(P177-186)牙髓根尖周疾病病因及發(fā)病機(jī)制-口腔專業(yè)課課件-牙體牙髓病學(xué)

牙髓根尖周疾病病因及發(fā)病機(jī)制重慶醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院牙體牙髓病學(xué)教研室甘寧（gan824@126.com）復(fù)習(xí)上節(jié)課內(nèi)容1.牙髓的形態(tài)學(xué)特點和成牙本質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)特點。2.牙髓的功能及牙髓感覺神經(jīng)纖維的特點。3.牙髓的增齡性變化和牙骨質(zhì)的生理學(xué)特點。本章學(xué)習(xí)要點細(xì)菌因素在牙髓及根尖周病發(fā)病中的作用機(jī)制。牙髓病及根尖周病的感染途徑。細(xì)菌因素的致病機(jī)制及宿主的反應(yīng)化學(xué)、物理、免疫因素的作用第一節(jié)微生物因素一、優(yōu)勢菌及其代謝產(chǎn)物Milier等(1890年)證實在人的壞死牙髓組織中有細(xì)菌存在◆Kakehashi(1965年)動物實驗在無菌條件下↓鉆開實驗鼠髓腔暴露于口腔中↓↓普通鼠磨牙8天內(nèi)均發(fā)生嚴(yán)重的牙髓炎、牙髓壞死、根尖周炎↓無菌鼠磨牙42天內(nèi)基本未見牙髓的進(jìn)行炎癥反應(yīng)、手術(shù)傷口很快愈合第一節(jié)微生物因素

20世紀(jì)70年代以前，根管內(nèi)細(xì)菌學(xué)的研究主要提示了兼性厭氧菌的存在。70年代后，研究證明：厭氧菌是優(yōu)勢病原菌，混合菌感染導(dǎo)致的炎癥程度比單一細(xì)菌感染更嚴(yán)重;臨床抗菌治療有效。牙髓和根尖周炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，與牙髓暴露的時間和根管中細(xì)菌的數(shù)量有關(guān).

第一節(jié)微生物因素（一）炎癥牙髓細(xì)菌種類無明顯特異性，與牙髓的感染感染途徑和開放與否有關(guān)。臨床多繼發(fā)于齲病，多為牙本質(zhì)深層的一些細(xì)菌，主要有主要有厭氧桿菌和兼性厭氧球菌。牙齦卟啉菌和微小消化鏈球菌與齲源性牙髓炎所致的牙髓組織炎癥和壞死有重要關(guān)系，其在齲壞病損中的含量高低決定了是否為不可逆行牙髓炎的基礎(chǔ)。在開放髓腔的牙髓炎中，則可查出口腔中的許多細(xì)菌，包括真菌、細(xì)菌，厭氧菌極少被檢出。一般牙髓炎癥與感染程度及感染細(xì)菌的數(shù)量和作用時間成正比。第一節(jié)微生物因素（二）感染根管指含有壞死牙髓的根管。專性厭氧菌是感染根管內(nèi)的主要細(xì)菌，通常有5-8種細(xì)菌混合感染，其中有1-2種為優(yōu)勢菌。較常見的優(yōu)勢菌有卟啉單胞菌、普氏菌、梭形桿菌、消化鏈球菌、放線菌、真桿菌等。牙髓卟啉菌可見于幾乎所有的感染根管，被認(rèn)為是感染根管特異細(xì)菌。治療失敗的根管中占主導(dǎo)地位是兼性厭氧菌和G+菌。原發(fā)和繼發(fā)的感染根管中均能檢出糞腸球菌，在治療失敗的根管中更易檢出。與根管感染臨床癥狀有關(guān)的優(yōu)勢菌卟啉單胞菌、普氏菌、消化鏈球菌、真桿等與根尖部出現(xiàn)疼痛、腫脹、叩痛和瘺道形成有關(guān)。產(chǎn)黑色素普氏菌、牙齦卟啉單胞菌、牙髓卟啉單胞菌與急性根尖周炎和根管內(nèi)惡臭有關(guān)。放線桿菌感染與頑固性根尖周病變和竇道經(jīng)久不愈有關(guān)。糞腸桿菌是持續(xù)感染和再感染的重要微生物。（三）根尖周組織目前認(rèn)識尚有不足，原認(rèn)為根尖肉芽腫無菌;根尖膿腫檢出有30余種細(xì)菌。近年來牙髓病及根尖周微病灶檢出大量新的細(xì)菌，被認(rèn)為更復(fù)雜。同時許多非細(xì)菌微生物也陸續(xù)檢出，它們單獨或協(xié)同參與疾病的發(fā)生。這些微生物有真菌、古生菌、螺旋體以及病毒。主要病原菌介紹

