侵襲性真菌感染的診治策略

關(guān)于侵襲性真菌感染診治策略第1頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四侵襲性真菌感染診治面臨的挑戰(zhàn)侵襲性真菌感染診治策略內(nèi)容提要第2頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四ICU的IFI發(fā)病率呈增加趨勢1997年～2000年發(fā)病率(%)P<0.05我國部分研究機(jī)構(gòu)對ICU侵襲性真菌感染的流行病學(xué)調(diào)查顯示：1997年～2000年IFI的發(fā)病率是是1991～1996年的7.19倍(P<0.05)。黃奕江.臨床內(nèi)科雜志.2008;25(4):221-3第3頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四ICU存在多種侵襲性真菌感染高危因素

宿主因素高齡粒細(xì)胞缺乏腎衰高的APACHEⅡ評分創(chuàng)傷、燒傷、腸穿孔腫瘤糖尿病COPD醫(yī)療干預(yù)化療；透析中心靜脈導(dǎo)管（CVC）抗生素（每增加一種危險(xiǎn)增加）腸外營養(yǎng)曾手術(shù)（尤其腹部）入住ICU時(shí)間>7天鼻飼管/抑制胃酸

念珠菌定植

VincentJL,etal.JAMA.2009;302(21):2323-9.中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中華內(nèi)科雜志.2007;46(11):960-6.第4頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四發(fā)生率(%)NucciM,Queiroz-TellesF,Alvarado-MatuteT,TiraboschiIN,CortesJ,etal.(2013)EpidemiologyofCandidemiainLatinAmerica:ALaboratory-Based

Survey.PLoSONE8(3):e59373.第5頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四高齡、ICU住院時(shí)間長、動脈導(dǎo)管、機(jī)械通氣等是IFI發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素EurJClinMicrobiolInfectDis.2009;28(3):233-42.第6頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四念珠菌是ICU深部真菌感染的主要致病菌75株血培養(yǎng)菌株中，念珠菌占84%，其中非白念達(dá)34.67%寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2002年，24：727第7頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四非白念呈增加趨勢%亞特蘭大地區(qū)念珠菌血癥病原菌調(diào)查研究：非白念（光滑念、熱帶念和近平滑念）較前增加ClinicalInfectiousDiseases2012;55(10):1352–61N=1554N=428第8頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四ICU的IFI病死率高念珠菌屬（占分離菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17.ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液病和腫瘤患者[1]侵襲性念珠菌感染的病死率達(dá)30%～60%[2]，光滑念珠菌和克柔念珠菌感染的病死率高于其他念珠菌感染第9頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四ICU患者病情復(fù)雜，臟器功能不全常見VincentJL,etal.JAMA.2009;302(21):2323-9.%第10頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四IFI難以早期診斷臨床表現(xiàn)非特異性影像學(xué)表現(xiàn)非典型性化療后的粒缺患者中15-28%可出現(xiàn)肺部浸潤灶，原因除IFI外，還可能是多重耐藥的細(xì)菌、肺囊蟲、病毒、機(jī)化性肺炎、放射性肺炎等真菌培養(yǎng)陽性率低組織病理學(xué)標(biāo)本獲得困難G試驗(yàn)和GM試驗(yàn)假陽性率較高PCR（敏感性92.3%，特異性94.6%）技術(shù)可快速、早期診斷IFI，但尚未應(yīng)用于臨床第11頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四抗真菌治療延誤死亡率增加ClinicalInfectiousDiseases2006;43:25–31第12頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四非白念對唑類的耐藥率增加治療困難念株菌屬耐藥性監(jiān)測協(xié)作組.中國感染與化療雜志.2007;7(1):14-18非白念對伏立康唑和氟康唑的耐藥率均有所上升第13頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四難治性念珠菌血癥：抗真菌治療≥5天無效的念珠菌血癥54例難治性念珠菌血癥患者分離出的病原菌中非白念共占77.8%。難治性念珠菌各菌株所占比例非白念是難治性念珠菌血癥的主要病原菌Ostrosky-ZeichnerLetal,EurJClinMicrobiolInfectDis.2005;24:654-661.第14頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四重癥患者IFI管理面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)重癥患者IFI管理面臨的挑戰(zhàn)治療時(shí)機(jī)很難把握非白念、耐唑類菌株增加難治性念珠菌感染ICU患者病情重，臟器功能不全常見ICU患者病情復(fù)雜，用藥多第15頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四侵襲性真菌感染診治面臨的挑戰(zhàn)侵襲性真菌感染診治策略內(nèi)容提要第16頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四IFI治療策略Drugs2008;68:1941第17頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四Fever-drivenapproach(empiric)依據(jù)發(fā)熱啟動治療的方式(經(jīng)驗(yàn)性治療)定義經(jīng)驗(yàn)性治療為：重癥患者存在侵襲性念珠菌病風(fēng)險(xiǎn)、持續(xù)發(fā)熱而無感染的微生物學(xué)證據(jù)Diagnosis-drivenapproach(pre-emptive)

