現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題

現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在問(wèn)題與案例分析討論胡飛鳳2009-11-10一、基本情況二、檢查報(bào)告撰寫(xiě)的幾點(diǎn)說(shuō)明三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題四、有關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家討論意見(jiàn)五、案例討論一、基本情況截止09年1月-10月底，共GMP現(xiàn)場(chǎng)檢查企業(yè)109家次，飛行18家次，注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查36個(gè)品種新增制劑生產(chǎn)線31條，到期制劑生產(chǎn)線149條，新增原料藥品種24個(gè)，到期原料藥83個(gè)

二、基本情況企業(yè)總體檢查情況：整改企業(yè)8家,合格率92.7％檢查組派出情況：檢查組61個(gè)，總計(jì)256個(gè)檢查日二、檢查報(bào)告撰寫(xiě)的幾點(diǎn)說(shuō)明

自從認(rèn)證中心下發(fā)了《藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告撰寫(xiě)指導(dǎo)原則》后，現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告質(zhì)量有了明顯的提高，內(nèi)容詳細(xì)、條理清晰、表達(dá)清楚，充分反映被檢查企業(yè)實(shí)施GMP的情況。如：

H:\GMP檢查報(bào)告（例一）

H:\GMP檢查報(bào)告（例二）

H:\GMP檢查報(bào)告（例三）

H:\GMP檢查報(bào)告（例四）

存在問(wèn)題的說(shuō)明一、對(duì)檢查情況與重點(diǎn)核實(shí)情況沒(méi)有評(píng)價(jià)，尤其是委托檢驗(yàn)情況。如“該公司動(dòng)物試驗(yàn)、原子吸收、氣相色譜、液相色譜（蒸發(fā)光檢測(cè)器）、錐入度檢驗(yàn)委托××市食品藥品檢驗(yàn)所，企業(yè)按規(guī)定進(jìn)行了備案，備案件見(jiàn)附件。”

中心規(guī)定委托檢驗(yàn)需抽查三個(gè)不同年度連續(xù)20批（不足20批全部檢查）的具體委托檢驗(yàn)情況，并評(píng)價(jià)委托檢驗(yàn)是否符合要求。存在問(wèn)題的說(shuō)明二、五年期復(fù)認(rèn)證和首次認(rèn)證在檢查內(nèi)容上沒(méi)有明顯的區(qū)別

復(fù)認(rèn)證主要檢查的是實(shí)施GMP的效果和文件制度的執(zhí)行情況，不象首次認(rèn)證主要看三批工藝驗(yàn)證記錄。

注重前次認(rèn)證存在問(wèn)題的整改情況；注重變更管理和偏差處理；注重再驗(yàn)證開(kāi)展的實(shí)際效果；注重對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題的追溯。

存在問(wèn)題的說(shuō)明復(fù)認(rèn)證應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的一些問(wèn)題

1、機(jī)構(gòu)和人員是否相對(duì)穩(wěn)定，主要負(fù)責(zé)人變動(dòng)是否備案

2、每年的培訓(xùn)內(nèi)容不要雷同，不能流于形式

3、廠房與設(shè)施的維護(hù)和保養(yǎng)（尤其水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定進(jìn)行監(jiān)測(cè)和運(yùn)行）、關(guān)鍵設(shè)備等變更情況

4、再驗(yàn)證工作要有效開(kāi)展工藝改進(jìn)、主要原輔料變更、重要設(shè)備變更要重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、模擬分裝試驗(yàn)一般是一年進(jìn)行一次存在問(wèn)題的說(shuō)明5、文件要及時(shí)修訂

