對(duì)肺癌的清熱解毒治法進(jìn)行梳理,腫瘤學(xué)論文

對(duì)肺癌的清熱解毒治法進(jìn)行梳理,腫瘤學(xué)論文中醫(yī)對(duì)腫瘤的認(rèn)識(shí)可追溯至殷周時(shí)代，甲骨文中就有關(guān)于瘤的記載。肺癌在中醫(yī)中屬肺積、肺癰、肺痿、息賁等范疇。中醫(yī)對(duì)包括肺癌在內(nèi)的惡性腫瘤的診治上有著長(zhǎng)久的歷史和較為豐富的經(jīng)歷體驗(yàn)。一些醫(yī)家以為熱毒是腫瘤發(fā)生與發(fā)展的重要因素。無(wú)論外熱還是內(nèi)熱，在體內(nèi)蓄積日久，便損傷津液，煉液成痰，血遇熱日久則逐步成瘀。熱與痰、瘀互結(jié)，化生熱毒，熱毒阻遏經(jīng)絡(luò)氣血，則構(gòu)成腫瘤。熱毒在肺癌中是重要的病理變化因素，肺癌患者在初期和中晚期時(shí)均可表現(xiàn)出一些熱性癥候，如：咳黃痰、痰中帶血、發(fā)熱、灼痛、口苦、小便短赤、便秘、舌紅苔黃、脈數(shù)以及肺部腫塊快速增大轉(zhuǎn)移、或體表腫瘤病變局部灼熱等，這是由于熱毒蘊(yùn)結(jié)而致［1，2］。同時(shí)，肺癌構(gòu)成后可造成機(jī)械壓迫，使臟器功能失調(diào)及氣血運(yùn)行障礙，發(fā)生感染；或肺癌生長(zhǎng)過(guò)快腫瘤組織內(nèi)部出現(xiàn)壞死導(dǎo)致體溫增高。近年來(lái)，很多學(xué)者提出炎癥與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)聯(lián)，慢性炎癥可能發(fā)展成為腫瘤［3，4］。針對(duì)肺癌表現(xiàn)出的熱與毒，中醫(yī)在治療中廣泛采用了熱者寒之、溫者清之的清熱解毒之法。由于肺癌病情較復(fù)雜，在各個(gè)臨床分期會(huì)出現(xiàn)不同的臨床異常感覺和狀態(tài)和病理學(xué)特征，醫(yī)家對(duì)肺癌的寒熱屬性尚存在不同看法，對(duì)于清熱解毒法及其藥物的臨床應(yīng)用能否合理也存在爭(zhēng)議。本文就肺癌的清熱解毒治法進(jìn)行梳理，作一綜述，以期對(duì)肺癌的中醫(yī)治療提供一些支持與幫助。1文獻(xiàn)研究中醫(yī)古代文獻(xiàn)中未見有肺癌病名，但有類似于肺部腫瘤臨床病象的相關(guān)描繪敘述。(素問至真要大論〕講:諸痛癢瘡，皆屬于心、心主火。戴緒安的(醫(yī)學(xué)舉要〕中有云：肺痿因肺受火炎，久則肺竅俱閉，喉間或癢或瘡，咳有血點(diǎn)，痰帶紅線，六葉遂日焦枯而成痿矣。傅山在(青囊秘訣〕中提到：夫肺為五臟之蓋，最喜清氣熏蒸，最惡燥氣炎逼，今所飲所食，盡為辛熱之物，則五臟之中，全是一團(tuán)火氣?；鹦匝咨希谓鹪谏?，安得不受其害乎？況各經(jīng)紛紛來(lái)逼，火烈金燥，肺間生癰，必然之勢(shì)也。趙濂的(醫(yī)門補(bǔ)要〕有論：表邪遏伏于肺，失于宣散，并嗜煙酒，火毒上熏，久郁熱積，灼腐肺葉，則出穢氣，如臭蛋逼人。雖拖延，終不治。上述的肺痿、肺癰的表現(xiàn)和當(dāng)代的肺癌有一定類似。肺臟居于上，為五臟之華蓋，肺為嬌臟，不耐寒熱。當(dāng)肺臟感受外邪，郁久化熱，若再有煙酒癖好，煙酒辛熱之品在體內(nèi)積聚日久亦化生熱毒，熱毒內(nèi)蘊(yùn)，燔灼肺臟，氣血紊亂，堵塞經(jīng)絡(luò)。久而久之，各種病理產(chǎn)物堆積凝結(jié)成肺部腫塊。2病因?qū)W研究經(jīng)多年研究，肺癌的病因主要與下面幾個(gè)因素有關(guān)：吸煙、空氣污染、職業(yè)因素、肺部慢性疾病以及一些人體的內(nèi)在因素如遺傳、免疫、內(nèi)分泌失調(diào)等。肺癌的發(fā)病與吸煙和空氣污染存在明確的因果關(guān)系已被公認(rèn)。中國(guó)最早的字典(講文卷十上火部〕講：煙，火氣也。煙草之體是草木，根據(jù)五行理論，木為火之母，故草木可生火，并且人們所吸食的煙草是經(jīng)過(guò)燃燒后吸入體內(nèi)，故煙霧具有熾熱之性，屬陽(yáng)邪。