注射劑與滴眼劑

注射劑與滴眼劑第一節(jié)概述注射劑系指藥物與適宜溶劑或分散介質制成的供注入體內的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。一、注射劑概念注射劑組成藥物溶劑附加劑特制容器二、分類與給藥途徑分類給藥途徑注射液注射用無菌粉末：溶劑結晶法、噴霧干燥法和冷凍干燥法制得注射用濃溶液分溶液型、混懸型和乳劑型靜脈注射脊椎腔注射肌內注射皮下注射皮內注射動脈內注射等

注射體積、PH、藥物種類、溶劑及附加劑有不同要求

藥效迅速，作用可靠;可用于不宜口服給藥的患者;可用于不宜口服的藥物;可發(fā)揮局部定位效果。

給藥不方便且注射疼痛;制造過程復雜;設備要求高，質量要求嚴格，成本較高。

無菌無熱原澄明度可見異物不溶性顆粒安全性滲透壓pH值穩(wěn)定性降壓物質裝量三、注射劑的特點和質量要求優(yōu)點缺點質量要求注射劑生產與貯藏的有關規(guī)定一般要求溶劑與附加劑容器制備各單元操作貯存與標簽非水溶液、混懸型、油溶液一般不能作靜脈注射；靜注乳劑應有粒度要求；輸液應盡量等滲。溶劑和附加劑應不影響藥效和質量；無毒和刺激性靜脈、腦室內、硬膜外、脊椎腔內注射，不得添加抑菌劑。應符合注射用的國家標準應竟可能縮短注射劑配制時間，12小時內灌封滅菌保證成品無菌應避光，在規(guī)定條件下貯存加抑菌劑的應在標簽上注明；粉針應標明所用溶劑?！?注射劑的溶劑和附加劑

制藥用水分為：飲用水、純化水、注射用水、無菌注射用水。注射用水純化水注射用水滅菌注射用水配制普通制劑的溶劑或試驗用水、滅菌或非滅菌制劑所用藥材的提取溶劑、非滅菌用具的精洗。注射劑、輸液、眼用制劑的配制及其容器的精洗。無菌無熱原，可直接用于臨床，注射用滅菌粉末的溶劑、注射劑的稀釋劑或傷口沖洗。注射用油精制植物油（麻油，茶油最為常用，玉米油、大豆油）、油酸乙酯、苯甲酸芐酯等，可加抗氧劑。其他非水溶劑乙醇丙二醇聚乙二醇PEG400甘油。與水混合使用，提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性碘值、皂化值、酸值

注射劑的主要附加劑

為了確保注射劑的有效，安全與穩(wěn)定，注射劑中除主藥和溶劑外，還可加入附加劑。主要有：

詳見P216表7-1

增溶劑、潤濕劑和乳化劑緩沖劑助懸劑：HPMC，PVP抗氧劑、金屬螯合劑：抗氧機理抑菌劑局麻劑、等滲調節(jié)劑等記各類附加劑的常見品種

第三節(jié)

熱原

1．定義及致熱機理熱原是為微量注入體內即可引起恒溫動物體溫異常升高的物質的總稱。藥劑學中提到的熱原是指細菌等微生物的代謝產物，它是一種內毒素，脂多糖是其的主要成分。大多數細菌和霉菌都能產生熱原，致熱力最強的是革蘭陰性桿菌所產生的熱原。2.熱原的性質3.熱原的主要污染途徑4.去除方法

熱原的污染途徑1.溶劑帶入2.原輔料帶入3.容器、用具、管道與設備等帶入4.制備過程和生產環(huán)境中的污染5.注射及輸液器具帶入熱原的性質耐熱性（180℃、3h）濾過性（1～5nm）水溶性不揮發(fā)性強酸、強堿、強氧化劑、超聲波破壞除去熱原的方法1．高溫法（250℃，30min）2．吸附法（活性炭）3．超濾法（3.0～15nm超濾膜）4．蒸餾法5．酸堿法6．凝膠過濾7.反滲透8.離子交換9.其他

《中國藥典》把制藥用水分為：飲用水、純化水、注射用水、無菌注射用水。飲用水：純化水：注射用水：滅菌注射用水：第四節(jié)注射用水的制備天然水經凈化處理經蒸餾法、離子交換法、反滲透法制得，不含任何附加劑純化水蒸餾而得的無熱原水注射用水滅菌而得

（一）原水的處理（1）粗濾和精濾

組合過濾裝置石英砂濾器→活性炭濾器→微過濾器（2）電滲析法:（3）反滲透法陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)半透膜：醋酸纖維素膜和聚酰胺膜膜外壓力大于膜內溶液的滲透壓，水從溶液中分離出來，達到鹽、水分離除去原水中帶電荷的某些離子和雜質。電滲析法與反滲透法廣泛用于原水預處理，處理后的水供離子交換法使用。反滲透法制備高純水的工藝流程圖（4）離子交換法：原水的處理混合床去離子水陽床脫氣塔（除CO2）陰床混合床離子交換法制備的水供注射劑容器的洗滌以及蒸餾法制備注射用水時使用。離子交換法優(yōu)點：設備簡單，成本低，制得的水質化學純度