依據(jù)診斷啟動治療的方式(搶先治療)我們定義搶先治療為：存在念珠菌病微生物學(xué)證據(jù)而無侵襲性真菌感染證據(jù)時(shí)啟動的治療抗真菌治療

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治療

第18頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四人群目的治療SoRQoE近期腹部手術(shù)及反復(fù)胃腸穿孔或吻合口瘺預(yù)防腹腔內(nèi)念珠菌感染氟康唑

400mg/dBI卡泊芬凈

70/50mg/dCIIu重癥手術(shù)患者預(yù)期ICU留住≥3天延遲真菌感染發(fā)生時(shí)間氟康唑

400mg/dCI機(jī)械性通氣48h并預(yù)期可能繼續(xù)通氣≥72h預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥氟康唑

100mg/dCI機(jī)械通氣、住院≥3d、抗生素應(yīng)用,CVC、并有以下≥1項(xiàng)

:PN,透析,大手術(shù),胰腺炎,全身性應(yīng)用激素,免疫抑制預(yù)防確診或疑似侵襲性念珠菌病卡泊芬凈50mg/dCIIa手術(shù)的ICU患者預(yù)防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥酮康唑

200mg/dDI有侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥高危因素的重癥患者伊曲康唑

400mg/dDI有分解代謝的手術(shù)患者制霉菌素

4MioIU/dDISoR,推薦強(qiáng)度;QoE,證據(jù)等級;ICU,重癥監(jiān)護(hù)病房;CVC,中央靜脈插管;IU,國際單位;ICU患者的抗真菌預(yù)防建議第19頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四發(fā)熱驅(qū)動的抗真菌治療策略ESCMID指南1：不建議對廣譜抗生素治療無效發(fā)熱的非粒缺成人危重患者（APACHEII>16)進(jìn)行氟康唑經(jīng)驗(yàn)性治療。但是，對于嚴(yán)重膿毒血癥或感染性休克的患者，經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療似乎是合理的FluconazolePlacebo95%CI/P-valuen(ITT) 133137治療有效率

44(36%)48(38%)0.69–1.32;P=0.78真菌感染率

6(5%)11(9%)RR0.57;0.22–1.4930天死亡率

29(24%)22(17%)RR1.36;0.82–2.24一項(xiàng)隨機(jī)，氟康唑安慰劑對照，雙盲臨床試驗(yàn)（1995-2000）21.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–372.AnnInternMed2008;149;83–90第20頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四在日常臨床工作中

啟動抗真菌治療時(shí)機(jī)的幾點(diǎn)建議對于危重患者在等待血培養(yǎng)結(jié)果的同時(shí)，基于高危因素啟動抗真菌治療。對于感染性休克的患者，在低血壓發(fā)生的2-6h內(nèi)啟動抗真菌治療2。拯救生命（livesaving）;爭取明確診斷的時(shí)間（buytime)1.Mycoses,2013,56,11–202.ICAAC2007;abstractK-2174平均檢出時(shí)間(h)各病原菌株血檢使用PlusAerobic/F法檢測所需平均時(shí)間病原菌第21頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四血培養(yǎng)陽性報(bào)告12小時(shí)內(nèi)開始治療死亡率最低ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,p.3640–364511.1%平均33.1%第22頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四診斷驅(qū)動的抗真菌治療策略臨床預(yù)測方法1,2,3ABx:廣譜抗菌素生物標(biāo)記物：G實(shí)驗(yàn)：ESCMID指南推薦（C-II）假陽性問題，混雜因素控制困難（抗生素治療，血透，外科手術(shù)等）PCR：高敏感性，缺乏臨床使用的標(biāo)準(zhǔn)，目前僅用于實(shí)驗(yàn)室1.AnnSurg1994;220;751-7582.CritCareMed2006;34(3):730-7373.Mycoses2009;54,46–51第23頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四在日常臨床工作中

