本由同一位病理學(xué)家閱片，而他對(duì)于活檢的時(shí)間并不知情，從而減少潛在偏倚……由于具有大樣本配對(duì)的肝活檢病例數(shù)，其逆轉(zhuǎn)肝纖維化和肝硬化的結(jié)果是確切的……”AnnaSL.Hepatitis:Long-termtherapyofchronichepatitisBreversescirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.,2013;10(4):199-200.TDF300mg(HBeAg-

250例HBeAg+176例)ADV10mg(HBeAg-125例HBeAg+

90例)開(kāi)放標(biāo)簽TDF300mg每日一次肝活檢時(shí)間8543012研究時(shí)限（年）主要研究終點(diǎn)：48周血清HBVDNA<400拷貝/ml和組織學(xué)改善的患者比例組織學(xué)改善：Knodell壞死性炎癥評(píng)分下降≥2分且肝纖維化未加重阻止肝纖維化：Ishak評(píng)分降低≥1分PatrickM,E.JennyH,MariaB,etal.TenofovirDisoproxilFumarateversusAdefovirDipivoxilforChronicHepatitisB.NEnglJMed,2008;359:2442-55.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

of

cirrhosis

during

treatment

with

tenofovirdisoproxilfumarate

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.FTC/TDF在中國(guó)并未被批準(zhǔn)用于治療慢乙肝患者

CHB患者2:1隨機(jī)分組TDF治療慢乙肝初治患者—102、103研究641例患者接受隨機(jī)治療634例患者提供了基線肝臟活檢數(shù)據(jù)615例(96%)完成了48周的雙盲研究585例(91%)進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽期489例（76%）完成了第5年的開(kāi)放標(biāo)簽期研究348例（54%）有第5年（第240周）的活檢標(biāo)本48周的雙盲治療期間，26例（4%）患者終止治療，未接受肝臟活檢9例失訪7例由于安全性、耐受性或有效性原因7例撤回同意書(shū)3例違反研究方案30例（5%）沒(méi)有進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽期（10例有活檢標(biāo)本）

4例拒絕參加延伸期研究

3例失訪

2例發(fā)生血清轉(zhuǎn)換

21例撤回同意書(shū)96例(15%)在第5年前終止研究25例失訪15例由于安全性、耐受性或有效性原因10例由于研究者的決定4例違反研究方案8例發(fā)生血清轉(zhuǎn)換33例撤回同意書(shū)1例因申辦方終止研究141例（22%）完成了第5年的研究，但沒(méi)有肝臟活檢治療5年組織學(xué)評(píng)估人群分析PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.348例在基線和5年均接受肝活檢96例在基線時(shí)為肝硬化(Ishak評(píng)分≥5)252例在基線時(shí)無(wú)肝硬化(Ishak評(píng)分≤4)基線治療5年71例（74%）無(wú)肝硬化25例肝硬化240例（95%）改善或未加重12例肝纖維化加重9例Ishak評(píng)分升高1分3例肝硬化替諾福韋酯治療基線有或無(wú)肝硬化患者5年后肝組織學(xué)改善情況*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regressionofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評(píng)分下降≥1分且組織學(xué)檢測(cè)已無(wú)肝硬化

替諾福韋酯治療5年組織學(xué)改善情況PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.

Ishak評(píng)分

≤2的患者:基線為39%，5年時(shí)上升至63%Ishak評(píng)分

≥4的患者:基線為38%，5年時(shí)下降至12%肝硬化患者(Ishak評(píng)分

≥5):基線為28%，5年時(shí)降至8%*進(jìn)行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進(jìn)行了基線、1年、5年的肝穿基線1年5年*N=348Ishak評(píng)分患者百分比（%）38%39%12%63%替諾福韋酯治療5年—纖維化分期明顯改善PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.基線Ishak評(píng)分較高的患者仍能

獲得組織學(xué)改善

87%的患者獲得了組織學(xué)改善51%纖維化程度減輕（P<0.0001）基線

Ishak評(píng)分大于2分的患者中有超過(guò)91%出現(xiàn)組織學(xué)改善252例基線無(wú)肝硬化的患者中有3例進(jìn)展為肝硬化（P<0.0001）無(wú)組織學(xué)改善組織學(xué)改善基線Ishak纖維化評(píng)分患者比例（%）N=348組織學(xué)改善：Knodell壞死性炎癥評(píng)分減少≥2分，且沒(méi)有纖維化的加重.纖維化程度減輕：Ishak評(píng)分下

