促性腺激素類(lèi)藥物和拮抗藥物

促性腺激素類(lèi)藥物和拮抗藥物第一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日促性腺激素(gonadotropin，Gn；gonadotropinhormone，GTH)簡(jiǎn)稱(chēng)促性素，包括由腺垂體分泌的LH、FSH和由胎盤(pán)分泌的hCG和eCG。促性腺激素的合成和釋放受下丘腦分泌的GnRH的調(diào)控。臨床上藥用的促性腺激素主要是從絕經(jīng)后婦女的尿液中提取的。第二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日第一節(jié)促性腺激素類(lèi)藥物促性腺激素的種屬特異性極強(qiáng)，從動(dòng)物腺垂體提取的制品對(duì)人幾乎無(wú)效。臨床上藥用的制劑有：孕婦尿液中提取的hCG，絕經(jīng)期婦女尿液中提取的人尿促性素(humanmenopauselgondotropin,hMG)人FSH，純化的FSH和基因重組的FSH第三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日一、化學(xué)結(jié)構(gòu)由α、β2個(gè)亞基通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合的糖蛋白。第四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日二、藥理作用與FSH的生理作用相似。促進(jìn)卵泡發(fā)育：增強(qiáng)卵泡的募集和生長(zhǎng)，刺激卵泡內(nèi)細(xì)胞增殖和發(fā)育促進(jìn)激素合成：

FSH與LH協(xié)同，卵泡膜細(xì)胞產(chǎn)生雄激素，提高顆粒細(xì)胞內(nèi)芳香化酶的活性，促進(jìn)雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素；促進(jìn)排卵、促進(jìn)黃體的形成，維持黃體的功能。hCG在妊娠早期，由絨毛膜分泌，其結(jié)構(gòu)與LH相似，作用相近。受精后8~10天血中hCG水平開(kāi)始升高，可作為早孕的診斷依據(jù)之一。第五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日三、臨床應(yīng)用Gn主要用于替代治療：適用于Gn水平低下，而性腺反應(yīng)正常的病人。1.下丘腦-垂體功能衰竭：患者血清中FSH、LH和E均低于正常值，而PRL正常，稱(chēng)低促性腺激素閉經(jīng)。如sheehan’s綜合征，垂體瘤術(shù)后等。2.下丘腦-垂體功能不全時(shí)刺激治療。血中FSH、LH和E2水平正常，但不排卵，為Ⅰ度閉經(jīng)。3.超排卵。為IVF-ET做準(zhǔn)備。一百多年前由席漢（Sheehan）發(fā)現(xiàn)的一種綜合癥，當(dāng)產(chǎn)后發(fā)生大出血，休克時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，就可造成腦腺垂體功能減退的后遺癥，表現(xiàn)為消溲，乏力，脫發(fā)，畏寒，閉經(jīng)，乳房萎縮等，嚴(yán)重者可致死。臨床上稱(chēng)之為席漢氏綜合癥。第六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日血漿中促性腺激素水平（參考值）Gn血漿水平女性基礎(chǔ)水平FSH5~20IU/LLH5~25IU/L女性排卵期FSH12~30IU/LLH25~100IU/L男性FSH5~20IU/LLH5~20IU/L青春期前男孩和女孩FSH<5IU/LLH<5IU/L第七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日四、常用促性腺激素類(lèi)藥物促性腺激素類(lèi)藥物多為從孕婦或絕經(jīng)期婦女的尿液中提取的活性物質(zhì)，具有促進(jìn)卵泡生成、成熟和排卵作用，同時(shí)能促進(jìn)和維持黃體功能。常用藥物：絨毛膜促性腺激素(chprionicgonadotropin,CG)尿促性素(humanmenopauselgonadotropin,hMG)尿促卵泡素(urofollitropin)第八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日絨毛膜促性腺激素