評估病情嚴(yán)重程度的幾點(diǎn)建議所有入住ICU的患者應(yīng)該被認(rèn)為是危重患者，從而選擇棘白菌素作為抗真菌的一線治療ESCMID指南2：對于念珠菌血癥的一線治療棘白菌素：A-I氟康唑：C-I詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)：阿尼芬凈vs氟康唑3,41.Mycoses,2013,56,11–202.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.NEJM2007;356:2472-824.CritCare2011;15:R253第24頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四病情的嚴(yán)重程度是選擇一線藥物

首要需要考慮的因素IDSA指南：中重癥患者，血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者首選棘白菌素如何定義“中重癥患者”？血流動力學(xué)不穩(wěn)定簡單的說是指需要升壓藥治療局限性：僅僅集中在嚴(yán)重感染的某一個(gè)特征，而不是考慮患者的整體狀況和器官功能衰竭一個(gè)或多個(gè)器官功能急性衰竭的念珠菌血癥患者都應(yīng)該被認(rèn)為是危重患者1.CID,2009;48:503–352.Mycoses,2013,56,11–20藥物選擇第25頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四依據(jù)發(fā)熱和診斷啟動的治療(經(jīng)驗(yàn)性和搶先治療)人群目的治療SoRQoE成人ICU患者廣譜抗生素應(yīng)用仍發(fā)熱和APACHEII>16減少發(fā)熱氟康唑

800mg/dDIIu重患持續(xù)發(fā)熱而無微生物血證據(jù)降低總體病死率氟康唑或棘白菌素CIICU患者有來自呼吸道分泌物念珠菌分離株早期治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物DIIuICU患者(1,3)-?-D-葡聚糖檢陽性早期治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物CIIu任何患者血培養(yǎng)分離出念珠菌治療侵襲性念珠菌病抗真菌治療AII第26頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四

侵襲性念珠菌病和念珠菌血癥的初始靶向治療單個(gè)外周血培養(yǎng)或單個(gè)中心靜脈導(dǎo)管培養(yǎng)分離出念珠菌，即定義為念珠菌血癥所有念珠菌血癥，即使無癥狀患者的調(diào)查性血培養(yǎng)，均需靶向治療第27頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四使用棘白菌素治療和拔除導(dǎo)管可顯著降低死亡率ClinicalinfectiousDiseases.2012;54(8):1110-22.死亡率(%)第28頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治療

強(qiáng)烈推薦:棘白菌素

(AI)中度推薦:L-AMB或伏立康唑

(BI)邊緣推薦:氟康唑/ABLC(CI)不推薦(D):傳統(tǒng)兩性霉B/伊曲康唑/泊沙康唑/聯(lián)合治療念珠血癥起始抗真菌治療(AII)第29頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治療

棘白菌素治療(AI)是口服降級氟康唑治療(BII)否

療程：念珠菌血癥消除后至少14天(BII)

檢測：每日血培養(yǎng)一次直到陰性(BIII)眼底檢查

(BII)食管超聲心動圖(BII)治療10天后:病情穩(wěn)定分離株對氟康唑敏感

適合口服給藥

繼續(xù)持棘白菌素治療第30頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四唑類藥物暴露史是選擇一線藥物

需要考慮的因素IDSA指南：對于近期有過唑類藥物暴露的患者首選棘白菌素如何定義“近期唑類藥物暴露”？ESCMID指南2：完全不推薦唑類藥物的一線治療曾經(jīng)接受過唑類預(yù)防的念珠菌血癥患者避免首選唑類進(jìn)行抗真菌治療3

