天皰瘡診斷及治療上課講義

天皰瘡的診斷(zhěnduàn)及治療

天皰瘡是皮膚黏膜自身免疫性大皰性疾病,由抗表皮中橋粒芯糖蛋白1(Dsg1)和3(Dsg3)的自身抗體與抗原結(jié)合后，激活蛋白水解酶，致細(xì)胞間黏附性喪失、棘層松解。出現(xiàn)(chūxiàn)薄壁水皰尼氏征陽(yáng)性為臨床診斷的重要依據(jù)，直接免疫熒光試驗(yàn)是診斷天皰瘡的金標(biāo)準(zhǔn)。第一頁(yè)，共16頁(yè)。間接免疫熒光檢測(cè)患者血清中有無(wú)特異性自身抗體如抗棘細(xì)胞間抗體和抗基底膜帶抗體；是觀察病情變化的可靠指標(biāo)；酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)患者血清Dsg1和Dsg3抗體水平,以黏膜損害為主的天皰瘡患者抗Dsg3陽(yáng)性，皮膚、黏膜均有損害者則抗Dsg1,Dsg3抗體均表現(xiàn)陽(yáng)性；兩者相比，ELISA敏感性稍強(qiáng)，但特異性比IIF稍差，兩者恰好有互補(bǔ)性；發(fā)現(xiàn)天皰瘡組織學(xué)的棘層松解性大皰從表皮延續(xù)到毛囊的外毛根(máoɡēn)鞘,對(duì)15例患者每人取50根頭發(fā),實(shí)驗(yàn)方法與皮膚直接免疫熒光病理相同,生長(zhǎng)初期頭發(fā)的外毛根(máoɡēn)鞘中,均可清晰見(jiàn)到強(qiáng)陽(yáng)性天皰瘡抗體網(wǎng)狀熒光，即使是循環(huán)抗體陰性的穩(wěn)定期患者;第二頁(yè)，共16頁(yè)。2003年日本(rìběn)健康福利部提出了天皰瘡診斷方法臨床表現(xiàn)包括：①多發(fā)性的松弛(sōnɡchí)性大皰，容易破裂②水皰后出現(xiàn)進(jìn)行性、難治性糜爛面及結(jié)痂③粘膜面非炎癥性糜爛或阿弗他潰瘍④尼式征（+）；組織病理表現(xiàn)為由角質(zhì)形成細(xì)胞分離而導(dǎo)致的表皮內(nèi)水皰（棘層松解）；直接免疫熒光示角質(zhì)形成細(xì)胞間有特異性熒光抗體沉積，間接免疫熒光示外周血中存在抗自身抗體；需符合臨床表現(xiàn)和組織病理中至少1項(xiàng)，加上免疫熒光法中的1項(xiàng)，或符合免疫熒光法中的2項(xiàng)，即可明確診斷；第三頁(yè)，共16頁(yè)。目前治療天皰瘡首選藥物仍然是糖皮質(zhì)激素，第二線治療藥物是環(huán)孢素、霉酚酸酯，再次為環(huán)磷酰胺和氨苯砜；糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素用于天皰瘡的治療是基于其有效的抗炎和免疫抑制作用，它能與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)的糖皮質(zhì)激素受體G-R結(jié)合形成復(fù)合物并遷移至細(xì)胞核內(nèi)，與DNA上的特定位點(diǎn)作用，從而對(duì)數(shù)個(gè)決定炎癥和免疫反應(yīng)的基因進(jìn)行調(diào)節(jié)，起到抗炎和抑制免疫的作用。此外，糖皮質(zhì)激素還可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子NF-KB的抑制物合成(héchéng)，從而阻斷NF-KB易位至細(xì)胞核及基因的轉(zhuǎn)錄；第四頁(yè)，共16頁(yè)。國(guó)內(nèi)學(xué)者朱學(xué)駿認(rèn)為治療天皰瘡的糖皮質(zhì)激素用量，首先應(yīng)根據(jù)患者的皮損范圍將其病情分為輕、中、重癥，即皮損面積小于體表面積的10%或損害僅限于口腔粘膜為輕癥，30%左右為中癥，大于50%為重癥。并提出輕癥、中癥分別以潑尼松40mg/d和60mg/d為初始劑量的治療模式。對(duì)于重癥天皰瘡，則推薦使用初始劑量潑尼松80mg/d，3-5天無(wú)效，即仍有新發(fā)水皰，原有皮損不消退或糜爛面仍有較多滲出時(shí)，應(yīng)增至120mg/d，且以不超過(guò)120mg/d為宜。在皮疹完全控制、原有糜爛面基本上均為新生上皮覆蓋后可以減藥。開始減藥的速度可快些，如最初3～4周，可每7～10天減總藥量的10％，以后每2～4周減一次，并逐漸過(guò)渡到隔日服藥的維持劑量治療階段，維持劑量可為隔日晨起頓服15～20mg，常需服用(fúyònɡ)數(shù)年。若治療規(guī)律，多數(shù)患者可逐漸停藥達(dá)到痊愈，一般平均需要4～5年的服藥時(shí)間。減藥過(guò)程中一旦有新疹出現(xiàn)，則應(yīng)暫停減藥。