1牙髓卟啉單胞菌（Porphyromonas

endodontalis）專性厭氧菌，生化性狀不活潑，可產(chǎn)生吲哚和硫化氫。主要終末酸產(chǎn)物是正丁酸和乙酸。可產(chǎn)生β－內(nèi)酰胺酶。不僅可誘導(dǎo)牙髓細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子，也可誘導(dǎo)根尖周組織產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫反應(yīng)，激活細(xì)胞的纖溶酶原激活系統(tǒng)2.中間普氏菌（Prevotella

intermedia）產(chǎn)生吲哚，水解明膠，發(fā)酵葡萄糖和蔗糖、不水解葡聚糖，液化明膠?？僧a(chǎn)生超氧化物歧化酶。定植于齦溝，也可從唾液、牙石和其它牙斑標(biāo)本中檢出。該菌是妊娠期齦炎的主要病原菌。該菌還可從冠周炎、拔牙后感染、感染根管以及頭、頸和胸膜感染標(biāo)本中分離到。3.產(chǎn)黑色素普氏菌（P.melaninogenica）革蘭陰性、無芽胞厭氧桿菌。菌細(xì)胞以短桿菌多見，偶見長桿菌。專性厭氧菌，產(chǎn)生黑色素。生長需要氯化血紅素、VitK1;5-7天形成菌落，從中央向邊緣形成黑色素。不產(chǎn)生靛基質(zhì)、發(fā)酵葡萄糖、乳糖和蔗糖；水解明膠、PYG液體培養(yǎng)物主要終末酸產(chǎn)物為乙酸、琥珀酸。4.糞腸球菌（E.faecalis)糞腸球菌為革蘭陽性兼性厭氧菌，呈圓形或橢圓形，直徑0.5～1.0μm，大多數(shù)成對或呈短鏈狀排列，通常不運(yùn)動.糞腸球菌可以產(chǎn)生多種毒力因子。這些毒力因子包括：聚集物質(zhì)、腸球菌表面蛋白、腸球菌膠原蛋白粘附素、明膠酶、細(xì)胞溶解素、胞外超氧化物等。5.口腔放線菌(Oralactinomycetes)亦稱溶牙放線菌、齲齒放線菌，其菌細(xì)胞多為不規(guī)則的桿狀，亦可見球桿狀、分枝桿狀或絲狀，厭氧環(huán)境下需補(bǔ)充CO2才能生長人的口腔，特別是牙菌斑和牙石是本菌的棲息地，常引起眼部感染，偶見于進(jìn)展性放線菌病。該菌與牙周病和齲齒的關(guān)系尚待進(jìn)一步證實。二.感染途徑正常牙髓位于封閉的環(huán)境，當(dāng)環(huán)境的封閉性破壞時，可導(dǎo)致牙髓感染。牙髓感染的途徑有暴露的牙本質(zhì)小管、牙髓暴露、牙周途徑和血源性感染。根尖周感染主要見于牙髓感染。（一）牙本質(zhì)小管細(xì)菌經(jīng)牙本質(zhì)小管感染牙髓，常見于齲病。細(xì)菌感染牙髓之前，其毒性產(chǎn)物通過牙本質(zhì)小管引發(fā)牙髓炎癥。細(xì)菌小于1.1mm牙髓輕度炎癥