高，對熱原和細菌有一定的出去作用。

缺點：樹脂需處理、再生或定期更換，除熱原不可靠。

（二）制備注射用水

1、制備注射用水流程（綜合法）：

2、蒸餾法制備

①原水處理（過濾、電滲析或反滲透、離子交換法）

②純化水蒸餾

自來水細過濾電滲析法或反滲透陽離子樹脂柱脫氣塔陰離子樹脂柱混合樹脂柱多效蒸餾水器或氣壓蒸餾水器熱貯水器（80℃）注射用水純化水

是國內制備注射用水的最經典方法，常用的是塔式或亭式蒸餾水器，多效蒸餾水器和氣壓蒸餾水器。制得的注射用水質量最好

蒸餾設備4.注射用水的收集保存

80°C以上保溫、

70°C以上保溫循環(huán)或于4°C以下無菌狀態(tài)下貯存。應于制備后12小時內使用。5.注射用水的質量要求

注射用水除了要符合藥典蒸餾水項下規(guī)定氯化物、重金屬外，還要求檢查pH（5.0-7.0）,含氨量及熱原。

注射用水：內毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％注射用水的制備

制劑用水、注射用水生產車間

第五節(jié)注射劑的制備一、1、制備工藝總流程分：

2、制備過程的環(huán)境區(qū)域分：制水、容器處理、制劑生產和成品制備控制區(qū)、潔凈區(qū)、一般生產區(qū)二、原輔料的準備原輔料質量檢查及稱量三、注射容器的處理1.安瓿的種類和式樣2.安瓿質量與注射劑穩(wěn)定性3.洗滌、干燥、滅菌原料藥必須達到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標準，若有注射用規(guī)格，應選用注射用規(guī)格。投料量計算及稱量，兩人核對種類有頸安瓿粉末安瓿曲頸易折安瓿—SFDA強制推行使用玻璃種類

1.中性玻璃穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2.含鋇玻璃

耐堿性能好

3.

含鋯玻璃較高的化學穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕

洗滌的方式甩水洗滌法：三次，5ml

加壓噴射氣水洗滌法（質量高）氣---水---氣---水---氣（4-8次），最后洗滌用水須用微孔濾膜精濾的注射用水，適用于洗滌大安瓿超聲波洗滌法潔凈空氣吹洗法安瓿的洗滌

方法：

1、180℃，90分鐘（需無菌操作、低溫滅菌的）

2、120-140℃

烘箱干燥；

3、隧道式干燥設備：紅外線發(fā)射＋自動傳送（＋局部層流），平均溫度在200°C左右

滅菌空安瓿放置：凈化空氣下，放置時間小于24小時安瓿的干燥或滅菌遠紅外線加熱：可達250℃－350℃，350℃5分鐘就可以滅菌四、溶液型注射液的制備（一）藥液的配制

1、用具的選擇與處理

2、配制方法：濃配法和稀配法

3、注意事項

活性炭的選擇與使用P199

半成品的測定：含量、pH等（二）過濾

1、影響過濾的因素V/t=Pπr4/8ηL

增加濾速的方法

2、常用的過濾介質與助濾劑

3、過濾裝置

配制用具的選擇與處理

常用裝有攪拌器的夾層鍋配液用具的材料：玻璃、耐酸堿搪瓷、不銹鋼、聚乙烯等。用具的處理：清潔液或洗滌劑洗凈→新鮮注射用水蕩洗（或滅菌）→備用，使用完畢后立即刷洗干凈。

稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中

適于質量較好和溶解度低的原料

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾過后再稀釋至需要濃度

適于質量較差的原料

◆注射液的配制方法

配制的注意事項注射用水貯存時間≤12小時注射用油先150℃－160℃，1－2小時，冷卻難濾清時可加助濾劑（活性炭、紙漿）配制劇毒藥液時，容器、儀器專用對于化學不穩(wěn)定的藥物應注意調配順序藥液配好后，要進行質檢（pH值、含量）

（三）注射液的灌封、滅菌與檢漏

最關鍵的操作：最高潔凈度（100級）＋最短暴露時間在同一臺機器上完成灌裝劑量準確：針頭吸留、瓶壁黏附常見質量問題：封口不嚴、焦頭、鼓泡、癟頭、尖頭、劑量不準等要求按滅菌效果F0>8進行驗證

滅菌效果與藥物穩(wěn)定性耐熱產品，115℃，30min；不耐熱產品，1－5ml安瓿，100℃30mim；

10－20ml安瓿，100℃45min；不同批號、不同品種或相同色澤的注射劑，不得在同一滅菌區(qū)內同時滅菌；從配制到滅菌，須在規(guī)定時間（12h）完成。滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿檢漏☆（四）注射液的質量檢查

1.可見異物檢查（澄明度檢查）

2.細菌內毒素或熱原檢查

3.無菌檢查

4.pH檢查:一般4~9.05.其他項目檢查裝量檢查，藥物含量檢查等此外，視品種不同還需另作其他檢查

（五）燈檢、印字和包裝

廣泛使用印字包裝聯動機機安瓿洗灌封聯動機

五．處方與制備工藝分析溶液型注射劑的舉例

例：鹽酸普魯卡因注射液處方：鹽酸普魯卡因

5.0g20.0g

氯化鈉

8.0g4.0g0.1mol／L鹽酸

適量

適量注射用水加到

1000ml1000ml混懸型注射劑舉例．例：醋酸可的松注射液(cortisoneacetateinjection)

處方：醋酸可的松微晶25g

硫柳汞0.01g

氯化鈉3g

吐溫801.5g

羧甲基纖維素鈉(30—60cPa·s)5g

注射用水加至1000ml六、混懸型型注射液的制備質量要求注射劑的基本要求

特殊要求粒徑大小及分布通針性再分散性分散法結晶法化學反應法

制備方法制備注意事項藥物應選擇合適的晶型，并防止轉型

常用附加劑助懸劑

HPMC、PVP等表面活性劑抑晶·、潤濕、分散嚴格控制藥物顆粒的大小。供一般注射者，顆粒應小于15μm，15～20μm者不應超過10%；供靜脈注射者，顆粒大小在2μm以下者占99％。否則會引起靜脈栓塞。七、乳劑型型注射液的制備

種類油注射液O/W型W/O/W型

質量要求分散相球粒粒度90%<1μm,不得﹥5μm耐受熱壓滅菌穩(wěn)定性

穩(wěn)定性物理穩(wěn)定性化學穩(wěn)定性受乳化劑磷脂的穩(wěn)定性影響（對光、熱、氧）提高穩(wěn)定性方法常用的乳化設備有哪些？如何制得粒度大小及粒度分布均勻的制劑？第六節(jié)注射用無菌粉末