法律、法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)修訂時(shí)，相關(guān)文件應(yīng)及時(shí)修訂；廠房、設(shè)施、工藝、方法、參數(shù)變化時(shí)，相關(guān)文件要及時(shí)修訂；管理部門(mén)檢查提出問(wèn)題，相關(guān)文件要及時(shí)修訂；企業(yè)發(fā)展、轉(zhuǎn)制、機(jī)構(gòu)調(diào)整，管理變化，相關(guān)文件要及時(shí)修訂。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性6、偏差要進(jìn)行調(diào)查、分析偏差包括：生產(chǎn)過(guò)程的異常情況、半成品質(zhì)量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動(dòng)、設(shè)備出現(xiàn)故障、物料平衡超出限度、檢驗(yàn)結(jié)果不符合要求。投訴、退貨、不合格處理程序和記錄要應(yīng)成為檢查的重點(diǎn)。存在問(wèn)題的說(shuō)明三、其它問(wèn)題1、工藝變更的形式審查企業(yè)質(zhì)量承諾書(shū)2、動(dòng)態(tài)檢查應(yīng)包含所有認(rèn)證的劑型（或品種），五年未生產(chǎn)的在報(bào)告中說(shuō)明3、整改報(bào)告包括：缺陷內(nèi)容、產(chǎn)生缺陷的分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、整改措施、責(zé)任人、完成時(shí)間4、注冊(cè)核查的報(bào)告三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題1、檢查員報(bào)告：重點(diǎn)核實(shí)委托檢驗(yàn)情況：“…….到目前為止共委托××市藥檢所檢驗(yàn)四批：紅外光譜法測(cè)定苯甲酸鈉鑒別項(xiàng)（批號(hào)：20081201）、氣相色譜測(cè)定甘草（批號(hào)：080802）有機(jī)氯農(nóng)藥殘留量、氣相色譜測(cè)定薄荷素油（批號(hào)：090119）的含量、原子吸收測(cè)定白芍（批號(hào)：080401）的重金屬及有害元素?！辈荒艹浞终f(shuō)明五年來(lái)委托檢驗(yàn)的情況，后經(jīng)核實(shí)委托檢驗(yàn)的情況如下："黃芪061202批的含量測(cè)定與農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素，白芍061202批的農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素企業(yè)未進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，也未進(jìn)行委托檢驗(yàn)，已投料生產(chǎn)十全大補(bǔ)酒和調(diào)經(jīng)養(yǎng)血丸”。涉及條款3905*“企業(yè)未按批進(jìn)行取樣檢驗(yàn)”。三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題2、有一家企業(yè)“安監(jiān)處委托檢驗(yàn)備案件中不包括維生素B6的檢測(cè)”，審核時(shí)叫企業(yè)提供了維生素B6的檢驗(yàn)原始記錄，發(fā)現(xiàn)計(jì)算存在概念性錯(cuò)誤維生素B6檢驗(yàn)原始記錄存在問(wèn)題：（1）、樣品稱(chēng)樣量偏小，誤差增大；（2）、對(duì)照品未恒重，只配制1份，未做系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)；（3）、樣品量采用平均數(shù)（1.08+1.05）/2存在概念性的錯(cuò)誤，按照上述結(jié)果，計(jì)算含量：1＃101.36％；1＃102.96％，有1份樣品不合格，涉及條款*7507企業(yè)在審核放行中未予發(fā)現(xiàn)。三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題3、檢查報(bào)告：某企業(yè)文件規(guī)定純化水的電導(dǎo)率小于5.0us/cm(20℃),實(shí)際記錄的電導(dǎo)率為5.7us/cm企業(yè)存在以下問(wèn)題：A:企業(yè)純化水電導(dǎo)率已超過(guò)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，不能放行使用，應(yīng)進(jìn)行偏差分析；另外規(guī)定為5.0us/cm電導(dǎo)率已經(jīng)明顯偏高，文件制定不合理；B：根據(jù)2010版藥典規(guī)定，電導(dǎo)率已不符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)定為7101*三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題4、檢查員報(bào)告：7024經(jīng)清洗、切片后的梅根片有發(fā)霉、含泥沙等情況。檢查組沒(méi)有進(jìn)行追蹤，認(rèn)證中心核實(shí)了企業(yè)原來(lái)的“切梅根崗位操作法”、“膽益寧片崗位操作法”及企業(yè)對(duì)存放在中間站的四筐梅根片的狀態(tài)說(shuō)明，認(rèn)為這四筐梅根片已經(jīng)有霉點(diǎn)，未經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)準(zhǔn)備投料，下道提取工序也未確認(rèn)是否合格。涉及條款*7015“生產(chǎn)過(guò)程中，不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序”。三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題5、檢查員報(bào)告：4902純化水儲(chǔ)罐及管道清潔規(guī)程內(nèi)容不完整；企業(yè)建立的《純化水儲(chǔ)罐及管道清潔、滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程》中無(wú)規(guī)定清潔滅菌周期”；備注：本記錄隱含了*3403條“儲(chǔ)罐和管道是否規(guī)定清洗、滅菌周期”。

三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題6、檢查員報(bào)告：7301用于原料藥琥乙紅霉素生產(chǎn)的WT-25萬(wàn)能粉碎機(jī)清場(chǎng)后還有殘留粉末。條款7301每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，填寫(xiě)清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容應(yīng)包括：工序、品名、生產(chǎn)批號(hào)、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)查人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。（1、現(xiàn)場(chǎng)是否無(wú)上次產(chǎn)品、包裝、標(biāo)志、容器具、文件、記錄等。2、已清潔過(guò)的操作間、設(shè)備、容器具等是否都有清潔合格標(biāo)志。）三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題條款4902藥品生產(chǎn)車(chē)間、工序、崗位應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度等級(jí)的要求制定設(shè)備清潔規(guī)程，內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程序、間隔時(shí)間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點(diǎn)。條款*4904原料藥生產(chǎn)更換品種時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng)對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。（1）、制訂的萬(wàn)能粉碎機(jī)清潔規(guī)程方法是否欠妥，方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；（4902）（2）該設(shè)備是否為專(zhuān)用設(shè)備，該殘留粉末是否會(huì)影響下批產(chǎn)品質(zhì)量；（*4904）（3）是否存在質(zhì)量管理體系問(wèn)題；（*7507）三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題7、檢查員報(bào)告：3901*“藥材提取用的回收酒精未按原生產(chǎn)品種專(zhuān)用，僅檢測(cè)比重一個(gè)項(xiàng)目”。據(jù)檢查員反映酒精通過(guò)蒸餾塔回收，標(biāo)準(zhǔn)只規(guī)定比重一個(gè)項(xiàng)目，但未區(qū)分毒性藥材與非毒性藥材的酒精提取液中心認(rèn)為應(yīng)合并到7501，回收酒精按要求修訂中間品的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分毒性藥材與非毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備或進(jìn)行清洗驗(yàn)證；三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題8、檢查員報(bào)告：3202結(jié)晶罐用于消毒的純蒸汽管道表面欠保溫層，應(yīng)改為3101條款內(nèi)容：