0.5mm牙髓出現(xiàn)明顯炎癥

0.2mm牙髓內(nèi)出現(xiàn)細(xì)菌牙體非齲性疾病楔狀缺損\磨耗\牙體發(fā)育畸形和腐質(zhì)未去凈有關(guān)。（二）牙髓暴露細(xì)菌直接侵入牙髓細(xì)菌毒力、宿主抵抗力、病變范圍、引流情況、暴露時間決定牙髓的損害程度。牙髓壞死，細(xì)菌通過根尖孔或側(cè)枝根管擴(kuò)散至根尖，引起根尖周病變。(三)牙周袋途徑牙周組織的破壞是導(dǎo)致牙髓感染的危害因素，而牙髓及根尖周組織的病變又是牙周組織附著喪失的危害因素。由牙周途徑導(dǎo)致的牙髓感染稱為逆行性感染，所引起的牙髓炎稱為逆行性牙髓炎（retrogradepulpitis）。牙周病變位的細(xì)菌可經(jīng)根尖孔或根尖區(qū)側(cè)支根管進(jìn)入牙髓或根尖周組織，引發(fā)感染。（四）血源感染血流中的細(xì)菌進(jìn)入受到創(chuàng)傷或病變的組織中，被稱為引菌作用，牙髓的血源感染途徑被歸于引菌作用。因暫時性菌血癥，細(xì)菌通過血循環(huán)在創(chuàng)傷的牙髓或根尖周周圍組織定值，繼而引發(fā)感染。三致病機(jī)制細(xì)菌產(chǎn)生多種有害物質(zhì)，主要包括：莢膜、纖毛、胞外小泡、內(nèi)毒素、酶和代謝產(chǎn)物，它們可直接毒害組織細(xì)胞，或通過引發(fā)非特異性的炎癥反應(yīng)和特異性的免疫反應(yīng)間接導(dǎo)致組織損傷。三致病機(jī)制（一）致病物質(zhì)1G+、G-細(xì)菌均可產(chǎn)生莢膜，是細(xì)菌細(xì)胞壁外包繞的一層與細(xì)胞壁牢固結(jié)合的粘液性物質(zhì)，具有粘附和防止被吞噬的作用。纖毛可參與細(xì)菌的凝聚和組織粘附，在細(xì)菌之間傳遞遺傳性息，如細(xì)菌的耐藥性等。G-細(xì)菌可產(chǎn)生胞外小泡，具有與母體細(xì)胞類似的莢膜結(jié)構(gòu)，中和抗體保護(hù)母體菌細(xì)胞；還含有酶和其他有毒物質(zhì)，被認(rèn)為與細(xì)菌的凝集、附著、溶血和組織溶解有關(guān)。（一）致病物質(zhì)2內(nèi)毒素（Lipopolysacchrides,LPS）G-的細(xì)胞壁脂多糖，可在細(xì)菌崩解時釋放出來，也可有活菌以細(xì)胞壁發(fā)泡的形式釋放。為低分子的強(qiáng)抗原物質(zhì)，有強(qiáng)的滲透性、致炎作用，導(dǎo)致局部組織疼痛、腫脹及骨吸收。對細(xì)胞有直接損傷。可誘導(dǎo)人牙髓細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和機(jī)體的特異性免疫反應(yīng)。P.endodontalis的LPS可誘導(dǎo)IL-8的高表達(dá)。通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)毒素存在于感染根管內(nèi)優(yōu)勢菌的細(xì)胞壁內(nèi)。壞死牙髓、根尖肉芽腫、根尖周膿腫中LPS的活性與細(xì)菌的數(shù)量，以及臨床的疼痛、腫脹、炎癥及骨吸收呈正相關(guān)。（一）致病物質(zhì)3酶細(xì)菌產(chǎn)生和釋放多種酶，導(dǎo)致組織的破壞和感染擴(kuò)散。如膠原酶、硫酸軟骨素酶、透明質(zhì)酸酶，這些酶可使組織崩解，有利于細(xì)菌的擴(kuò)散。還可產(chǎn)生蛋白酶、核酸酶，降解核酸和蛋白質(zhì)；有些酶可中和抗體和補(bǔ)體，從而保護(hù)細(xì)菌。4