第五頁(yè)，共16頁(yè)。Fernandes等提出潑尼松的劑量應(yīng)該(yīnggāi)控制在1-2mg/kg/d，且最大劑量不超過(guò)120mg/d；Mourellou等認(rèn)為急性期總劑量在5g以上即可引起較高的死亡率，而在總劑量大于5g的幸存者中，支氣管肺炎、肺栓塞、充血性心力衰竭、精神病和糖尿病的發(fā)病率明顯上升；大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法臨床上通常選用甲潑尼龍500-1000mg加入5%葡萄糖液250ml，連續(xù)靜滴3天；Pasricha等提出的地塞米松—環(huán)磷酰胺沖擊方案（DCP），即將地塞米松100mg每月連用3天，第一天加用CTX500mg，沖擊間期口服CTX每日50mg，必要時(shí)可口服皮質(zhì)類固醇。此療法效果顯著，皮損可很快愈合,且無(wú)皮質(zhì)類固醇副作用，可治愈頑固PV患者。第二階段，皮損完全消失后給予DCP至少6次，間歇期仍口服CTX50mg/d。第三階段，如患者仍處于緩解期，則停用DCP，僅口服CTX50mg/d，持續(xù)1年。第四階段，如患者仍處于緩解期，則停用CTX，隨訪觀察。第六頁(yè)，共16頁(yè)。米諾環(huán)素－煙酰胺聯(lián)合療法：適應(yīng)于類天皰瘡及有報(bào)道輕型紅斑型天皰瘡，其機(jī)理尚不明確，多數(shù)作者認(rèn)為與這兩種藥物抑制嗜酸性粒細(xì)胞及中性(zhōngxìng)粒細(xì)胞向病灶部位趨化、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒及粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶等抗炎癥作用有關(guān)。通常的治療劑量四環(huán)素1～2g/d，煙酰胺0.6～1.5g/d。不良反應(yīng)是服用四環(huán)素易出現(xiàn)明顯的胃腸道反應(yīng)；長(zhǎng)期服用可造成腸道菌群失調(diào)、腹瀉、二重感染等。米諾環(huán)素是四環(huán)素的衍生物，具有較強(qiáng)抑制炎癥細(xì)胞趨化的作用；在皮損完全控制后米諾環(huán)素可減為100mg/d；第七頁(yè)，共16頁(yè)。環(huán)孢素A：能特異而可逆地作用于T輔助細(xì)胞,抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng),抑制淋巴細(xì)胞在抗原刺激下的分化、增殖,干擾淋巴因子(包括IL-2)的合成和釋放,阻止由抗原激活的輔助性和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的DNA合成,進(jìn)而抑制天皰瘡抗體的形成；與皮質(zhì)類固醇合用，部分病例也可單獨(dú)使用治療(zhìliáo)；通常口服3-5mg/kg/d，嚴(yán)重的6-8mg/kg/d，無(wú)骨髓抑制作用，肝臟毒性輕。但有腎毒性，易導(dǎo)致高血壓，高血鉀。注意咪唑類或三唑類藥如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑可減慢環(huán)孢素A的代謝速度，出現(xiàn)血藥濃度顯著增高而產(chǎn)生危險(xiǎn)；第八頁(yè)，共16頁(yè)。霉酚酸酯（麥考酚酯，MMF）：抑制活化的T和B淋巴細(xì)胞內(nèi)次黃嘌呤單磷酸脫氫酶，從而抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖；多與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用,用法為MMF每日2g或35-45mg/kg/d，療效需要2-3個(gè)月出現(xiàn)，可持續(xù)用藥(yònɡyào)9-12個(gè)月；MMF毒副作用輕微(僅淋巴細(xì)胞減少、輕微胃腸道癥狀、暫時(shí)性轉(zhuǎn)氨酶升高)；該藥影響嘌呤代謝，不可與如別嘌呤醇等影響嘌呤代謝的藥物合用；第九頁(yè)，共16頁(yè)。環(huán)磷酰胺：一種烷化劑，抑制細(xì)胞增殖，非特異地殺傷抗原敏感的小淋巴細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞免疫和體液免疫均有抑制。與激素合用療效顯著，可加快激素的減量，口服100mg/d，通常采用沖擊療法，8～12mg/kg/d，1-1.5小時(shí)滴完，連續(xù)2天，每2周一次?