。至少對于在最近一個(gè)月有過唑類暴露史的患者避免首選氟康唑1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.Mycoses,2013,56,11–204.AAC,Feb.2011,p.532–538第31頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四致病菌對氟康唑的敏感性光滑或克柔念珠菌：IDSA和ESCMID指南都推薦首選棘白菌素光滑念珠菌高?；颊呷海豪夏?惡性腫瘤1糖尿病1近期住院史31.CID,2009;48:503–35；2.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.ICAAC2002;PosterM-874；4.IntJAntimicrobAgents2011;38:65–9近平滑念珠菌：IDSA1指南推薦首選氟康唑ESCMID2指南推薦：在缺乏致病菌屬信息時(shí)，危重患者首選棘白菌素；在明確近平滑念珠菌血癥時(shí)，可以考慮氟康唑治療。臨床研究3：棘白菌素治療近平滑引起的IC和其他念珠菌屬引起的IC的有效率無差異。流行病學(xué)監(jiān)測4：未發(fā)現(xiàn)對棘白菌素耐藥的近平滑念珠菌屬（SENTRY08-09）第32頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四氟康唑耐藥的菌株中，白念、熱帶和近平滑念珠菌占到接近一半（48%）在波士頓地區(qū)2家教學(xué)醫(yī)院對于2001-2007年期間發(fā)生的243次念珠菌血癥的回顧性研究JAC,2010;65:1460–1465第33頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四AAC.2010;54(5):1864-71卡泊芬凈治療近平滑念珠菌引起的血流感染具有與其他念珠菌相似的有效率薈萃分析5個(gè)使用卡泊芬凈單藥治療確診侵襲性念珠菌病的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)第34頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四需要“理性”的控制感染源IDSA指南：盡可能拔除中央靜脈插管ESCMID指南：接受唑類或兩性霉素B治療時(shí)建議移除導(dǎo)管接受棘白菌素治療時(shí)不是至關(guān)重要的一項(xiàng)關(guān)于2個(gè)RCT研究的多變量分析顯示早期移除導(dǎo)管沒有改善患者的預(yù)后如果導(dǎo)管必須保留在原位的情況下，選擇棘白菌素或脂質(zhì)體兩性霉素B1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.CID,2010;51(3):295–303第35頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四導(dǎo)管相關(guān)性念珠菌血癥的處理建議人群治療SoRQoE可拔除CVC者拔除留置的血管導(dǎo)管(不得經(jīng)導(dǎo)絲更換導(dǎo))AIir不可拔除CVC者棘白菌素，L-AmB或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物BIir唑類或AmB-脫氧膽酸鹽DIIr治療的目的為清除念珠菌血癥并提高存活率Recommendations.Incandidaemia,removalofindwellingintra-vascularcathetersisstronglyrecommended.Whencatheterremovalisnotpossible,lipid-basedamphotericinBformulationoranechinocandinispreferable.念珠菌血癥是強(qiáng)烈推薦拔除留置的血管內(nèi)導(dǎo)管若不可能拔除導(dǎo)管，優(yōu)先使用脂質(zhì)兩性霉素B制劑和棘百菌素藥第36頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四早期移除導(dǎo)管沒有改善患者的預(yù)后治療成功率28天生存率42天生存率OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P抗真菌治療開始24h內(nèi)移除CVCCVC移除NTNT1.15(0.79–1.67).451.19(0.84–1.67).33抗真菌治療開始48h內(nèi)移除CVCCVC移除1.20(0.86–1.69).261.23(0.85–1.75).271.25(0.88–1.75).202個(gè)RCT研究中接受抗真菌治療（卡泊芬凈、米卡芬凈和脂質(zhì)體兩性霉素B）的842名念珠菌血癥患者關(guān)于早期移除中央靜脈導(dǎo)管（CVC）與臨床預(yù)后關(guān)系的多變量分析CID,2010;51(3):295–303NT,nottestedbecausethisvariablewasnotsignificantbyunivariateanalysis第37頁，共41頁，2022年，5月20日，8點(diǎn)34分，星期四開始抗真菌治療后需要進(jìn)行嚴(yán)密的血培養(yǎng)監(jiān)測IDSA指南：建議每天或隔天一次