煙草之毒自口鼻吸入，經(jīng)過(guò)咽喉，氣道，肺臟，進(jìn)而流注全身，蓄積日久，成為引起肺癌的重要原因。遺傳和環(huán)境因素對(duì)不吸煙而發(fā)生肺癌的患者具有重要意義，包括自然因素和人為因素的空氣污染是誘發(fā)肺癌的重要因素，自然因素如森林火災(zāi)、火山爆發(fā)等，人為因素如生活燃煤、工業(yè)廢氣、汽車尾氣、核爆炸、放射線等。除了室外污染外，室內(nèi)的空氣污染對(duì)肺癌的發(fā)生發(fā)展也有重要影響，其主要來(lái)自生火、烹飪和吸煙等。無(wú)論是室外還是室內(nèi)的空氣污染因素，這些因素都具有火毒性質(zhì)。所以，肺癌的病因與熾熱毒邪有著密切聯(lián)絡(luò)，這些因素長(zhǎng)期作用于機(jī)體，正氣日衰，臟腑功能失調(diào)，肺氣宣降失司，氣滯痰凝，積塊漸成。3細(xì)胞生物學(xué)研究肺癌是細(xì)胞增殖失控和凋亡異常減少引起的疾病。從陰陽(yáng)理論來(lái)看，但凡運(yùn)動(dòng)的、外向的、溫?zé)岬摹⑸仙?、?shù)量增加的都屬陽(yáng)，但凡相對(duì)靜止的、內(nèi)向的、嚴(yán)寒的、下降的、數(shù)量減少的都屬陰。所以，細(xì)胞增殖屬陽(yáng)，細(xì)胞凋亡屬陰。肺癌是在細(xì)胞水平上，陰陽(yáng)失去了相對(duì)的協(xié)調(diào)和平衡，陽(yáng)盛〔細(xì)胞增殖過(guò)快〕陰衰〔細(xì)胞凋亡缺乏〕而構(gòu)成的。新生血管是肺癌生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的前提之一，它不僅為肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了源源不斷的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還由于其構(gòu)造的不完好，而愈加有利于癌細(xì)胞的擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移。Hanahan等提出了血管生成開關(guān)平衡假講，在正常組織中，調(diào)控血管生成相關(guān)的促進(jìn)因子和抑制因子處于相對(duì)的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，但肺癌發(fā)生時(shí)這個(gè)平衡被打破，血管生成促進(jìn)因子上調(diào)，抑制因子下調(diào)，促使血管生成，導(dǎo)致細(xì)胞增殖速度大于凋亡速度而產(chǎn)生腫瘤。促進(jìn)、上調(diào)屬陽(yáng)，抑制、下調(diào)屬陰，陰消陽(yáng)長(zhǎng)，陰衰陽(yáng)盛，陰陽(yáng)失衡變生疾病，為肺癌的構(gòu)成創(chuàng)造了有利條件。4清熱解毒藥治療肺癌的機(jī)理及臨床研究熱毒是肺癌的主要致病原因之一，熱證也是肺癌的一個(gè)主要證候，清熱解毒藥具有清熱邪、解熱毒的作用，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究和臨床療效挑選，證明多數(shù)清熱解毒藥有較強(qiáng)抗癌活性。治療腫瘤的中草藥中，清熱解毒藥所占比例也比擬大。當(dāng)前有關(guān)文獻(xiàn)中已報(bào)道的具有抗腫瘤作用的清熱解毒藥有45種，常用于肺癌的清熱解毒藥有：黃芩、穿心蓮、金銀花、夏枯草、仙鶴草、地骨皮、知母、魚腥草、蘆薈、蘆根、青蒿、野菊花、竹葉、桑白皮、白花蛇舌草、紫草、白英、牛蒡子等。清熱解毒藥治療腫瘤主要是通過(guò)直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)和加強(qiáng)機(jī)體的免疫水平、誘導(dǎo)分化與逆轉(zhuǎn)、調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路及傳導(dǎo)、抗突變、抑制血管生成、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥等來(lái)實(shí)現(xiàn)的。