；蛘?huòzhě)0.5～1g/m2/d，每月1次，皮損控制后就不再用。主要副作用是出血性膀胱炎，骨髓抑制，肝臟損害，胃腸道反應(yīng)嚴(yán)重。第十頁(yè)，共16頁(yè)。MTX：葉酸拮抗劑，影響嘌呤和嘧啶的合成，對(duì)B細(xì)胞的抑制作用較強(qiáng)。也可抑制中性粒細(xì)胞的趨化和炎癥因子。通常與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合應(yīng)用。10～25mg/w，肌注、靜脈點(diǎn)滴或口服；常見(jiàn)的副作用是骨髓抑制作用和肝臟的損傷，尤其是長(zhǎng)期積累(jīlěi)作用可導(dǎo)致肝臟纖維化?？偟乃幬锓e累(jīlěi)劑量應(yīng)控制在1.5g以下；還要一些藥物在臨床上應(yīng)用于天皰瘡和類天皰瘡的治療，取得了一定的療效。（1）雷公藤多甙：具有較強(qiáng)的抗炎和免疫抑制作用，30～40mg/d，口服。應(yīng)注意其肝腎毒性和對(duì)生殖系統(tǒng)的影響。（2）氨苯砜：抑制中性粒細(xì)胞趨化的作用。100～150mg/d，口服。有可能引起一種非常少見(jiàn)，嚴(yán)重的副作用—DDS綜合征。長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致溶血性貧血。（3）反應(yīng)停：抑制炎癥細(xì)胞的趨化。50～100mg/d，口服。因有嚴(yán)重的致畸作用，所以準(zhǔn)備生育的婦女嚴(yán)禁使用。第十一頁(yè)，共16頁(yè)。利妥昔單抗(美羅華)是一種單克隆抗體,通過(guò)與CD20抗原的結(jié)合，經(jīng)ADCC、CDC抑制B細(xì)胞增生，調(diào)節(jié)細(xì)胞傳導(dǎo)蛋白等途徑促進(jìn)B細(xì)胞的凋亡。每平方米體表面積375mg，靜脈給入，每周1次，共4次；輸注美羅華時(shí)用美羅華500mg加入生理鹽水500ml中稀釋，配置的濃度為1mg/ml；Eltal等回顧分析了利妥昔單抗治療尋常型天皰瘡文獻(xiàn)，多數(shù)(duōshù)患者應(yīng)用利妥昔單抗時(shí)，聯(lián)合應(yīng)用了其他免疫抑制劑，88%明顯有效，半數(shù)以上病情完全緩解超過(guò)6個(gè)月，但仍未能停用其他免疫抑制劑；第十二頁(yè)，共16頁(yè)。金制劑：機(jī)制可能與穩(wěn)定溶酶體膜、抑制酶活性有關(guān)，應(yīng)用后有抗炎和降低天皰瘡抗體滴度作用。硫代蘋果酸金鈉，每周肌注1次，第1周為10mg，第二周25mg，以后每周50mg，或沒(méi)2-4周肌肉注射50mg，病情控制后酌情減量。長(zhǎng)期應(yīng)用注意副作用，如白細(xì)胞和血小板減少、血尿、口腔潰瘍、濕疹皮炎等；血漿置換法多需與皮質(zhì)類固醇及免疫抑制劑聯(lián)用效果好,可迅速改善病情并減少皮質(zhì)類固醇用量。近年多已被血漿吸附療法(HCA)所取代。HCA能清除抗體,并使患者(huànzhě)血清免疫抑制活性增加而發(fā)揮潛在的免疫抑制作用,其療效不僅表現(xiàn)在臨床癥狀改善,而且有抗體消失,細(xì)胞因子反應(yīng)恢復(fù)正常。第十三頁(yè)，共16頁(yè)。葡萄球菌A蛋白(dànbái)(SPA)是細(xì)菌細(xì)胞壁的一種表面蛋白(dànbái),可與人血漿中的lgG的Fc段結(jié)合,具有特異性強(qiáng)、敏感性高的特點(diǎn)。用瓊脂做載體包裹SPA制成吸附柱,吸附免疫損傷患者血漿中的致病性抗體,稱為蛋白(dànbái)A免疫吸附(PAIA)。PAIA不僅能從循環(huán)中消除致病性自身抗體,還能調(diào)節(jié)免疫功能、產(chǎn)生免疫耐受,而對(duì)血液固有成分很少有損傷；連續(xù)4天為1個(gè)療程,每隔4周1次,觀察期內(nèi)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑常規(guī)使用。停用后緩解期可長(zhǎng)達(dá)26個(gè)月，4周內(nèi)明顯控制病情，每次治療可使循環(huán)抗體量平均降低50%～70%。第十四頁(yè)，共16頁(yè)。體外光化學(xué)療法：作為PV治療(zhìliáo)的輔助療法可用于對(duì)藥物治療(zhìliáo)抵抗的患者。多采用短期體外光化學(xué)療法(ECP),通過(guò)改變光敏感細(xì)胞的免疫活性,從而激活宿主的免疫反應(yīng)。治療(zhìliáo)期間免疫抑制劑繼用，可使病情長(zhǎng)期緩解,并給免疫抑制劑減量提供方