基因檢測(cè)與用藥

基因檢測(cè)與用藥Thedocumentwasfinallyrevisedon2021基因與用藥指導(dǎo)新用藥時(shí)代斥著諸多高科技的元素，基因——DNADNA生幵藥也是按照常規(guī)處方，摸著石頭過(guò)河?；颊吒呛锖?，聽大夫的便是。至于好不好，好到什么程度，那只能說(shuō)個(gè)人差異了。豈不知，這差異就體現(xiàn)在基因上，而這吃藥也是有講究的。我們的基因決定了我們吃什么藥管用，吃什么藥不管用。正確合理的用藥是未來(lái)個(gè)體化醫(yī)療的重要組成部分。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球死亡患者中，1/3是死于不合理用藥，而非死于自然疾病本身?！盎蛑笇?dǎo)用藥”這個(gè)概念并不等同于一般意義上的“抗生素耐藥”。后者是針對(duì)侵害人體的細(xì)菌而言，抗生素是一類能夠破壞細(xì)菌生理結(jié)構(gòu)或生長(zhǎng)代謝的物質(zhì)。細(xì)菌通過(guò)不斷的優(yōu)勝劣汰以抗拒抗生素對(duì)它們的殺滅，導(dǎo)致耐藥菌株隊(duì)伍不斷壯大，這導(dǎo)致了細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)，并且這種耐藥形勢(shì)在抗生素濫用的情況下不斷惡化，以至于出現(xiàn)了“超級(jí)病菌”。270013高血壓，同樣的藥卻結(jié)果不一樣呢？答案是：基因?；驔Q定了一個(gè)人吃何種藥有效、吃何沖藥無(wú)效，甚至有不良反應(yīng)。根據(jù)現(xiàn)有研究表明，部分抗高血壓的藥物降壓療效及不良反應(yīng)的個(gè)體差異主要是因?yàn)橄嚓P(guān)藥物的代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體的基因多態(tài)性所致。臨床常用抗高血壓藥物包括利尿劑、13-受體阻滯劑（如美托洛爾、卡維地洛等）拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-I)、血管緊張素受體拮抗劑（ARB)等，其中大部分抗高血壓藥物可能因?yàn)榛蚨鄳B(tài)性差異，致使不同患者個(gè)體患者當(dāng)發(fā)現(xiàn)患上高血壓時(shí)，應(yīng)到相關(guān)醫(yī)院咨詢，醫(yī)生幵具化驗(yàn)單檢測(cè)上述基另一個(gè)重要的基因指導(dǎo)藥物的代表是硝酸甘油。硝酸甘油用于心絞痛的治療及預(yù)防，主要通過(guò)生成一氧化氮（NO)而起血管擴(kuò)張作用。ALDH2(線粒體乙醛脫2)NOALDH2rs671WM(GA)MM(AANO25%左右。對(duì)于該基因有突變的患者，含服硝酸甘油的效果較差，不應(yīng)該把硝酸甘油片當(dāng)作救命藥品。ALDH2除了上面提到的心血管相關(guān)藥物外，包括神經(jīng)科常用藥物卡馬西平，該藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)是會(huì)引起危險(xiǎn)的甚至致命的皮膚反應(yīng)（毒性表皮壞死溶解癥），HLA-B*15021212（FDA)發(fā)布關(guān)于卡馬西平的安全性信息：攜帶HLA-B*1502HLA-B*1502用卡馬西平。在中國(guó)、泰國(guó)、馬來(lái)西?、印度尼西?、菲律賓和臺(tái)灣省部分地區(qū)，10%15%或更多的患者可能攜帶HLA-B*1502。未來(lái)的個(gè)體化用藥是一個(gè)因人而異、量體裁衣的用藥時(shí)代，非遺傳因素（年齡、性別、身高、環(huán)境）和遺傳因素（基因）的綜合考量帯給我們的是一場(chǎng)用藥的變革，是人們對(duì)于用藥的一種認(rèn)知變革，病人不再是盲目的服藥，醫(yī)生也不再是常規(guī)的幵處方。醫(yī)生在幵處方前首先為病人進(jìn)行相關(guān)藥物基因的檢測(cè)，然后根據(jù)基因型給病人開具更合理準(zhǔn)確的用藥方案。這樣既減少了藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，避免了不必要的醫(yī)療支出，又能讓患者在最快時(shí)間內(nèi)用最少錢得到最有效的治療。編后：基因檢測(cè)指導(dǎo)用藥代表著未來(lái)個(gè)體化醫(yī)療的發(fā)展方向，讓我們張開臂膀迎接新的用藥時(shí)代的到來(lái)！藥物在治療疾病的同時(shí)，也存在著不良反應(yīng)。在美國(guó)，即使合理使用治療藥2006．7％)100．3％)，由于藥物不良反應(yīng)而51、藥物作用與相關(guān)基因檢測(cè)的關(guān)系4水平發(fā)生藥物反應(yīng)的遺傳差異，從而導(dǎo)致藥物在機(jī)體內(nèi)的代謝和藥效發(fā)生改藥物反應(yīng)個(gè)體差異。