概述1.定義:2.分類：注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水、生理鹽水溶解后注射。適用于在水中不穩(wěn)定的藥物及對濕熱敏感的藥物（抗生素和生物制品）。注射用冷凍干燥制品：冷凍干燥法注射用無菌粉末分裝制品：滅菌溶液結晶法、噴霧干燥法分裝前應測定物料的熱穩(wěn)定性

CRH

晶型和松密度一、注射用無菌粉末分裝制品1.生產工藝（1）原材料的準備：滅菌結晶法或噴霧干燥法制備（2）容器的準備（3）分裝：無菌操作法（3）滅菌及異物檢查：補充滅菌（耐熱品種）、目檢2.分裝工藝中存在的問題及解決辦法

問題

原因

解決方法

裝量差異物料流動性差、機械設備性能選擇適宜填充劑和設備澄明度問題被污染注意原料質量及生產環(huán)境、設備潔凈度無菌度問題被污染改善生產環(huán)境，采用層流凈化裝置吸潮變質藥粉吸濕性強、控制環(huán)境濕度，選密封性能好的包裝材料或工藝問題橡膠塞，壓鋁蓋后再燙蠟原料為符合注射用要求的藥粉，無菌操作，直接分裝，密封而成注射用無菌粉末分裝制品制備工藝

易發(fā)生的問題：裝量差異，澄明度、無菌及吸潮問題。無菌的粉末原料分裝于滅菌容器無菌分裝制品密封滅菌無菌操作條件無菌原料重結晶法或噴霧干燥法安瓿、西林瓶：洗凈180℃1.5h；膠塞：洗凈，硅化處理，

125℃，2.5h；潔凈環(huán)境下放置：時間≤24h傳送裝置分裝機加塞裝置加鋁蓋密封裝置不同產品最好有專門的分裝線。高潔凈度的無菌環(huán)境局部層流100級粉針的檢漏：耐熱產品和不耐熱產品滅菌、異物檢查、貼簽與包裝耐熱藥物：180℃，1.5h，補充滅菌不耐熱的藥物：嚴格按照無菌操作進行異物檢查：目視，不合格者從流水線上剔除貼簽與包裝：機械化和自動化二、注射用冷凍干燥制品（一）概述

冷凍干燥技術也稱升華干燥，系把含有大量水分的物料恒壓降溫至冰點以下成為固體，然后恒溫減壓，再恒壓升溫，使物料中水分直接升華而得到干燥產品的技術。（二）冷凍干燥原理及冷凍干燥曲線

冷凍干燥原理可用三相圖說明：P238圖7-9

凍干過程包括預凍、升華和再干燥三階段。預凍溫度應使制品完全凍實，升華階段制品溫度不宜超過共熔點，再干燥的溫度應使制品溫度達板溫并維持。（三）設備：凍干機（四）冷凍干燥特點（優(yōu)缺點）P238溶劑只能為水；濾過除菌不可靠WXa融化曲線升華曲線蒸發(fā)曲線dbC凍干箱擱板控制面板箱體(內有冷凝器、冷凍機、熱交換器、真空泵和閥門、電器控制元件等)冷凍干燥設備

凍干的幾個基本概念

水溶液在冷卻過程中，冰和溶質同時析出結晶（低共熔物）時的T。在冷干過程中，把溫度控制在最低共熔點以下，就可以保證整個二組分體系始終處在固體狀態(tài)；加上高真空的環(huán)境，則保證水分以升華的形式除去最低共熔點玻璃化溫度Tg

某些溶質冷凍時不結晶，呈無定形狀態(tài)，不形成共熔體系，無最低共熔點；溫度降低時，體系變得越來越粘稠，同時冰晶生長，當水全部析出冰晶時的溫度，就是Tg；

Tg以下，整個體系呈硬玻璃狀態(tài)；

Tg以上，整個體系為粘稠的液體。坍塌溫度

整個凍干體系宏觀上出現坍塌時的溫度；預凍時建立了微細結構（冰晶支持結構），有利于凍干和成形；在坍塌溫度以上干燥，微細結構破壞，體系會部分熔化，干燥的餅狀物呈皺縮或整體坍塌等；

與Tg和最低共熔點有關。

凍干粉針的處方組成主藥＋輔料（支架劑）填充劑改善產品外觀，AA類、糖類、多元醇類防凍劑（凍干保護劑）鹽類：磷酸鉀抗氧劑pH調節(jié)劑提供合適的pH和鹽濃度（磷酸鹽、碳酸鹽）等滲調節(jié)劑增溶劑助溶劑止痛劑

注射用凍干無菌粉末制品1．制備工藝流程

無菌配液→濾過→分裝→預凍→升華干燥→再干燥2．凍干工藝預凍、升華干燥和再干燥

溶液厚度越薄，水分升華就越容易目的：防止“沸騰”現象溫度：低于產品低共熔點10-20℃方法：速凍法、慢凍法時間：1－3小時或更長一次升華法適用：低共熔點-10—-20℃的制品，溶液濃度、粘度不大，厚度在10-15mm。反復冷凍升華法適用：熔點低，結構復雜、粘稠的難預凍干的產品方法：預凍，真空下升溫，又速凍，升溫，如此反復預凍后減壓抽真空達定值，升溫使制品冰升華，T約-20℃保證制品含水量＜1%，并防止吸潮。方法：真空下將溫度緩慢升到0℃或0℃以上，保溫一段時間（0.5-5小時）

冷凍干燥曲線及其分析

冷凍干燥過程：藥液裝瓶或盤預凍第一階段加熱干燥第二階段加熱再干燥加塞封口3.凍干粉針成型工藝評價指標⑴外觀以維持原體積，不坍塌、不皺縮，表面光潔，可整塊脫落但不粉碎為佳⑵復水性加灌裝量的無菌注射用水溶解，即溶為佳。⑶pH值加灌裝量的無菌注射用水溶解，振搖分散測pH值，近7為佳⑷吸濕性凍干品去蓋后立即精密稱重W1RH=60%試驗箱中吸濕平衡一周后稱重W2；洗去瓶中藥物，干燥后稱瓶重W3