有很多研究者通過(guò)體內(nèi)或體外的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了清熱解毒藥治療肺癌的部分作用機(jī)理。Virchow在1863年提出假設(shè)：腫瘤可能是由慢性炎癥引起的。很多研究者以為慢性炎癥能夠?qū)е禄颊呋寄[瘤的危險(xiǎn)性上升，慢性氣道炎癥可誘發(fā)一種有利于肺的致癌作用的環(huán)境，并且在炎癥中所產(chǎn)生的產(chǎn)物炎癥標(biāo)志物，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后都有密切的聯(lián)絡(luò)。炎癥在發(fā)生與發(fā)展的經(jīng)過(guò)中與中醫(yī)的熱毒密切相關(guān)，清熱解毒藥在臨床中治療具有熱證的炎癥性疾病時(shí)有較顯著的療效。清熱解毒藥抗腫瘤的同時(shí)能控制和消除腫瘤及其周圍的炎癥，因而在腫瘤治療時(shí)使用清熱解毒藥，也是抑制腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵之一。4.1中藥有效成分中藥有效成分是中藥中有一定生物學(xué)活性，具有主要成效的單體化合物。從1820年有人利用水仙提取物〔可能為當(dāng)代的秋水仙堿〕來(lái)治療腫瘤至今，國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥有效成分治療腫瘤的研究日漸成熟。鄭海峰等用黃芩有效成分黃芩苷作用于肺腺癌細(xì)胞A549，通過(guò)MTT法證實(shí)黃芩苷能夠顯著抑制A549細(xì)胞生長(zhǎng)，并進(jìn)一步研究了與凋亡相關(guān)因子Bcl-2、Bax、Caspase-3的表示出，黃芩苷處理組Bax、Caspase-3mRNA表示出水平顯著升高(P0.01)，Bcl-2mRNA表示出水平顯著下降(P0.01)，Bcl-2/Bax比值顯著降低(P0.01)，初步證實(shí)黃芩苷可誘導(dǎo)肺腺癌細(xì)胞凋亡。陳衛(wèi)強(qiáng)等將雙氫青蒿素和順鉑在體外作用于A549和A549/CDDP細(xì)胞〔對(duì)順鉑耐藥的A549細(xì)胞〕，通過(guò)MTT法計(jì)算IC50值，并通過(guò)公式計(jì)算出耐藥指數(shù)；結(jié)果顯示聯(lián)合治療100nM雙氫青蒿素組順鉑IC50值為2.225g/ml(逆轉(zhuǎn)倍數(shù)2.56)，320nM雙氫青蒿素組順鉑IC50值0.464g/ml(逆轉(zhuǎn)倍數(shù)12.29)，序貫治療組順鉑IC50值為2.523g/ml(逆轉(zhuǎn)倍數(shù)2.26)。證明聯(lián)合用藥和序貫治療均可逆轉(zhuǎn)A549/CDDP細(xì)胞對(duì)順鉑的耐藥，而且雙氫青蒿素對(duì)順鉑的逆轉(zhuǎn)效果存在濃度依靠性，高劑量組逆轉(zhuǎn)效果更佳。以上兩項(xiàng)研究均證實(shí)清熱解毒藥的有效成分可直接抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)凋亡，并可逆轉(zhuǎn)耐藥。4.2單味藥每一味中藥都有其獨(dú)特的性味、歸經(jīng)及作用，側(cè)重點(diǎn)也有所不同，在治療疾病的經(jīng)過(guò)中，單味藥既能夠單獨(dú)產(chǎn)生療效，可以與其他藥物配伍，協(xié)同發(fā)揮作用。既往的研究者們?cè)谇鍩峤舛締挝吨兴幹委煼伟┑臋C(jī)理方面有比擬深切進(jìn)入的研究。一項(xiàng)白花蛇舌草治療接種Lewis肺癌C57BL小鼠的研究。