降≥1分PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.有配對(duì)肝穿刺標(biāo)本的患者中28%(96/348)基線肝組織學(xué)顯示肝硬化96例基線肝硬化患者（Ishak評(píng)分5~6）中，74%（71/96）肝硬化逆轉(zhuǎn)；58%（56/96）的患者Ishak評(píng)分減少3分以上基線肝硬化患者240周Ishak纖維化評(píng)分的變化N=96N=24N=14N=41N=15N=1N=1Ishak纖維化評(píng)分變化基線肝硬化的患者TDF治療5年74%肝硬化逆轉(zhuǎn)PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75.*逆轉(zhuǎn)肝硬化（regressionofcirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評(píng)分下降≥1分且組織學(xué)檢測(cè)已無(wú)肝硬化替諾福韋治療5年

慢乙肝患者肝組織形態(tài)學(xué)定量評(píng)估(CPA)為了更精確的、定量的檢測(cè)肝纖維化的動(dòng)態(tài)變化，對(duì)102、103研究，344例患者在基線、48周、240周的肝組織活檢進(jìn)行天狼星紅染色以檢測(cè)膠原面積百分比（CPA，collagenproportionatearea）1。已有研究表明，CPA和組織學(xué)分期、肝靜脈壓力梯度、肝硬度具有明顯的相關(guān)性2。尤其重要的是，CPA可以預(yù)測(cè)部分肝硬化患者臨床結(jié)局3。1.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.2.CalvarusoV,BurroughsAK,StandishR,etal.Computer?assistedimageanalysisoflivercollagen:RelationshiptoIshakscoringandhepaticvenouspressuregradient.Hepatology2009;49:1236?44.3.TsochatzisE,BrunoS,IsgroG,etal.Collagenproportionateareaissuperiortootherhistologicalmethodsforsub-classifyingcirrhosisanddeterminingprognosis.JHepatol.2014May;60(5):948-54.CPA的變化基線、48周、240周進(jìn)入評(píng)估的合格樣本分別為121、113和126張。結(jié)果：慢乙肝患者肝組織CPA隨治療明顯減少。替諾福韋治療5年慢乙肝患者肝組織CPA減少1.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75

2.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.膠原面積百分比

(%)替諾福韋酯治療5年基線肝硬化患者CPA減少結(jié)果：肝硬化患者中平均CPA從基線的7.78%下降至240周的4.07%(p<0.0001)平均CPA下降率：肝硬化逆轉(zhuǎn)患者vs持續(xù)肝硬化患者為42%VS

17%結(jié)論：TDF治療5年，持續(xù)肝硬化和肝硬化逆轉(zhuǎn)患者CPA均減少。提示隨著TDF治療時(shí)間延長(zhǎng)，持續(xù)肝硬化患者可能也有機(jī)會(huì)獲得肝硬化逆轉(zhuǎn)。基線肝硬化的96例患者，對(duì)比71例肝硬化逆轉(zhuǎn)和25例持續(xù)肝硬化患者的CPA變化肝硬化患者CPA變化持續(xù)肝硬化患者肝硬化逆轉(zhuǎn)患者1.PatrickM,EdwardG,MariaB,etal.Regression

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chronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet,2013;381(9865):468-75

2.ZacharyD.Goodman,NezamH.Afdhal,MariaButi,etal.MorphometricAssessmentofQuantitativeCollagenandLiverFibrosisinPatientswithChronicHepatitisB(CHB)TreatedforuptoFiveYearswithTenofovirDisoproxilFumarate(TDF).AASLD,2013;Washington.#820.88例在基線和5年均接受肝活檢22例在基線時(shí)為肝硬化(Ishak評(píng)分≥5)66例在基線時(shí)無(wú)肝硬化(Ishak評(píng)分≤4)基線治療5年19例(86%)無(wú)肝硬化3例肝硬化62例(94%)改善或未加重4例肝纖維化加重替諾福韋酯治療基線有或無(wú)肝硬化患者5年后肝組織學(xué)改善情況亞裔患者組織學(xué)數(shù)據(jù)

102&103研究NaokyCT.ViralSuppressionandCirrhosisRegressionwithTenofovirDisoproxilFumarateinAsianswithChronicHepatitisB.DigDisSci,2014;9:1-9.在亞裔患者中的組織學(xué)應(yīng)答

和非亞裔患者相當(dāng)88例亞裔患者（47%）同時(shí)有基線和240周的肝穿數(shù)據(jù)66例基線非肝硬化患者中，30例（46%）組織學(xué)改善，32例（49%）未改變，4例（6%）肝纖維化程度進(jìn)展22例基線肝硬化的患者中，19例（86%）達(dá)到肝硬化逆轉(zhuǎn)并且較基線Ishak評(píng)分改善2分以上NaokyCT.ViralSuppressionandCirrhosisRegressionwithTenofovir