3202潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整、光潔、有顆粒性物質(zhì)脫落。

3101設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求、易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯(cuò)和減少污染。本缺陷描述的是“純蒸汽管道表面沒(méi)有保溫層”，不符合要求。這是設(shè)備選型方面的問(wèn)題，不是“保溫層”存在的缺陷。三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題9、檢查員報(bào)告：2401潔凈區(qū)內(nèi)的稱(chēng)量室和備料室捕塵設(shè)施效果欠佳。捕塵器沒(méi)有捕塵罩，不能有效捕塵。7002生產(chǎn)中應(yīng)有防止塵埃產(chǎn)生和擴(kuò)散的措施。2401廠房必要時(shí)應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施。備注：2401側(cè)重于設(shè)備的有無(wú)，而效果好壞應(yīng)套用7002（適當(dāng)?shù)木彌_間、壓差、設(shè)直排風(fēng)或減少循環(huán)風(fēng)量等）。三、現(xiàn)場(chǎng)檢查與審評(píng)中存在的問(wèn)題10、檢查員報(bào)告：1901潔凈區(qū)物料入口緩沖間兩側(cè)無(wú)防止同時(shí)打開(kāi)的聯(lián)鎖裝置。條款：1901不同空氣潔凈度等級(jí)的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。備注：只要有其他措施也可，如有透明玻璃可觀察到人員進(jìn)出或使用報(bào)警器等措施均可，不一定硬性要求廠家安裝聯(lián)鎖裝置。。四、有關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家討論意見(jiàn)1、銀杏葉片的銀杏內(nèi)酯含量測(cè)定用示差折光檢測(cè)器代替蒸發(fā)光散射器，是否可行？專(zhuān)家會(huì)審意見(jiàn)：對(duì)已檢驗(yàn)的批次，企業(yè)必須進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)（至少三批），并根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定；同時(shí)企業(yè)應(yīng)具備法定標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)?zāi)芰?。四、有關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家討論意見(jiàn)2、丁硼乳膏的金黃色葡萄球菌衛(wèi)生學(xué)檢查未按注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，是否可行？專(zhuān)家會(huì)審意見(jiàn)：該產(chǎn)品采用122型水楊酸鈉型樹(shù)脂交換處理，現(xiàn)已不適用，改成藥典方法符合法規(guī)的相關(guān)要求；只要按照2005年版藥典的規(guī)定的方法進(jìn)行驗(yàn)證，未經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法是不被認(rèn)可的。四、有關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家討論意見(jiàn)3、企業(yè)在未取得批準(zhǔn)文號(hào)前生產(chǎn)他克莫司原料藥及其膠囊，采用未取得文號(hào)的原料生產(chǎn)膠囊？專(zhuān)家會(huì)審意見(jiàn)：“只要上述產(chǎn)品不用于上市銷(xiāo)售，不違反相關(guān)法規(guī)”。檢查組在報(bào)告中明確其生產(chǎn)工藝與注冊(cè)工藝一致，企業(yè)承諾僅作為驗(yàn)證用，不計(jì)劃上市銷(xiāo)售。四、有關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家討論意見(jiàn)4、原料藥精制用乙醇回收后委托試劑廠加工問(wèn)題。專(zhuān)家會(huì)審意見(jiàn)：（1）、企業(yè)用他廠回收的工業(yè)乙醇進(jìn)行原料藥的精制涉及條款*3901項(xiàng)；（2）、經(jīng)本企業(yè)回收純化的，并經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)合格后回收的溶媒，可用于同一品種生產(chǎn)，但用于精制工序應(yīng)進(jìn)行雜質(zhì)分析，制定安全可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并控制回收次數(shù)。四、有關(guān)問(wèn)題專(zhuān)家討論意見(jiàn)5、原料藥精制用溶媒有乙醇改為甲醇，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)變更的問(wèn)題。專(zhuān)家