《藥物代謝酶的作用問(wèn)題研究》

藥物代謝酶在藥物合用中的作用摘要：藥物代謝是尋找新藥的重要環(huán)節(jié)，從新藥開(kāi)發(fā)早期的藥物代謝，具有良好藥理學(xué)性質(zhì)的候選藥物，鉛和結(jié)構(gòu)修飾的結(jié)構(gòu)調(diào)整，固體和軟藥設(shè)計(jì)等。在藥物研究中發(fā)揮重要作用。探索藥物代謝研究在新藥研究中的作用，將促進(jìn)新藥研究的發(fā)展，加快新藥的研發(fā)。關(guān)鍵詞：藥物代謝；新藥研究藥物篩選的新形式和新技術(shù)（如發(fā)現(xiàn)藥物工作新目標(biāo)，高效生產(chǎn)力測(cè)試，信息技術(shù)等）加速了新藥的研究和發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新研究將具有前所未有的前景。藥物代謝研究是尋找新藥的重要環(huán)節(jié)之一，這與開(kāi)發(fā)新藥的功效和成功有關(guān)[2-3]。因此，作者現(xiàn)在討論藥物代謝研究在新藥研究中的作用，以加速新藥的開(kāi)發(fā)。1藥物代謝酶及其反應(yīng)類型藥物的代謝是指在酶的作用下藥物轉(zhuǎn)化為極性分子，然后通過(guò)人體的自然系統(tǒng)在體內(nèi)排泄。該藥物的代謝主要包括氧化酶氫氧化酶，水解酶和結(jié)合酶的還原，反應(yīng)包括氧化，還原，水解，結(jié)合（糖醛酸結(jié)合，硫結(jié)合，糖基結(jié)合，谷胱甘肽結(jié)合）和非酶代謝，重新排序，退化等）。1.1細(xì)胞色素P-450酶系和還原酶系細(xì)胞色素P-450（縮寫(xiě)為CYP-450）由許多屬于還原酶氧化酶系統(tǒng)的酶和亞酶組成?？梢员谎趸闊N和芳族化合物與羥基化合物，烯烴，Aepoksadat的多核芳族化合物，胺氮氧化物，羥基司化合物Alnetrosso，化合物重氮和硝基到胺的芳族伯，Tyothir轉(zhuǎn)換亞砜，鹵代，以形成苯去除鹵素汽油。速記系統(tǒng)包括還原谷胱甘肽，還原Alkinnon，氧化醛-酮，且受正常工作與羰基轉(zhuǎn)化為羥基，含有氮的化合物被還原成司，或醛酮醇，或類似物。1.2過(guò)氧化物酶、單加氧酶及水解酶過(guò)氧化物酶使用過(guò)氧化物作為氧源并且通常氧化非均相原子，例如N-脫烴基反應(yīng)；單一合成通常刺激N和S原子氧化成三胺氧化和萜類化合物。氮氧化物，硫醇被氧化成硫化物，亞砜等，但不受異相原子的處理；水解主要涉及羧酸酯，酰胺和環(huán)氧化物的水解。2藥物代謝研究的作用2.1尋找具有良好藥物代謝性質(zhì)的候選物創(chuàng)新藥物第一步是評(píng)估藥物的代謝和有效性。在新藥開(kāi)發(fā)的早期階段，然后研究在體內(nèi)代謝的藥物的候選者，以及代謝產(chǎn)物的分離和鑒定，以及藥物毒性的檢查才能發(fā)現(xiàn)考生最好有藥物代謝的優(yōu)良特性，從而提供新的藥物的發(fā)展思路設(shè)計(jì)。例如，為了非?？焖俚卮x先導(dǎo)化合物或產(chǎn)生有毒Mstqlba，是結(jié)構(gòu)性的安全和穩(wěn)定的更換過(guò)濾器，并且可以調(diào)整代謝產(chǎn)物有效地模仿結(jié)構(gòu)或Mstqlba有效得到一個(gè)新的候選人。具有更大的發(fā)展價(jià)值；在實(shí)驗(yàn)室中使用不同模型對(duì)候選人進(jìn)行高通量篩選，以確定藥物在研發(fā)的早期階段是否繼續(xù)發(fā)展。2.2發(fā)現(xiàn)藥效更好的藥物一些藥物含有比原始藥物更有效的代謝產(chǎn)物，并且可以直接作為醫(yī)療產(chǎn)品制造。例如，抗過(guò)敏氯雷他定，一旦在胃腸道被吸收，迅速將乙氧基化側(cè)鏈去除為脫氯胡蘿卜素（地氯雷他定），其對(duì)H.受體更具活性，成為第二代新藥[4]；一些藥物分子容易代謝并代謝分子，使用代謝物作為典型化合物來(lái)保護(hù)特定基團(tuán)并獲得有效藥物。2.3促進(jìn)中藥現(xiàn)代化藥物代謝研究也是中醫(yī)現(xiàn)代化的主要環(huán)節(jié)。鑒于一些中藥在體內(nèi)具有治療作用而在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中無(wú)法檢測(cè)到，研究人員可以將農(nóng)業(yè)消化系統(tǒng)中的微生物分離出來(lái)，并開(kāi)始提取藥物以獲得新的有效物質(zhì)。