(chprionicgonadotropin,CG)CG有初孕婦尿液中提取?！倔w內(nèi)過(guò)程】注射給藥，12h后達(dá)峰值，t1/2=11h，23h；120h后降至穩(wěn)定的低濃度。24h內(nèi)10%~12%藥物以原型從腎排除。給藥后32~36h內(nèi)發(fā)生排卵。第九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】對(duì)女性：促進(jìn)和維持黃體的功能，促進(jìn)黃體合成孕激素，促進(jìn)卵泡的生成和成熟，可模擬LH峰而誘發(fā)排卵。對(duì)男性：促進(jìn)垂體功能低下者睪丸合成雄激素，促使睪丸下降，促進(jìn)男性第二性征發(fā)育和維持。第十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】不孕癥，黃體功能不足，功能性子宮出血，先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)，隱睪癥和男性性腺功能減退癥?！静涣挤磻?yīng)】卵巢腫大，伴胃脹、胃痛、盆腔痛；卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS），胸腔、腹腔積液，血容量降低，電解質(zhì)紊亂等。男性性早熟：痤瘡，陰莖睪丸增大，陰毛增生，身高過(guò)高。少見(jiàn)不良反應(yīng)：乳房腫大、頭痛、易激動(dòng)、精神抑郁、疲勞、注射部位疼痛、過(guò)敏等。促排卵時(shí)可增加多胎率和新生兒發(fā)育不良、早產(chǎn)等。第十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【禁忌癥】垂體增生或腫瘤，前列腺癌或其他與雄激素有關(guān)的腫瘤禁用。性早熟，診斷未明確的陰道流血，子宮肌瘤卵巢腫瘤或卵巢腫大，血栓性靜脈炎，對(duì)促性腺激素過(guò)敏者禁用。第十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【制劑與用法】1.用于無(wú)排卵性不育癥：月經(jīng)周期第10天起，每天肌內(nèi)注射500~1000單位/次,連用5d。2.黃體功能不足：經(jīng)期第15~17d，每天肌內(nèi)注射500~1000單位/次,連用5d。3.功能性子宮出血：每天肌內(nèi)注射300~500單位/次,連用3~5d。4.隱睪癥：10歲以下，每天肌內(nèi)注射500~1000單位/次；10~14歲，每天肌內(nèi)注射1500單位,每周2~3次，連用4~8w。5.男性性功能低下：肌內(nèi)注射1000~4000單位/次,3次/w。6.先兆流產(chǎn)或習(xí)慣性流產(chǎn)：每天或隔天1次，肌內(nèi)注射1000~3000單位/次,共5~10次。第十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【注意事項(xiàng)】1.水溶液不穩(wěn)定，藥物配好后4天內(nèi)用完；2.使用前要做過(guò)敏試驗(yàn)；3.生殖系統(tǒng)有炎癥，腫瘤及無(wú)性腺者忌用；4.不易長(zhǎng)期應(yīng)用；5.連用8w療效不明者應(yīng)停藥；6.高血壓患者慎用。第十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿促性素（絕經(jīng)促性素）

（humanmenopauselgonadotropin,hMG）由絕經(jīng)期婦女尿中提取?！倔w內(nèi)過(guò)程】注射給藥，給藥后4~6h達(dá)峰值，主要經(jīng)腎排泄。給藥后18h，E2血清濃度達(dá)峰值，升高88%。第十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】主要具有FSH活性。促進(jìn)卵泡發(fā)育，并分泌雌激素，促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生；促進(jìn)睪丸合成雄激素，促進(jìn)生精小管發(fā)育，精原細(xì)胞分裂成熟，精子發(fā)育成熟。第十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】與絨促性素合用，治療促性腺激素分泌不足的閉經(jīng)、無(wú)排卵等不孕癥?！静涣挤磻?yīng)】卵巢過(guò)度刺激征等（同絨促性素）【禁忌癥】過(guò)敏、卵巢早衰、絕經(jīng)、原因不明的陰道出血、子宮肌瘤、卵巢囊腫、卵巢增大和孕婦禁用。第十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【制劑和用法】1.誘導(dǎo)排卵：75~150U/d，連用7~12d，至雌激素水平增高后，再用絨促性素（1000U/d,連用5d；或1次3000U）,經(jīng)12h后排卵。2.男性性功能低下：先用hCG2000U/次，2~3次/w，給藥1w；第二周用hMG，75~150U/次，3次/w，同時(shí)給hCG，2000U/次，2次/w。第十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【注意事項(xiàng)】1.在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥，定期檢查卵巢、子宮和體內(nèi)激素水平，測(cè)量基礎(chǔ)體溫。2.出現(xiàn)卵巢過(guò)度刺激綜合征應(yīng)及時(shí)停藥。3.哮喘、癲癇、腎功能不全、垂體腫瘤、甲狀腺或腎上腺功能減退者慎用。第十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日尿促卵泡素

