藥理學第五講擬膽堿藥

擬膽堿藥擬膽堿藥（Cholinominetics）為一類作用于Ach相似的藥物?？煞譃槟憠A受體激動藥和抗膽堿酯酶藥兩類擬膽堿藥類別藥物膽堿受體激動藥M、N受體激動藥乙酰膽堿M受體激動藥毛果蕓香堿N受體激動藥煙堿抗膽堿酯酶藥新斯的明毒扁豆堿

M、N受體激動藥 乙酰膽堿藥理作用

1M樣作用心血管系統(tǒng)抑制瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣腺體分泌增加平滑肌興奮

M、N受體激動藥 乙酰膽堿2N樣作用神經(jīng)節(jié)興奮腎上腺髓質(zhì)分泌Adr

表現(xiàn)：心血管系統(tǒng)興奮平滑肌興奮腺體分泌增加骨骼肌興奮M受體激動藥--毛果蕓香堿

一、藥理作用毛果蕓香堿（Pilocarpine）又名匹魯卡品，選擇性激動M受體，產(chǎn)生M樣作用。其中對腺體、眼作用強M受體激動藥--毛果蕓香堿

1.對腺體作用吸收后表現(xiàn)分泌增加

2.對眼作用

1）縮瞳

2）降低眼內(nèi)壓

3）調(diào)節(jié)痙攣，近視清楚，遠視模糊

M受體激動藥--毛果蕓香堿

二、臨床應用

1青光眼閉角型青光眼開角型青光眼

2虹膜炎和擴瞳藥交替應用，防止虹膜和晶狀體粘連

3阿托品中毒解救M受體激動藥--毛果蕓香堿

三、不良反應1滴眼過度可引起睫狀體痙攣2吸收后有M受體各種表現(xiàn)，可以在滴眼后壓迫內(nèi)眥抗膽堿酯酶藥

膽堿酯酶ChlinesteraseAchE

抗膽堿酯酶藥抑制膽堿酯酶的活性，使Ach不易水解破壞，在體內(nèi)大量蓄積而間接發(fā)揮擬膽堿作用。

①易逆性抗膽堿酯酶藥(如新斯的明)

②難逆性抗膽堿酯酶藥(如有機磷酸酯類)

抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥一般藥理作用特點：Ach全面增加外周：骨骼肌、平滑肌、眼睛、腺體、心血管等中樞：興奮作用興奮骨骼肌:抑制AchE，使Ach蓄積治療重癥肌無力興奮胃腸及膀胱平滑肌治療術后腹氣脹和尿潴留減慢心室頻率治療室上性心動過速縮小瞳孔，降低眼壓青光眼興奮中樞，增強記憶力阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease）其他：用于非去極化型肌松藥過量緩解阿托品等抗膽堿藥中毒的外周癥狀新斯的明結(jié)構(gòu)圖新斯的明Neostigmine一、體內(nèi)過程口服吸收不規(guī)則，為肌注劑量10倍；不易通過血腦屏障二、作用機制可逆抑制AchE表現(xiàn)出M樣和N樣作用新斯的明（neostigmine)1.

藥理作用：

對骨骼肌興奮作用最強

抑制AchEAch破壞促進運動神經(jīng)釋放Ach

直接興奮骨骼肌運動終板上N2-R作用特點：骨骼肌>胃腸道、膀胱平滑肌>心血管、腺體、眼、支氣管平滑肌2.臨床應用（1）重癥肌無力過量造成膽堿能危象（2）術后腹脹氣、尿潴留（3）陣發(fā)性室上性心動過速（4）對抗非除極化型肌松藥過量筒箭毒堿中毒3.不良反應較少可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、肌震顫。

膽堿能危象:過量可造成神經(jīng)肌肉接頭的去極化型阻滯,出現(xiàn)嚴重肌無力現(xiàn)象。

給急癥病人用藥前，必須注意對肌無力原因的鑒別。眼肌型注射新斯的明前注射新斯的明后毒扁豆堿

(physostigmine,依色林,eserine)