然而，在藥物進(jìn)入人體后，除了第一輪胃腸道發(fā)作外，進(jìn)入血液系統(tǒng)和各種組織后，仍然發(fā)生各種代謝反應(yīng)，因此難以分離和識(shí)別它們。2.4從藥物代謝產(chǎn)物獲得新藥人體利用新陳代謝將無(wú)活性化合物轉(zhuǎn)化為具有特定生理活性的物質(zhì)（以前稱為主要藥物，主要藥物，主要藥物）[5]或通過(guò)第二相酶的共結(jié)合。生物活性代謝物。例如，嗎啡-6-葡糖苷酸是鴉片受體的激動(dòng)劑，比嗎啡更有效。Minoxil-稀[6]本身不具有任何活動(dòng)藥劑師，但在消化系統(tǒng)吸收后，在肝臟中通過(guò)Solfotervazraz代謝以形成活性代謝物米諾地爾膠囊，它可以使血管平滑肌。鉀敏感的ATP通道在細(xì)胞上打開(kāi)以發(fā)揮抗高血壓作用。一些軟性藥物太快而不能用作醫(yī)療產(chǎn)品。如果第一種藥物與藥物結(jié)合，它可以逐漸釋放并使其有效。2.5指導(dǎo)先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)改造和結(jié)構(gòu)修飾藥物也可以有效地轉(zhuǎn)化為無(wú)效或無(wú)效，并且還可以有效地轉(zhuǎn)化為無(wú)效。通過(guò)藥物代謝的研究，可以理解激活，失活，解毒和藥物毒性的過(guò)程，以找到新的先導(dǎo)化合物并檢測(cè)它們。大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)并在轉(zhuǎn)化后變得更弱甚至消失。如果化學(xué)修飾藥物分子以防止快速不活動(dòng)，可以增加藥物作用。例如，6-巰基嘌呤，其通常在臨床實(shí)踐中使用時(shí)，容易被氧化去除，在身體失去其有效性，并為保護(hù)Asalafidrell組結(jié)構(gòu)調(diào)整后，可以得到AZATaobrin。由于需要新陳代謝的研究通?；衔镒C明了新的藥物是生物活性，大部分已經(jīng)通過(guò)研究代謝性發(fā)現(xiàn)新的藥物是不是一個(gè)新的物種完全脫離車(chē)輛，但大多是修改過(guò)的先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)調(diào)整，以提高效率或改進(jìn)。通過(guò)負(fù)面反饋獲得的產(chǎn)品，這是藥物開(kāi)發(fā)的重要新途徑。3藥物代謝研究與新藥設(shè)計(jì)3.1對(duì)先導(dǎo)藥物進(jìn)行化學(xué)改造，改善藥理作用，降低毒性通過(guò)對(duì)先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可以根據(jù)已知的代謝途徑通過(guò)中和或不代謝從原始形式獲得的新候選藥物，從而提高藥物的安全性，防止藥物有效性，并提高藥物的有效性。3.1.1在體內(nèi)不代謝或僅經(jīng)水解酶代謝的藥物設(shè)計(jì)先導(dǎo)藥物的結(jié)構(gòu)修飾導(dǎo)致候選物在體內(nèi)不代謝或僅通過(guò)水解代謝。因?yàn)檫@些藥物可以在沒(méi)有P450的情況下進(jìn)行轉(zhuǎn)化，所以可以避免活性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生和藥物毒性[2]。例如，雙膦酸鹽通過(guò)目前通過(guò)焦磷酸鹽的結(jié)構(gòu)修飾使用的骨吸收抑制劑獲得。焦磷酸鹽可以在體外與磷酸鈣強(qiáng)烈相連，這阻礙了磷酸鈣晶體的形成和溶解。然而，由于焦磷酸鹽在到達(dá)體內(nèi)病變部位之前已經(jīng)分解，因此它不能阻止體內(nèi)骨吸收。當(dāng)結(jié)構(gòu)修飾的磷酸，它發(fā)現(xiàn)，當(dāng)它是由PCP協(xié)會(huì)的POP焦協(xié)會(huì)代替，得到Busvo膦酸鹽，其中有一個(gè)類似的活動(dòng)，以焦磷酸鹽，但在動(dòng)物或人體不代謝，并擺脫了腎臟的唯一途徑。分泌[3]。另一個(gè)例子是瑞芬太尼（商品名Ultiva），一種新開(kāi)發(fā)的短效阿片受體，其結(jié)構(gòu)是酯甲基。大約90％的藥物被體內(nèi)的雌激素代謝為尿液中排出的無(wú)活性酸代謝物[4]。這些藥物通常非常安全，沒(méi)有全身毒性，并且在新藥設(shè)計(jì)中非常流行。然而，鑒于各種各樣的藥物代謝酶和廣泛的底物，很難獲得這些化合物，并且到目前為止只有少數(shù)例子可供參考。