代謝產(chǎn)物細(xì)菌的各種代謝產(chǎn)物可直接損傷細(xì)胞，降低免疫細(xì)胞的功能，抑制成纖維C、T細(xì)胞的分裂,刺激IL-1的釋放，誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)。（二）宿主對細(xì)菌感染的反應(yīng)1炎癥反應(yīng)細(xì)菌與牙髓未接觸時已經(jīng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，細(xì)菌代謝產(chǎn)物就可損傷牙本質(zhì)細(xì)胞，引發(fā)受損局部的炎癥反應(yīng)。在最初為慢性炎癥細(xì)胞如:巨噬細(xì)胞\淋巴細(xì)胞\漿細(xì)胞，是牙髓炎癥的修復(fù)過程。當(dāng)齲病終止或有害物質(zhì)去除，牙髓的損傷可以得到修復(fù)。如齲病進(jìn)一步發(fā)展，慢性炎癥狀態(tài)可以轉(zhuǎn)化急性炎癥，大量中性粒細(xì)胞就會進(jìn)入組織，導(dǎo)致牙髓不可逆的破壞。牙髓在細(xì)菌感染時，受損細(xì)胞可釋放大量的炎癥介質(zhì)，引發(fā)血管擴(kuò)張、通透行增加，趨化中性粒細(xì)胞進(jìn)入受損部位，中性粒細(xì)胞在殺滅細(xì)菌時所施放的溶酶體也導(dǎo)致了牙髓組織的變性或壞死。牙髓中增多的炎性介質(zhì)包括神經(jīng)肽、組胺、5-羥色胺、緩激肽、前列腺素、白三烯、補(bǔ)體成份和各種細(xì)胞因子等，它們在牙髓炎的病理生理過程中具有重要意義。（二）宿主對細(xì)菌感染的反應(yīng)當(dāng)牙髓收到刺激時，它們可迅速釋放出來，參與疼痛的傳遞、血管收縮和擴(kuò)張的調(diào)節(jié)，以促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)的釋放。組胺、5-羥色胺和緩激肽在牙髓炎癥的早期出現(xiàn)，它們可導(dǎo)致血管通透性的增加、血漿成分的滲出，并參與疼痛反應(yīng)。在細(xì)胞受損后，細(xì)胞膜上的磷脂在各種酶的作用下，可生成前列腺素和白三烯，是重要的炎癥介質(zhì)，在炎癥后期起重要作用;它們可增加血管通透性，趨化白細(xì)胞，促進(jìn)骨吸收和致痛作用。前列腺素E2和白三烯B4在牙髓炎和根尖周炎發(fā)病中具有重要作用。（二）宿主對細(xì)菌感染的反應(yīng)在細(xì)菌內(nèi)毒素的作用下，補(bǔ)體系統(tǒng)可經(jīng)替代途徑激活，其中C3a、C5a是重要的炎癥介質(zhì)。它們可增加血管壁的通透性，趨化白細(xì)胞\促進(jìn)其他炎癥介質(zhì)的釋放;同時，還可發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)白細(xì)胞對病原體的吞噬和滅殺。C3a在炎癥牙髓中的出現(xiàn)，表明補(bǔ)體系統(tǒng)參與了可見于的病理過程。在牙髓病和根尖周病中還有許多細(xì)胞因子的介入，因為在病變組織中已檢測出IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α、β等細(xì)胞因子。對炎癥細(xì)胞有趨化作用。TNFα主要有巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1可刺激破骨細(xì)胞形成TNFβ由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，活化破骨細(xì)胞和抑制膠原的合成在牙槽骨吸收中發(fā)揮重要作用。2.免疫反應(yīng)在牙髓和牙周組織中，有識別外來抗原的細(xì)胞，對外來抗原誘發(fā)機(jī)體的特異免疫反應(yīng)，導(dǎo)致牙髓和根尖周的損傷。研究證明牙髓和感染根管內(nèi)的細(xì)菌及其產(chǎn)物具有抗原特性，在體內(nèi)可與在組織蛋白結(jié)合成為全抗原，從而引發(fā)變態(tài)反應(yīng)。2免疫反應(yīng)