人體內(nèi)有許多基因，每個(gè)基因都存在一系列的突變，單一基因的突變對(duì)藥物作用的效應(yīng)有影響，因而能使藥物對(duì)患者產(chǎn)生有利、有害、甚至致命的反應(yīng)。如HLA-B*1502系。另有報(bào)道將基因檢測(cè)用于指導(dǎo)華法林的最佳使用劑量，由于患者對(duì)華法林CYP2C91FDA遺傳基因多態(tài)性的存在可能是導(dǎo)致藥物治療中藥效和不良反應(yīng)的個(gè)體間差異的原因，因此預(yù)測(cè)藥物療效與不良反應(yīng)的藥物相關(guān)基因檢測(cè)可使臨床醫(yī)生根據(jù)患者的個(gè)體化基因來(lái)確定藥物種類及劑量，從而提高用藥的有效性和安全性，并減少藥物治療的費(fèi)用和風(fēng)險(xiǎn)。2、藥物相關(guān)基因檢測(cè)的方法及適合人群藥物相關(guān)基因檢測(cè)的方法組各項(xiàng)計(jì)劃的開展和進(jìn)行。通過(guò)藥物相關(guān)基因的篩選和探針設(shè)計(jì)，以及臨床驗(yàn)證，已經(jīng)證實(shí)了藥物相關(guān)基因檢測(cè)的可行性。DNA檢測(cè)等，利用這些技術(shù)可檢測(cè)一些與藥物作用的靶點(diǎn)或與控制藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因。當(dāng)前國(guó)際權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)承認(rèn)的基因(SNP測(cè)技術(shù)包括：DNATaqMan酶擴(kuò)增技術(shù)、單鏈變性凝膠電泳技術(shù)、限制性內(nèi)切酶多態(tài)分析技術(shù)等。近幾年發(fā)展起來(lái)的以高度并行性、高通量、微型化和自動(dòng)化為特點(diǎn)的基因芯片技術(shù)及質(zhì)譜分析作為基因檢測(cè)的最新技術(shù)開始應(yīng)用于藥物基因組學(xué)研究。目前，個(gè)體化藥物治療的基因診斷芯片已經(jīng)出現(xiàn)。200412FDAP4502003因型診斷產(chǎn)品，現(xiàn)已在高血壓患者的藥物治療相關(guān)基因檢測(cè)中應(yīng)用。該產(chǎn)品是可檢測(cè)多個(gè)藥物代謝酶及受體的基因突變點(diǎn)，并據(jù)此開發(fā)出指導(dǎo)個(gè)體化用藥的2mL8h臨床醫(yī)生提供明確建議，醫(yī)生可以根據(jù)患者個(gè)體基因型在用藥前選擇藥物及調(diào)整劑量。該研究所還建立了國(guó)內(nèi)首家根據(jù)基因型用藥的藥物治療咨詢中心，在我國(guó)率先啟動(dòng)了基因?qū)騻€(gè)體化藥物治療。藥物相關(guān)基因檢測(cè)的適合人群的患者(如心血管藥物、精神病藥物、消化道藥物、抗病毒藥物)；有過(guò)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)史或家族成員中有過(guò)藥物不良反應(yīng)的人；同時(shí)接受多種藥物治療的患者；經(jīng)常接觸有毒物質(zhì)的患者；使用某種藥物效果一直不理想。病情控制不穩(wěn)定的患者；某些特殊人群：兒童和老年人等適合作藥物相關(guān)基因檢測(cè)。藥物相關(guān)基因檢測(cè)對(duì)臨床合理用藥的指導(dǎo)意義藥物治療作用敏感性與藥物相關(guān)基因檢測(cè)25Enans3種多態(tài)性類型(Argl6Gly、Gln27Glu、Thrl6411e)可改變?chǔ)?16Gly16Arg16Gly16Arg52P450酶系中，F(xiàn)urutaCYP2C19CYP2C19*2CYP2C19*32在癌癥治療方面：金沅武等采用限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性一聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)RFLP162DNAXPDXRCClAsp(Asp／AspAsp／Asn3Arg／ArgTrp(Arg／TrpTrp／Trp2Asp／AspArg／TrpDNAXRCC1XRCClMTHFRC677T、A1298C(5-FU)為基礎(chǔ)化療方案治療晚期消化道癌的療效和毒性。此類研究表明檢測(cè)癌癥患者的基因型具有較好的臨床意義。β258T／C基因在原發(fā)性高血壓患者中的分布頻率及其多態(tài)性與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI2831～26(PCR)結(jié)合單鏈構(gòu)象多態(tài)性(SSCP)β23CC26．