顯示，白花蛇舌草各劑量組和西藥組實(shí)體瘤重量及生長(zhǎng)指數(shù)與空白組相比均顯著降低〔P0.01)，肺重量及肺轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)指數(shù)與空白組相比均有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P0.05)；白花蛇舌草各劑量組和西藥組脾重量及脾指數(shù)較空白組均有下降，大劑量組胸腺重量和胸腺指數(shù)與西藥組比擬有所增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔P0.01〕。講明白花蛇舌草能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)和肺部轉(zhuǎn)移，提高機(jī)體免疫力。另有研究發(fā)現(xiàn)白英提取液〔STE〕作用于人肺癌A549細(xì)胞后，與正常對(duì)照組比擬，STE各濃度組細(xì)胞增殖抑制率顯著上升(P0.01)，細(xì)胞凋亡率明顯升高(P0.01)，fasmRNA表示出顯著上升(P0.05)，而fasLmRNA表示出明顯下降(P0.05)。證實(shí)STE對(duì)A549細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷能力，并能誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草注射液對(duì)人肺癌細(xì)胞SPC-A-1具有明顯的增殖抑制作用，并且能夠誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。在臨床實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)從金蕎麥根莖中提取的威麥寧能夠減少腫瘤組織血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)，明顯改善肺癌患者臨床異常感覺和狀態(tài)，并具有提高機(jī)體的免疫功能和生存質(zhì)量的作用，且對(duì)肺癌患者無(wú)明顯毒副作用。4.3中藥復(fù)方中醫(yī)注重整體與辨證論治，不能見瘤治瘤，見熱清熱。肺癌病情復(fù)雜，僅用單味藥往往不能兼顧肺癌的各種異常感覺和狀態(tài)，所以十分講究藥物的配伍應(yīng)用，應(yīng)用復(fù)方治療肺癌更符合臨床實(shí)際要求。在肺癌發(fā)展的不同階段，采用清熱解毒和其他治法如扶正培本、活血化瘀、化痰散結(jié)等以及與其他學(xué)科的方式方法聯(lián)合應(yīng)用，將患者體內(nèi)的微環(huán)境調(diào)整到一個(gè)不利于腫瘤生長(zhǎng)的狀態(tài)，進(jìn)而到達(dá)更好的治療肺癌的目的。在臨床研究中，注重益氣養(yǎng)陰卻含有清熱解毒藥物的益氣養(yǎng)陰清熱解毒方〔黃芪30g、北沙參30g、天冬15g、麥冬15g、女貞子12g、石上柏30g、石見穿30g、七葉一枝花30g等〕應(yīng)用于氣陰兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌，與治療前相比，治療后患者的血清VEGF水平降低〔P0.01〕。同時(shí)患者外周血中CD3、CD4、NK細(xì)胞數(shù)增加，CD8表示出降低，免疫抑制因子sIL-2R的表示出下調(diào)〔P0.01〕，外周血中IL-2的水平提高〔P0.01〕。表示清楚益氣養(yǎng)陰清熱解毒方能從多個(gè)環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫失衡，提高患者免疫功能。另一項(xiàng)相關(guān)研究顯，益氣養(yǎng)陰清熱解毒方可明顯改善氣陰兩虛型晚期非小細(xì)胞肺癌患者的神疲憊乏力力、氣短懶言、口干咽燥、咳嗽、納谷欠馨等異常感覺和狀態(tài)，并可改善其生活質(zhì)量，穩(wěn)定或增加患者體重。