根管成為抗原侵入的門戶，引發(fā)免疫反應(yīng)。侵入組織的細(xì)菌和產(chǎn)物可作為抗原誘發(fā)宿主的特異性免疫反應(yīng)。免疫反應(yīng)在殺滅細(xì)菌的同時，也可引起和加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致組織損傷。根管治療的藥物也具有抗原特性，如甲醛甲酚、樟腦酚等，有的學(xué)者主張在根管治療中不使用任何藥物或使用激素類藥物。用以防止免疫反應(yīng)的發(fā)生。2免疫反應(yīng)

牙髓的抗原提呈細(xì)胞，主要是巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞。在抗原誘發(fā)的實驗性牙髓炎中，可見抗原提呈細(xì)胞主要位于穿髓孔下方和血管附近，提示了牙髓中免疫反應(yīng)的存在。

研究表明:在根尖周病變中，可發(fā)生抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。抗原--肥大細(xì)胞Ige結(jié)合--脫粒--組胺\趨化因子\前列腺素\白三烯等炎癥介質(zhì)，引發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。2免疫反應(yīng)抗體如ＩgＧ和ＩgＭ與相應(yīng)的抗原結(jié)合，引發(fā)Ⅱ型和Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，造成組織損傷，導(dǎo)致已經(jīng)發(fā)生炎較持久。根尖周病變中有ＮＫ和Ｔ細(xì)胞及多種細(xì)胞因子，提示有細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)?；顒悠谳o助性t細(xì)胞占優(yōu)勢，慢性期抑制性Ｔ細(xì)胞占主導(dǎo)。Ｔ細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子與根尖周病的另床癥狀和骨吸收密切相關(guān)。說明細(xì)胞免疫在根尖周病的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位。巨噬細(xì)胞在根尖周病變中主要參與骨吸收反應(yīng)，作為抗原遞呈細(xì)胞直接激活輔助細(xì)胞，始動免疫反應(yīng)，并釋放多種細(xì)胞因子。中性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞也參與了免疫防疫，吞噬、殺傷作用。第二節(jié)物理因素一創(chuàng)傷１急性創(chuàng)傷事故、打斗、咬硬物、正畸、根管預(yù)備不當(dāng)?shù)取Ｑ苁艽旎蛘蹟?，牙髓血供受阻。感染物質(zhì)出根尖孔２慢性創(chuàng)傷創(chuàng)傷合、磨牙癥、窩溝充填物等第二節(jié)物理因素二溫度１.牙體預(yù)備產(chǎn)熱產(chǎn)熱可導(dǎo)致牙髓癥狀，甚至壞死。動物實驗；牙髓內(nèi)溫度升高５.５℃，局限性損傷。選用器械、轉(zhuǎn)速、是否應(yīng)用冷卻劑、操作方式、洞深等有關(guān)。２.充填材料和拋光產(chǎn)熱墊底、隔離措施、操作方式第二節(jié)物理因素三電流不同金屬修復(fù)體、牙髓電活力測定電外科手術(shù)動物實驗：1s接觸銀汞合金四激光