吸濕增重百分率RI%=（W2-W1）∕﹙w2-w3﹚×100⑸色澤色澤均勻，無花斑，質地細膩者為佳4．凍干工藝中存在的問題及解決辦法

問題

原因

解決方法含水量偏高

藥液過厚，溫度不足，真空度不夠，旋轉冷凍法并冷凝器溫度偏高，時間不夠等按具體情況解決噴瓶預凍不完全、供熱太快、受熱不均預凍溫度要低，時間足夠；升華要均勻、緩慢，溫度要低于共熔點產品外觀不飽滿藥液粘度大或結構致密加入填充劑或或萎縮

反復預凍第七節(jié)輸液一.

~是指由靜脈滴注輸入體內的大劑量（>100ml)注射液。二．輸液的分類與質量要求1．分類：電解質輸液、營養(yǎng)輸液、膠體輸液、治療性輸液2．

無菌、無熱原及澄明度這三項要求高，

pH值、滲透壓(等滲或偏高滲）、不得加抑菌劑，

無毒副反應、儲存過程中質量穩(wěn)定。3.

工藝要求、附加劑、滲透壓、pH、劑型、溶劑等

定義質量要求輸液和小針的區(qū)別

三、滲透壓調節(jié)技術1．制備哪些藥物制劑需考慮藥物溶液的滲透壓？為什么？2．滲透壓的單位及表示法，滲透壓的計算；3.等張與等滲溶液的概念；等滲溶液滲透壓范圍？等滲、等張調節(jié)劑有哪些？

滲透壓的表示法：

等滲溶液

等張溶液

多數藥物溶液等滲=等張,但少數藥物溶液等滲≠等張，故應作溶血實驗（λ540nm），以確保用藥安全。毫滲摩爾量（mosm）=1000n×每千克溶劑中溶解溶質的克數（g）/分子量

n：1個溶質分子溶解時生成的離子數

是指與血漿有相等滲透壓的溶液，是一個物理化學的概念。是滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，是一個生物學的概念。

臨床上的等滲溶液是以血漿的滲透濃度為標準，其正常范圍

等滲調節(jié)劑常見的有：氯化鈉、葡萄糖、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸、硼砂等。

等張調節(jié)劑常見的有：氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂、磷酸鹽等。為280～320mosm。0.9%的氯化鈉溶液，5%的葡萄糖溶液為等滲溶液。

滲透壓的調節(jié)方法

常用的滲透壓調節(jié)方法有：⑴冰點降低數據法

W=(0.52-a)/b

⑵氯化鈉等滲當量法系指與1g藥物呈等滲的氯化鈉質量。

X=0.9-EW

X：100ml藥液所需等滲調節(jié)劑用量E：欲配藥物的氯化鈉當量W：100ml溶液中藥物含量W為配制等滲溶液需加入等滲調節(jié)劑的百分含量（g/100ml）；a為藥物溶液的冰點下降度數；

b為用以調節(jié)的等滲劑1%溶液的冰點下降度數。

1.配制含2％鹽酸普魯卡因和1％利多卡因溶液500ml,用氯化鈉調節(jié)等滲，求所需氯化鈉的加入量。（已知1％普魯卡因溶液的冰點下降度為0.12℃，1％利多卡因溶液的冰點下降度為0.15℃）

2.下列處方欲制成等滲溶液需加多少NaCl?

氯霉素20gNaCl適量注射用水加至1000ml(已知：1%（g/ml）氯霉素水溶液的冰點下降值為0.06℃)3.已知1％普魯卡因溶液的氯化鈉等滲當量為0.18，配制2％普魯卡因溶液500ml,需加入多少克氯化鈉？習題

四、輸液的制備（一）輸液的制備工藝流程圖（P249圖7-15）（二）輸液生產車間的要求（三）輸液容器的處理

玻璃瓶、橡膠塞、滌綸膜、塑料瓶、塑料袋（四）輸液的配制：

多用濃配法，原輔料+注射用水→過濾→稀釋；活性炭的作用

半成品質量檢查（五）過濾：兩級或三級加壓過濾，濾器同小針（六）灌封（七）滅菌：從配制到滅菌﹤4h，大容器要求F0>8，常用12min

輸液的生產工藝輸液生產的工藝流程與安瓿劑基本一致容器不同（安瓿前處理改為輸液瓶、膠塞、薄膜的前處理）封口方式不同（安瓿熔封改為輸液的加膜、加塞、軋鋁蓋）

輸液容器質量要求和清潔處理

1、輸液容器1）玻璃輸液瓶2）塑料瓶（PP瓶，聚丙烯制成）3）塑料袋（軟包裝，PVC制成）聚丙烯塑料瓶無毒、質輕、耐熱性好、機械強度高、化學穩(wěn)定性好聚氯乙烯（PVC）塑料袋質輕、運輸方便、不易破損、耐壓目前非PVC多層共擠膜包裝輸液是輸液生產工藝和技術的巨大革新EVA，非PVC

輸液玻璃容器的清潔處理水洗：高潔凈度下生產，立即密封容器酸洗：舊瓶，H2SO4+K2CrO4，腐蝕大堿洗：新瓶、潔凈度好的輸液瓶，熱2％NaOH,1～3%Na2CO3最后用精濾的注射用水洗凈

橡膠塞的清潔處理種類：硅橡膠塞、丁基橡膠塞等主要成分：天然橡膠＋大量附加劑質量問題：成分溶出，化學反應，出現異物、混濁防止方法：提高橡膠塞質量、加強清潔處理、使用隔離膜清洗：先酸、堿處理，水洗至中性，水煮沸30min，注射用水洗滌輸液的質量控制澄明度（可見異物與不溶性微粒）；熱原與無菌；含量；穩(wěn)定性；pH及滲透壓