4.4臨床應(yīng)用研究沈晨君等通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行挑選、歸納、總結(jié)得出：在肺癌的治療中，補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、清熱解毒藥和化痰藥使用頻次及頻率較高，均50%，華而不實(shí)清熱解毒藥的使用頻率高達(dá)82.1%。王淑美等對(duì)北京、廣州8位中醫(yī)腫瘤專家門診治療肺癌患者的800張?zhí)幏竭M(jìn)行總結(jié)，結(jié)果顯示：南北方專家對(duì)在肺癌治療中使用健脾化痰、養(yǎng)陰潤(rùn)肺、清熱解毒藥物獲得了一定共鳴，其共同用藥包括清熱解毒藥物土茯苓、白花蛇舌草、半枝蓮等。孫宏新等報(bào)告服用具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、兼化痰止咳作用的益肺清化膏治療26例Ⅰ~Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后患者6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)益肺清化膏可有效地改善患者神疲憊乏力力、少氣懶言、氣短、咳嗽、納谷少馨、痰中帶血、大便于結(jié)、口干咽燥、盜汗、五心煩熱等證候，并且可明顯提高NCI-Ⅰ評(píng)分、卡氏評(píng)分、體重和CD3、NK等免疫指標(biāo)的水平。陳越等臨床觀察了60例非小細(xì)胞肺癌Ⅲ~Ⅳ期患者參與化療后加用具有清熱解毒、止咳化痰成效的痰熱清注射液的情況，痰熱清注射液可加快參與化療后hs-CRP〔超敏C反響蛋白〕水平的下降，對(duì)老年肺癌患者參與化療后炎癥反響具有促進(jìn)緩解作用，并且可有效改善患者肺癌相關(guān)的臨床異常感覺和狀態(tài)，進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量。石濤收集全國(guó)25家醫(yī)院門診及病房消癌平注射液〔具有清熱解毒、化痰軟堅(jiān)的成效〕1009例使用者資料，華而不實(shí)肺癌患者252例，回首分析和總結(jié)1009例使用者的臨床情況，發(fā)現(xiàn)異常感覺和狀態(tài)改善率為79.7%，生活質(zhì)量提高632例〔62.6%〕，并且對(duì)于放、化療患者，使用消癌平注射液可減輕毒副反響〔10.9%〕。清熱解毒中藥用于肺癌治療的研究固然不及扶正、活血化瘀藥研究的深切進(jìn)入，但在有效成分、單味藥和復(fù)方層面進(jìn)行的細(xì)胞、動(dòng)物、臨床實(shí)驗(yàn)都顯示出了較好的結(jié)果，并對(duì)其可能的抗癌機(jī)理進(jìn)行了討論，為清熱解毒中藥應(yīng)用于肺癌的治療提供了理論支持。固然熱毒與肺癌聯(lián)絡(luò)嚴(yán)密，但由于肺癌的病因病機(jī)復(fù)雜，異常感覺和狀態(tài)變化較多，所以在治療上不可一味地采用清熱解毒抗癌之法，應(yīng)根據(jù)不同時(shí)期、不同異常感覺和狀態(tài)，辨證施治，清熱解毒、益氣扶正、化痰散結(jié)、活血化瘀等法相結(jié)合，才能獲得佳效。5小結(jié)近年來(lái)，肺癌的治療大多采用多學(xué)科綜合治療，中醫(yī)藥治療發(fā)揮了越來(lái)越重要的作用。在理論層面上，中醫(yī)對(duì)于腫瘤及肺癌的寒熱屬性仍然存在爭(zhēng)論，大多數(shù)醫(yī)家從熱毒角度論治惡性腫瘤，但也有醫(yī)家主張以溫陽(yáng)法辨治腫瘤。肺癌固然是一種復(fù)雜的疾病，但對(duì)于一個(gè)基本屬性屬陽(yáng)熱的疾病體，清熱解毒法的應(yīng)用無(wú)疑會(huì)發(fā)揮重要作用。清熱解毒雖屬攻邪治法，但其與單純攻邪藥不完全一樣，對(duì)機(jī)體亦有著廣泛的調(diào)節(jié)作用。清熱解毒藥通過(guò)作用于肺癌本身而抑制肺癌，并且能夠調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，幫助消除炎癥和感