3.1.2對(duì)藥物分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，防止其失活大多數(shù)藥物進(jìn)入體內(nèi)后變得不太活躍，甚至在切換后消失。如果藥物分子經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾以防止快速不活動(dòng)，則可以增加藥物的作用。例如，常用于臨床實(shí)踐的6-巰基嘌呤很容易從體內(nèi)氧化中去除并失去其有效性。在結(jié)構(gòu)調(diào)整以保護(hù)磺胺嘧啶組后，可以獲得硫唑嘌呤。。3.2合成有效代謝物或模擬有效代謝物結(jié)構(gòu)，以獲得新的候選物通過(guò)某些藥物的生物轉(zhuǎn)化形成的乳化劑仍然是活性的，并且由于這些代謝物通常與第二階段酶一起分泌，它們可能比典型藥物更安全，因此可能是候選藥物的來(lái)源。例如，撲熱息痛是fenacetin的二乙基-o-甲基代謝產(chǎn)物，但對(duì)乙酰氨基酚比f(wàn)enacetin更有效，并且不會(huì)引起血紅蛋白血癥和溶血性貧血。撲熱息痛主要在體內(nèi)引起葡萄糖醛酸和硫酸鹽，在臨床處方劑量下是安全的[5]。除了第一相酶中的氧化還原反應(yīng)之外，還可以通過(guò)第二相酶的凝結(jié)結(jié)合反應(yīng)產(chǎn)生生物活性代謝物。例如，嗎啡-6-葡糖苷酸是阿片受體的激動(dòng)劑，比嗎啡本身更強(qiáng)[6]。4藥物代謝與藥物不良反應(yīng)藥物代謝過(guò)程中的結(jié)合氧化反應(yīng)，藥物酶的誘導(dǎo)和抑制，藥物的代謝代謝以及藥物代謝中涉及的酶的多態(tài)性是相關(guān)的。盡管藥物代謝對(duì)物種具有特異性，但藥物毒性也取決于物種，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍可用于預(yù)測(cè)藥物安全性。4.1氧化和結(jié)合反應(yīng)與藥物毒性從藥物的氧化反應(yīng)得到的活性代謝物是在藥物的毒性的重要因素，例如可以是，由在臨床實(shí)踐中大劑量對(duì)乙酰氨基酚，因?yàn)檠趸赶到y(tǒng)P450，以產(chǎn)生大量的N-乙?；?對(duì)苯醌的肝中毒。胺（NAPQI）導(dǎo)致宮內(nèi)GHH耗竭，然后是肝細(xì)胞蛋白的NAPQI結(jié)合。除了氧化反應(yīng)，第二階段的反應(yīng)，如葡糖醛酸被鏈接，硫和GSH協(xié)會(huì)也是藥物的毒性，例如，可以將一些異構(gòu)到N羥基-N-葡萄糖在肝臟中的芳族氨基化合物。一種代謝產(chǎn)物醛糖酸，在黃色進(jìn)入腸道后，在細(xì)菌葡萄糖醛酸酶的影響下釋放羥胺致癌物質(zhì)，導(dǎo)致結(jié)腸癌[18]。4.2藥酶的誘導(dǎo)和抑制與藥物毒性CYP1A可以刺激苯并芘的致癌作用，刺激CYP1A的藥物可以加速這種活性代謝物的活性。代。由藥物酶的抑制引起的藥物和藥物之間的相互作用可導(dǎo)致非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)。例如，terphenadine主要由CYP3A代謝，而酮康唑是CYP3A的有效抑制劑，因此當(dāng)terphenina和酮康唑同時(shí)使用時(shí)，terpheninein可以引起血液。注意力增加，導(dǎo)致嚴(yán)重的心臟中毒，甚至危及生命[19]。4.3立體選擇性毒性從藥效學(xué)的角度來(lái)看，藥物療效和藥物毒性是由藥物分子與某些酶或受體的相互作用決定的，因此，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能具有藥理和毒性作用。非常不同。催眠鎮(zhèn)靜劑（沙利度胺）在全世界引起重大反應(yīng)的反應(yīng)在20世紀(jì)60年代以種族同事的形式銷售。隨后對(duì)大鼠和小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)的S-對(duì)映體是吉祥物，而R-對(duì)映體不是獼猴。當(dāng)分別給兔子施用S-和-R反應(yīng)時(shí)，它們是可怕的，并且似乎有一個(gè)具有較大跖骨的毛衣。很明顯，該反應(yīng)的毒性是定型的，并且這種選擇性選擇性毒性屬于特定物種。如果在相互作用停止進(jìn)入臨床之前仔細(xì)測(cè)試選擇性性別特異性毒性，則可以避免由相互作用引起的悲劇。