輸液的滅菌盡快滅菌：從配制到滅菌≤4小時滅菌方法：熱壓滅菌115℃、68.9KP,30min

塑料袋裝109℃、45min現代設備：自動滅菌控制系統(tǒng)，配有F0顯示屏滅菌驗證：F0＞8min，常用12min

三大問題：澄明度問題，染菌及熱原反應（一）染菌問題染菌現象：霉團、云霧狀、渾濁、產氣等，或外觀沒有任何變化染菌原因：環(huán)境嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴、漏氣解決辦法：盡量減少生產中的污染，嚴格滅菌，嚴格檢查，嚴密包裝

五、輸液存在的問題及解決方法

（二）熱原反應污染的途徑：如前所述；主要是輸液器、輸液管引起的污染解決方法：如前所述；按規(guī)定用一次性全套輸液器

（三）澄明度問題異物與微粒的危害

較大的微粒，可造成局部循環(huán)障礙，引起血管栓塞；微粒過多，造成局部堵塞和供血不足，組織缺氧而產生水腫和靜脈炎；異物侵入組織，由于巨噬細胞的包圍和增殖引起肉芽腫等。原因：多方面；解決辦法：嚴格控制原輔料的質量，制訂符合輸液用的原輔料質量標準；層流技術＋膜濾過技術＋聯動化；提高容器、橡膠塞質量，用滌綸膜等原輔料質量影響最明顯輸液容器與附件工藝操作臨床操作時的污染

過濾是制備注射液、滴眼液等滅菌制劑必不可少的單元操作。過濾機制（一）介質過濾（濾材）（1）表面過濾，作用原理是攔截作用（2）深層過濾，作用原理是吸附或搭橋作用（二）濾餅過濾（固體﹥1%時）影響濾過的因素P264

V=Pπr4t/8L濾材濾漿濾餅濾液第九節(jié)注射液的過濾常見的濾器和裝置

1、砂濾棒

2、垂熔玻璃濾器

3、微孔濾膜過濾器（0.22；0.45；0.8μm）

4、其他（超濾、板框壓濾機等）內裝微孔濾膜

進液口出液口常做精濾和膜濾的預濾微孔濾膜過濾器：終端過濾使用濾筒有1芯、3芯、5芯、7芯、9芯、11芯、13芯、15芯、21芯、32芯折疊式濾芯長度有10、20、30、40濾芯材質有聚丙烯、聚四氟乙烯、醋酸纖維、聚醚砜折疊濾芯等過濾孔徑有:0.1um、0.22um、0.45um、1um、3um、5um、10um等濾芯過濾器超濾裝置圖超濾膜組件有板式、管式、卷式、中空纖維式凈水用超濾膜板框式壓濾機(多用于注射劑預濾)板框式壓濾機將帶有濾液通路的濾板和濾框平行交替排列，每組濾板和濾框中間夾有濾布，用壓緊端把濾板和濾框壓緊，使濾板與濾板之間構成一個壓濾室。從進料口流入，水通過濾板從濾液出口排出，泥餅堆積在框內濾布上，

常見的濾過方式及特點

1、高位靜壓過濾

2、減壓過濾

3、加壓過濾：多用于藥廠生產。需壓濾器等設備。

§10潔凈室與空氣凈化技術

（一）概述空氣凈化是指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調節(jié)措施，可分工業(yè)凈化和生物凈化?？諝鈨艋夹g是指為達到某種凈化要求所采用的凈化方法工業(yè)凈化：除去空氣中塵埃微粒，創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境，如電子工業(yè)。生物凈化：除去空氣中塵埃微粒以及微生物，創(chuàng)造潔凈空氣環(huán)境，如制藥工業(yè)，醫(yī)院手術室。（二）潔凈室空氣凈化標準1.含塵濃度：單位體積空氣中所含粉塵的個數或毫克量2.無菌藥品生產潔凈區(qū)分級：

3.空氣潔凈度及GMP凈化度標準（P189表4、5）潔凈度級別塵粒最大允許數/m3微生物最大允許數≥0.5μm≥5μm浮游菌/m3沉降菌/皿1003,50005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00060,000—15A級：高風險操作區(qū)，動態(tài)100級B級：A級背景區(qū)，靜態(tài)100級C級：無菌要求不太嚴格，10萬級D級：生產中重要程度差

制劑生產廠房的內部布置可以劃分為一般生產區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)沒有潔凈度要求的車間和生產崗位：如割瓶、成品檢漏、燈檢、包裝崗位等潔凈度：30萬級或10萬級的工作區(qū)30萬級：需滅菌的口服液體、固體藥品的暴露工序，表皮外用藥、直腸用藥的暴露工序，非無菌原料藥的精制、干燥、包裝環(huán)境等10萬級：注射劑的濃配工序，非最終滅菌的口服液體藥品的暴露工序，深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼劑的暴露工序，陰道、鼻粘膜藥的暴露工序潔凈度：10000級的一般無菌工作區(qū)用于注射劑的稀配、過濾、小容量注射劑的灌封，手術用滴眼劑的配制和罐裝潔凈度：100級需滅菌的大容量注射劑的罐裝，不需除菌過濾的藥液的配制、灌封、分裝和壓塞，凍干粉針的罐裝、壓塞

潔凈區(qū)的劃分

不同制劑配制對空氣潔凈度的要求

①大于50ml，最終需要滅菌的制劑；②小于50ml，最終需要滅菌的制劑；③最終不滅菌的無菌制劑；④口服制劑；⑤對非無菌外用制劑

（二）空氣凈化技術采用空氣過濾器組合1.過濾方式及原理空氣過濾屬于介質過濾（1）表面過濾，其作用原理是攔截作用（2）深層過濾，其作用原理是吸附作用2.影響空氣過濾的主要因素（補充）（1）粒徑（2）過濾風速（3）介質纖維直徑和密實性（4）附塵3.空氣過濾器:

板式（初濾），鍥式和袋式（中效過濾），疊式（亞高效過濾），折疊式（高效過濾）一般凈化：可采用初效過濾器，預濾中等凈化（30萬級）：可采用初、中效二級過濾潔凈度10萬級：需經初、中、亞高效三級過濾器過濾超凈凈化（100級）：需經初、中、高效三級過濾器過濾板式初濾器折疊式高效過濾器袋式中效過濾器

空氣凈化系統(tǒng)設計及要求1.空氣凈化過濾器的系統(tǒng)組合：高效空氣凈化系統(tǒng)需三級過濾，中效需二級過濾，整個系統(tǒng)應處正壓。2.潔凈室氣流形式：層流（可達100級）和亂（紊）流（可達10000級）3、送風與回風形式潔凈室常采用側面和頂部的送風方式，回風一般安裝于墻下。風機高效過濾器回風夾層風道垂直層流水平層流回風口高效一體化送風口作空氣凈化系統(tǒng)終端過濾設備應用:層流和非層流等級為100000級到10級的潔凈室,如醫(yī)院的手術室,實驗室,制藥業(yè),微電子,膠片和光纖設備及食品加工廠等潔凈室設計（補充）應根據GMP的要求設計潔凈區(qū)設計的基本原則1.潔凈區(qū)基本布局2.對人員要求3.對物件要求4.內部結構要求人流(紅色箭頭)、物流（綠色箭頭）和空氣流

風淋室（風淋通道）

這是一種通用性較強的局部凈化設備，安裝于潔凈室與非潔凈室之間的隔墻處，用于人員或物品進入潔凈區(qū)時的吹淋。它既能去除人身和攜帶物品表面的塵埃，又可起到氣閘作用。使用后可有效地減少塵源進入潔凈區(qū)，使?jié)崈魠^(qū)保持正常的工作狀態(tài)。超凈工作臺

無塵車間（潔凈室）

§11注射劑的滅菌及無菌工藝驗證

殺滅或除去所有微生物的手段及其方法不存在任何活的微生物的狀態(tài)及保持這一狀態(tài)的操作方法用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。用物理或化學方法殺滅或除去除芽孢以外的病原微生物的手段。

滅菌法分：物理滅菌技術、化學滅菌技術和無菌操作法滅菌，滅菌法

無菌，無菌操作法防腐，防腐劑消毒，消毒劑☆物理滅菌技術干熱滅菌法濕熱滅菌法過濾除菌法：射線滅菌法

1.火焰滅菌法：用于金屬、玻璃、瓷器等用具2.干熱空氣滅菌法：用于金屬、玻璃制品及注射用油，軟膏劑1.熱壓滅菌法：輸液等2.流通蒸氣滅菌法：消毒或不耐高熱藥物3.煮沸滅菌法：注射用品消毒4.低溫間歇滅菌法：熱敏藥物及制劑熱非常不穩(wěn)定藥物，如胰島素注射液，非可靠滅菌法。1.輻射滅菌：熱敏藥物，如抗生素、激素、中藥材、包裝材料2.微波滅菌法：熱壓滅菌不穩(wěn)定的藥物制劑，如阿司匹林、Vc3.紫外線滅菌法：室內空氣、物體表面、蒸餾水的滅菌掌握下述滅菌法的原理、特點、及適用●干熱空氣滅菌條件及標準●熱壓滅菌的條件與標準●

濾過除菌

160～170℃120min以上

170～180℃60min以上

250℃45min以上116℃（67kPa）40min121℃（97kPa）30min126.5℃（139kPa）15min潔凈度100級，濾膜孔徑小于0.22μmSAL≤10-6無菌保證水平，評價滅菌效果的質控指標之一，指最終無菌產品的微生物存活概率。滅菌的條件與標準

影響濕熱滅菌的因素－微生物的種類與數量芽孢＞繁殖體＞衰老體－藥品性質和滅菌時間溫度高時間長滅菌效果好但溫度高時間長藥品易分解－蒸汽性質飽和蒸汽（熱穿透力大）－其他因素介質的性質（酸堿、營養(yǎng)）耐熱、壓：中性＞堿性＞酸性熱壓滅菌設備：

臥式熱壓滅菌柜立式熱壓滅菌柜手提式熱壓滅菌器

熱壓滅菌通過控制滅菌溫度和時間以達到滅菌效果，是最廣泛最可靠的滅菌法?；瘜W滅菌法化學滅菌法是指用化學藥品（殺菌劑）直接作用于微生物而將其殺滅的方法。特點僅對繁殖體有效，對芽孢無效目的在于減少微生物的數目，以控制或保持一定的無菌狀態(tài)方法：有氣體滅菌法和藥液滅菌法兩種常用氣體：環(huán)氧乙烷、甲醛、臭氧等常用藥液：75%乙醇、1%聚維酮碘、新潔爾滅，來蘇爾等環(huán)境消毒皮膚及無菌器具表面的滅菌無菌操作法

指整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。

制備的產品一般不再滅菌，適用極不耐熱藥物及注射劑。1.無菌操作室的滅菌

甲醛熏蒸紫外線滅菌液體滅菌臭氧滅菌法

過濾除菌2.無菌操作場所（100級）：有無菌操作室、層流潔凈工作臺、無菌操作柜對物品要求：均應已經滅菌對操作人員要求P1853.無菌檢查（SAL≤10-6）直接接種法和薄膜過濾法流動空氣靜止環(huán)境☆（四）滅菌參數（F值和F0

值）

（1）D值（對數單位滅菌時間）：在一定溫度下，殺滅90%微生物所需的滅菌時間。D=t=2.303(log100-log10)/k=2.303/k

（2）Z值（滅菌溫度系數）:降低一個lgD值所需升高的溫度數。

Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2)