本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成。本品水溶液不穩(wěn)定，藥液為棕色，易氧化成紅色后，使療效減弱，而且刺激性大。作用機制：抑制AchE，使Ach增加，通過Ach興奮虹膜括約肌上的M受體，使瞳孔縮小，前房角間隙變寬，房水易于回流而降低眼內(nèi)壓?！咎攸c】1.主要用于治療青光眼，但不作首選藥。2.作用快、強、持久，可維持1-2天。3.局部刺激性大，滴眼后可引起明顯的睫狀肌收縮，引起頭痛，長期用藥，病人不易耐受。4.本品為叔胺類化合物，無季胺結(jié)構(gòu)，易通過血腦屏障，產(chǎn)生中樞作用，小劑量興奮，大劑量抑制。5.本品對M、N受體興奮作用選擇性差，副作用大，全身毒性反應嚴重，大劑量中毒時可引起呼吸麻痹。練習與思考1．將動眼神經(jīng)睫狀神經(jīng)節(jié)切除（切除瞳孔括約肌上的神經(jīng)支配），問分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？2．在暗室下，分別用毛果蕓香堿、毒扁豆堿、新斯的明滴眼，是否可以縮小瞳孔？為什么？1.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因為毛直接（+）瞳孔括約肌上的MR，而毒扁豆堿、新斯的明是通過（-）chE，使Ach增多發(fā)揮作用的，當神經(jīng)被切除，Ach無釋放，故不能。2.毛果蕓香堿可以，毒扁豆堿、新斯的明不能。因為暗室里，瞳孔散大，括約肌松弛，開大肌收縮，此時，Ach釋放量很少，膽堿酯酶抑制劑作用弱。難逆性抗膽堿酯酶藥—有機磷酸酯類

有機磷酸酯類與易逆性抗膽堿酯酶藥相似，只是與AchE結(jié)合更牢固，結(jié)果使AchE失去水解Ach的能力，導致Ach大量堆積，引起一系列中毒癥狀農(nóng)業(yè)和環(huán)境衛(wèi)生殺蟲如:敵百蟲等劑主要作為戰(zhàn)爭毒氣:沙林(sarin)等[中毒表現(xiàn)]急性中毒：輕度——M樣癥狀中度——M+N癥狀重度——M+N癥狀+中樞癥狀1.M樣癥狀眼：縮瞳、視力模糊、眼痛。腺體:分泌↑,流涎、出汗。呼吸困難：支氣管收縮、分泌↑、肺水腫等。消化道興奮：惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁。泌尿道興奮：小便失禁心血管：心率減慢，血壓下降。2.N樣癥狀激動NNR——（＋）節(jié)后膽堿能神經(jīng)—M樣癥狀（＋）節(jié)后NA能神經(jīng)—NA↑,血壓↑激動NMR——骨骼肌興奮，肌震顫、抽搐→麻痹。中樞癥狀：興奮→抑制：煩躁不安、譫(zhan)語、抽搐→昏迷、呼吸抑制等。慢性中毒有機磷酸酯中毒解救原則迅速消除未吸收毒物沖洗皮膚、洗胃、導瀉及早使用特殊解毒藥聯(lián)合應用抗膽堿藥和酯酶復活藥對癥處理膽堿酯酶復活藥膽堿酯酶復活藥是只指能使已有的有機磷酸酯類抑制的AchE恢復活性的藥物目前常用的藥物有氯解磷定（PralidoximePAM-Cl）碘解磷定（PralidoximeiodidePAM）膽堿酯酶復活藥膽堿酯酶復活藥

一、解救療效解除N樣癥狀顯著，迅速制止肌肉震顫解除M樣癥狀差解除部分中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀二、應用原則早期、足量、重復用藥膽堿酯酶復活藥

三、作用機制

1復活膽堿酯酶

2與游離的有機磷酸酯類結(jié)合四、不良反應局部刺激性劑量過大反可抑制膽堿酯酶

作用機制1有機磷酸酯類+膽堿酯酶磷?；憠A酯酶磷?；饬锥ń饬锥◤突畹哪憠A酯酶2解磷定+有機磷酸酯類