5％，TC61．5％，TT12．0％，等位基因頻率為C，T。ACEICC、TCTT6．0)mmHg，(8．9±5．9)mmHg，(11．2±5．5)mmHg，3組之間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<o．01)β258T／CACEIT等位基Bl1098A／GACEIGα性與氫氯噻嗪的降壓療效相關(guān)，TT還有許多心血管病治療藥物，如地高辛、抗凝藥、抗心律失常藥、調(diào)脂藥等，個(gè)體有效治療劑量存在相當(dāng)大的差異，藥物反應(yīng)的遺傳多態(tài)性是產(chǎn)生這些差異的主要原因之一。Mulder88CYP2D6CYP2D621／10。52428113CYP2D6研究表明，通過(guò)檢測(cè)對(duì)藥物治療作用具有敏感性或抵抗性的患病人群的基因，可作為同病種不同患者用藥時(shí)的參考指標(biāo)。藥物不良反應(yīng)與藥物相關(guān)基因檢測(cè)藥物不良反應(yīng)與藥物基因多態(tài)性相關(guān)。目前已先后發(fā)現(xiàn)多種藥物代謝酶遺傳多態(tài)性，這些代謝酶包括細(xì)胞色素P450CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、N20ATP2C5Phillips2759％CYPCYPlA2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6CYPCYPsCYP2C9、CYP2C19CYP2D6，人體中各種多態(tài)酶對(duì)藥物代謝有顯著差異，可使部分人群治療無(wú)效或產(chǎn)生不良反應(yīng)。CYP2C19CYP2D6，CYP2C19物種類雖少但臨床較為常用。CYlP2C1918．23％，2．15％6CYP2C1932(681G>A)CYP2C1933(636G>A)分別造成錯(cuò)誤的2不良反應(yīng)。還有研究表明，HTR2C759C／T759C／T2548G／A發(fā)生糖尿病存在關(guān)聯(lián)；拉米夫定有抑制乙型肝炎病毒復(fù)制的作用，但長(zhǎng)時(shí)間服用可引起乙型肝炎病毒發(fā)生基因突變，影響治療效果。者實(shí)施個(gè)體優(yōu)化治療，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。致病基因多態(tài)性與藥物相關(guān)基因檢測(cè)與疾病發(fā)生有關(guān)的基因多態(tài)性對(duì)藥E(ApoE)基因多態(tài)性和老年性滯呆(AD)患者對(duì)膽堿脂酶抑制劑他克林治療的反應(yīng)相關(guān)。ApoEApoEApoE4ADADApoE4ApoE4ADIP450因表達(dá)可有顯著改變，多數(shù)情況呈下調(diào)狀態(tài)，能引起藥物清除減慢和不良反應(yīng)的發(fā)生，少數(shù)情況呈上調(diào)狀態(tài)。藥物Ⅱ相代謝酶的活性也可改變。藥物的相互作用與藥物相關(guān)基因檢測(cè)在聯(lián)合用藥時(shí)，某些藥物的代謝途CYPCYP2C9N-CYPCYP2C19O-CYPN-O-脫烷基代謝的催化作用均CYP2C19CYP2C9物與氟西汀聯(lián)合用藥時(shí)，這些藥物可以通過(guò)影響氟兩汀的氧化代謝而改變氟西汀在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及療效。目前臨床上已發(fā)現(xiàn)能與氟西汀發(fā)生藥物相互作用的常用藥物包括：抗驚厥類藥物(卡馬西平、苯妥英)，β和三環(huán)類抗抑郁藥。另外，基于孕烷受體(PXR)CYP3APXRCYP3A50％CYP3A蛋白酶抑制劑茚地那韋時(shí)，這些藥物的血藥濃度均明顯下降。導(dǎo)致患者出現(xiàn)免HIV全。MooreLBPXR有很高的親合力(Ki20nmol·L-1)，PXR，CYP3A44、展望與思考遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究與發(fā)展將使藥物代謝和遺傳基礎(chǔ)得以闡明。患者的遺傳藥理學(xué)信息將以基因芯片形式儲(chǔ)存和調(diào)用，使得根據(jù)每個(gè)患者特定的遺傳背景來(lái)選擇藥物成為可能，即患者就醫(yī)時(shí)隨身攜帶一張存儲(chǔ)著與藥物代謝及藥物療效相關(guān)的各種基因型資料。醫(yī)生就可根據(jù)患者的基因多態(tài)性來(lái)提供更加合理的藥物選擇和治療參考劑量，優(yōu)化并實(shí)施給藥方案。可以科學(xué)地而不是臆斷地決定該使用哪種藥物，劑量應(yīng)為多少，以達(dá)到最佳治療效