（3）F值（T℃滅菌值）:常用于干熱滅菌，F=ΔtΣ10(T-T0)/Z（4）F0

值（標準滅菌值）:限用于熱壓滅菌，F0

=ΔtΣ10(T-121)/Z

注：Δt為測量前后兩個溫度時的時間間隔，T0為參比溫度，Z=10

D值越小，滅菌效率越高Z反映微生物對熱的敏感程度，Z值越小，越敏感，滅菌效率越高。F0值的計算將溫度與時間對滅菌的效果精確地統(tǒng)一起來，并將不同滅菌溫度計算到相當于121℃熱壓滅菌的效力。

影響F0準確測定的因素

溫度：應保證測定的準確性，用熱電偶；容器大小、形狀及熱穿透系數溶液黏度及裝量容器在滅菌器內的數量及分布（最主要的影響因素）滅菌工藝及滅菌器驗證：應內熱分布均勻，重現性好為保證F0值的滅菌效果，應注意兩個的問題1、控制容器內含菌數<10個；2、考慮安全系數，一般增加50%的F0值?！?2滅菌驗證

1、

F值和F0值是滅菌可靠性的驗證參數

2、常用生物指示劑，其被殺滅程度，是評價一個滅菌法有效的最直觀的指標。

生物指示劑系一定數量的一種或多種細菌孢子，根據不同菌種孢子對不同滅菌法抵抗力不同選用。

補充滅菌：無菌檢查發(fā)現問題，對耐熱品種，可用熱壓滅菌進一步滅菌。（如青M）

100萬個制品中只允許有一個制品染菌，才達到可靠的滅菌效果一、注射劑的無菌保證工藝

是指為實現規(guī)定的無菌保證水平所采取的經過充分驗證后的滅菌（無菌）生產工藝。

評價無菌保證工藝是否有效主要通過終產品抽樣進行無菌檢驗來判斷。終端滅菌工藝濕熱滅菌法除菌終端滅菌制劑無菌生產工藝除菌過濾或無菌操作非終端滅菌制劑

SAL﹤10﹣3，僅限于必須注射給藥而確實無法耐受終端滅菌的產品注射劑無菌保證工藝的選擇及要求

藥品能否耐受終端滅菌工藝，取決于1、大容量的注射劑2、粉針劑無菌工藝生產，保證SAL≤

10﹣33、小容量注射劑活性成分溶劑輔料氧等首選F0≥12再考慮8≤F0＜12再次盡量優(yōu)化處方工藝最后考慮改劑型SAL﹤10﹣6

首選終端滅菌工藝，同輸液；最后再考慮采用無菌生產工藝，同粉針。工藝驗證包括：1、終端滅菌工藝驗證2、非終端滅菌工藝二、無菌（無菌）生產工藝驗證生產環(huán)境、設備條件是否符合設計要求采用的滅菌工藝是否確保制劑無菌保證水平直接接觸藥品的包裝材料及容器生產設備等的滅菌驗證空載熱分布試驗滿載熱分布試驗，發(fā)現冷、熱點熱穿透試驗，確定試驗F0與設備顯示F0的允許差異F0＜12做微生物挑戰(zhàn)試驗，無菌檢查應均為陰性除菌過濾系統(tǒng)驗證培養(yǎng)基模擬灌裝驗證容器密封系統(tǒng)驗證

非終端滅菌工藝的無菌的無菌保證標準是95%置信限下微生物殘存概率≤10﹣3案例1安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產“欣弗”過程中，未按批準工藝參數滅菌，降低滅菌溫度，縮短滅菌時間，增加滅菌柜裝載量，影響滅菌效果，導致11人死亡，造成惡劣的社會影響。

目前我國大輸液產品出廠前都采取的“抽檢”方式，并不能確保輸液產品無菌。未來生產全程監(jiān)控的“參數放行”標準可望代替藥品無菌檢驗放行標準。

“參數放行”是利用對生產過程關鍵參數的控制來確保產品質量，是產品全程監(jiān)控系統(tǒng),體現藥品質量控制以生產過程控制為重心，是比我國當前輸液生產GMP要求的無菌保證更為嚴格的系統(tǒng)。世界上有許多國家都已經實行“參數放行”。無錫華瑞制藥有限公司和廣州百特醫(yī)療用品有限公司是我國首批兩家試點企業(yè)。

案例2

齊二藥“亮菌甲素”，二甘醇代替丙二醇，13死亡。從頭至尾，在致命注射液的生產、監(jiān)管、銷售和使用的整個鏈條中，我們看到了多米諾骨牌效應。⑴原料采購是藥品生產的第一個環(huán)節(jié)，也是藥品質量的第一關。一家正規(guī)藥品生產企業(yè)在藥品主料輔料的采購上有嚴格程序。首先，對于首次提供原料的供貨生產企業(yè)，要進行實地認證，考察該企業(yè)的生產設備、生產能力、質量管理，以及原料是否符合國家藥典指標。資質實地認證后，雙方簽訂供貨合同。每次供貨，供貨方還必須提供企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產許可證、藥品注冊證以及產品的檢驗單和合格證。順利通過采購關后，還有五關要過：

第一關，原料入庫。質量控制部門(QC)首先要進行原料化驗，按照國家藥典標準和更為嚴格的企業(yè)標準對每一批原料進行全項“體檢”，檢驗合格后，原料被貼上標志連同檢驗報告一同入庫。第二關，生產投料。計劃部門和工段會根據檢驗報告選擇原料投放量，已被“驗明正身”的主輔料進入制造設備。制造過程中，制造中心化驗室還將進行中間體質量檢查，并寫出報告。第三關，復檢。產品在生產設備中成型后，QC將接到復檢通知，進行成品前的化驗。第四關，抽樣。生產部門根據QC復檢后的書面下工單進行無菌灌裝。這個過程中，QC還將對每個灌裝設備中的半成品進行每個批次的抽樣檢驗，主要檢驗是否達到無菌要求。第五關，成品檢驗。灌裝、封裝后，產品在包裝前還將進行澄明度的燈檢，檢查其是否存在不符合標準的懸浮顆粒。這同時，QC將抽出一定樣品，進行最終成品檢驗，檢驗其是否符合國家和企業(yè)標準。