4.4藥物代謝酶的基因多態(tài)性與藥物毒性一些藥物代謝酶含有多種遺傳形式，可分為虛擬模式，如EM和PM。對(duì)于主要由這些酶制成且治療范圍較窄的藥物，它們產(chǎn)生不同的表型。藥物作用可能變化很大，因此更容易出現(xiàn)毒性差異。臨床證明，CYP2D6代謝的藥物可能會(huì)導(dǎo)致PM表型患者出現(xiàn)陰性反應(yīng)。例如，Propaphenone主要由CYP2D6代謝產(chǎn)物，Siddoway等。在28名患有慢性室性心律失常（22和6pm）的患者中，血漿在PM患者中顯示出了前列腺素。血漿濃度高于EM患者。這使得PM的中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用率（67％）顯著高于EM患者（14％）?？偨Y(jié)考慮藥物代謝是用于生產(chǎn)藥品和身體的毒性的主要過(guò)程，所以為了提高新藥的設(shè)計(jì)，保證臨床用藥的安全性和療效，降低藥物研究清除率高，有必要加強(qiáng)藥物代謝酶。和代謝過(guò)程的基礎(chǔ)研究。目前，仍存在對(duì)酶藥物代謝的一些問(wèn)題，如某些酶的三角形結(jié)構(gòu)尺寸代謝藥物，它仍然是不充分的理解；如何產(chǎn)生P450酶系統(tǒng)和中間是活動(dòng)的，以及它是怎樣導(dǎo)致它的結(jié)構(gòu)，以及如何氧化基礎(chǔ)材料，結(jié)果臨床前試驗(yàn)預(yù)測(cè)新候選藥物是否對(duì)P450酶系統(tǒng)具有炎癥作用，如何預(yù)測(cè)活性代謝毒性的毒性，以及P450系統(tǒng)某些家族的位置和功能尚未完全解決[16]。解決這些問(wèn)題將在藥物研究中發(fā)揮指導(dǎo)作用，以獲得更好的高產(chǎn)藥物代謝模型。參考文獻(xiàn)[1]曾衍霖.近10年來(lái)我國(guó)藥物代謝及其動(dòng)力學(xué)研究的概況[J].中國(guó)新藥雜志，1998，7(6):421-422.[2]曾衍霖.生物轉(zhuǎn)化研究與新藥開(kāi)發(fā)[J].中國(guó)新藥雜志，1998，7(5):337-338.[3]冬梅，李燕，盧業(yè)竑.藥物代謝研究的意義與進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2000，35(2):156-160.[4]HENZBM.Thepharmacologicprofileofdesloratadine:are-view[J].Allergy,2001,56(1):7-13.[5]王淑月，王洪亮.前藥原理與新藥設(shè)計(jì)[J].河北工業(yè)科技，2003，20(1):58-60.[6]CAMPBELLVC,WELCHSP.Theroleofminoxidilonen-dogenousopioidpeptidesinthespinalcord:aputativeco-ago-nistrelationshipbetweenK-ATPopenersandopioids[J].EurJPharmacol,2001,417(1-2):91-98.[7]SWANNSL，BERGHJJ，F(xiàn)ARACH-CARSONMC.Ra-tionaldesignofvitaminD3analogueswhichselectivelyrestoreactivitytoavitaminDreceptormutantassociatedwithrickets[J].OrgLett，2002，4(22):3863-3866.[8]KAZMAIERS，HANEKOPGG，BUHREW，etal.Myocardi-alconsequencesofremifentanilinpatientswithcoronaryarterydisease[J].J-Anaesth，2000，84(5):578-583.[9]王淑月，尹宏軍，陳競(jìng)洪.軟藥原理與新藥設(shè)計(jì)[J].河北工業(yè)科技，2004，21(1):58-60.[10]BODORN，BUCHWALDP.Softdrugdesign:generalprin-ciplesandrecentapplications[J].MedResRev，2000，20(1):58-101.[11]周權(quán),余露山,曾蘇.基于藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體基因組學(xué)的藥物精準(zhǔn)治療

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