以亮菌甲素注射液為例，輔料中混入的二甘醇，在上一、二、三、五關中，都應該被檢驗出來。

在藥品成品前的諸多檢驗項目中，“鑒別”環(huán)節(jié)最為重要，它要求產品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(即標準圖譜光譜集)一致。通過對齊齊哈爾第二制藥有限公司化驗員的訊問，該公司根本無標準的藥品紅外光譜集，因此無法進行對比。調查還了解到，在檢驗過程中，化驗員做出丙二醇圖譜后，沒有任何對比就直接交給原料檢驗員，原料檢驗員也沒有任何依據，按慣例就寫上了“符合規(guī)定”，因而導致用假原料生產的成品藥最終進入了市場。在目前藥品實行集中招標采購的情況下，招標評分中，質量所占的分數近半成，但是往往只占25%-30%分數的價格因素起決定性因素。企業(yè)資質相當的情況下，誰的價格較低又處于合理狀態(tài)，誰就很可能會在招標中成為贏家。

事實證明，在廣州市的統(tǒng)一招標采購中，“齊二藥”的亮菌甲素注射液中標價是28.73元，低于同類中標企業(yè)的10%至30%左右。

藥品出廠后到進入患者身體前，難道沒有人把住最后一道關，再進行一次檢驗么？！是不是只能靠患者來以身試藥？藥監(jiān)部門的責任呢？廣東省食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)言人稱，從形式上看，“齊二藥”是合法的，藥品通過合法的途徑進入合法的醫(yī)療機構。這位發(fā)言人說，在藥品流通過程中，監(jiān)管機構對藥品沒有法定的檢驗職責，藥品生產企業(yè)是檢驗的主體。

實際上，藥品中標后，在使用地還有一道檢測程序，不過對于水針劑來講檢測的只是澄明度，而且這種檢測還只是抽檢，不是每種藥、每個批次都必須檢驗。

事實上，即使致命注射液被抽到檢驗，也無法檢出亮菌甲素注射液當中存在的是醫(yī)用丙二醇還是工業(yè)二甘醇或工業(yè)丙二醇。

從頭至尾，在致命注射液的生產、監(jiān)管、銷售和使用的整個鏈條中，我們看到了多米諾骨牌效應：王桂平的手指輕輕一推，滿盤皆輸?！?4眼用液體制劑一．定義：

系指直接用于眼部發(fā)揮局部或全身治療作用的的無菌制劑

二．眼用藥物的吸收途徑及影響吸收的因素（一）吸收途徑：角膜、結膜吸收（二）影響吸收的因素1．藥物損失2．藥物從外周血管消除3．藥物的水溶性、pH與PKa4．刺激性5．表面張力6．粘度眼的結構（1）角膜途徑————主脂溶性藥物藥物→角膜→房水→虹膜、睫狀肌→局部血管網→發(fā)揮局部作用（2）結膜途徑————親水性藥物、生物大分子藥物→結膜→鞏膜→眼球后部→經結膜血管網→體循環(huán)→發(fā)揮局部和全身作用吸收途徑：三．滴眼劑與洗眼劑（一）定義

1.滴眼劑用于殺菌消炎收斂縮瞳麻醉或診斷，潤滑或代替淚液使用。2.洗眼劑用于沖洗眼部以保持清潔或中和外來化學物質（生理鹽水、2%硼酸液）（二）質量要求

滴眼劑：

pH值5.0-9.0

滲透壓相當于0.6%-1.5%氯化鈉溶液無菌絕對無菌（外傷及術后）；可加入抑菌劑（無外傷）澄明度目檢法黏度4.0-5.0mPa·s

裝量＜10ml

穩(wěn)定性為無菌液體制劑分水性或油性溶液、混懸液或乳狀液為無菌澄明水溶液，用量大

洗眼劑：應基本與淚液等滲、等pH裝量＜200ml其他同滴眼劑

五．眼用液體制劑的制備（一）工藝流程1．容器及附件的處理2．配制3.過濾4．灌封5.滅菌6.質量檢查7.印字包裝1.藥物性質穩(wěn)定2.主藥不耐熱，按無菌操作法制備；3.眼部手術眼外傷單劑量包裝，完全無菌；洗眼液用輸液瓶包裝，同輸液工藝。玻璃容器同注射劑或輸液洗滌滅菌；塑料瓶應經試驗選用，可用氣體滅菌；膠塞、膠帽同輸液膠塞處理小量配制可在無菌柜中；大量生產同注射劑工藝要求。眼用混懸劑需將微粉化藥物滅菌，取表面活性劑、助懸劑加少量滅菌蒸餾水配成黏稠液，再與主藥用乳勻機攪勻，添加滅菌蒸餾水至全量。減壓灌裝可見異物主藥含量無菌等

（二）滴眼劑處方及制備工藝分析1.氯霉素滴眼液RX氯霉素0.25g

氯化鈉0.9g

尼泊金甲酯0.023g

尼泊金丙酯0.011g

水共100ml2.氯霉素滴眼液（潤舒）處方：氯霉素12.5mg

玻璃酸鈉q.s.

乙二胺四醋酸二鈉q.s.

硼砂q.s.

苯扎溴銨q.s.

甘油q.s.

水共5ml●滴眼劑的正確使用方法（藥師要交代患者）●處方中常用拉丁文及其中文含義：p.c.飯后adaur.耳用a.c.飯前aur.dext.右耳a.d.睡前aur.laev.左耳us.ext.外用O.D.右眼.內服