（urofollitropin）絕經(jīng)期婦女尿中提取、純化而來(lái)的高純度激素，僅具備FSH活性?！倔w內(nèi)過(guò)程】注射給藥，皮下注射和肌內(nèi)注射效果不同，皮下注射的吸收慢，排泄快（單劑量給藥）達(dá)峰時(shí)間20.5h，t1/2=31.8h；肌內(nèi)注射達(dá)峰時(shí)間17.4h，t1/2=37h。第二十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】具有FSH活性。促進(jìn)卵泡募集與發(fā)育。對(duì)非原發(fā)性卵巢功能衰竭婦女效果好。在缺少內(nèi)源性LH峰時(shí)，應(yīng)用本藥后卵泡已充分發(fā)育時(shí)，應(yīng)注射hCG，以促進(jìn)卵泡發(fā)育成熟而排卵。第二十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】用于不排卵者，且對(duì)氯米芬治療無(wú)效者；用于輔助生殖技術(shù)超促排卵者。第二十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】局部反應(yīng)：發(fā)熱、關(guān)節(jié)疼痛；胃腸反應(yīng)：胃脹，消化不良；骨盆疼痛、乳房脹痛、卵巢增大、卵巢囊腫等。卵巢過(guò)度刺激征較少見(jiàn)。多胎兒，雙胞胎常見(jiàn)?！窘砂Y】同hCG第二十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【制劑與用法】1.促排卵：月經(jīng)周期頭7d，75~150U/d,反應(yīng)不明顯時(shí)，間隔7d或14d增加75U，在最后1次注射本品后24~48h，肌內(nèi)注射1000U的hCG,并建議患者在用hCG的當(dāng)天或第二天過(guò)性生活。2.用于輔助生殖技術(shù)超促排卵者在月經(jīng)周期的第2天或第3天開(kāi)始150~225U/d，根據(jù)病人的反應(yīng)調(diào)整劑量，直到獲得足夠的卵泡發(fā)育。在最后1次注射本品后24~48h，肌內(nèi)注射1000U的hCG誘導(dǎo)卵泡最后成熟。第二十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【注意事項(xiàng)】1.明確適應(yīng)癥；2.堅(jiān)持推薦劑量，不要貿(mào)然增加劑量，防止卵巢過(guò)度刺激綜合癥；3.合用hCG后易發(fā)生卵巢過(guò)度刺激綜合癥，一般在給hCG或排卵后1~2周發(fā)生；4.出現(xiàn)骨盆疼痛、腹脹、卵巢增大、雌激素反應(yīng)過(guò)度時(shí)，應(yīng)停藥，并不再合用hCG；避免房事；5.出現(xiàn)腹水、胸水、心包滲出、醛固酮增多癥高凝狀態(tài)時(shí)，應(yīng)避免刺激，一般在月經(jīng)來(lái)潮后自然消失；6.對(duì)于有半乳糖過(guò)敏者慎用。第二十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日五、GnRH類(lèi)藥物促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(gonadotropicreleasinghormoneagonist，GnRH-a)在天然的GnRH10肽基礎(chǔ)上，在第6、第10以不同的氨基酸、酰胺取代原來(lái)的氨基酸而得的一類(lèi)化合物。與GnRH比較，這類(lèi)化合物的性質(zhì)更穩(wěn)定，半衰期更長(zhǎng)，與GnRH受體結(jié)合能力更強(qiáng)，從而使生物效應(yīng)提高了50~200倍。焦谷—組—色—絲—酪—甘—亮—精—脯—甘酰肽

12345678910第二十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【體內(nèi)過(guò)程】GnRH-a口服一般不吸收，可肌內(nèi)注射、皮下注射、經(jīng)鼻給藥或陰道局部用藥。經(jīng)鼻給藥達(dá)峰快（5min），峰值濃度高，常用于誘發(fā)排卵。陰道給藥峰值濃度低，但半衰期長(zhǎng)，常用于溶黃體或終止妊娠。第二十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】GnRH-a在用藥初期可引起一個(gè)短促的促性腺激素高峰（激發(fā)作用）?！?dòng)GnRH受體促進(jìn)LH、FSH分泌。在用藥后的5~7d，腺垂體分泌的LH、FSH明顯減少，14d以內(nèi)降到基礎(chǔ)值以下，呈藥物去垂體狀態(tài)?！狦nRH-a與受體的結(jié)合能力強(qiáng)，使大部分受體被占領(lǐng)而移至細(xì)胞內(nèi)，腺垂體細(xì)胞表面受體數(shù)量減少，不能對(duì)內(nèi)源性GnRH起反應(yīng)。持續(xù)性作用于腺垂體可使其對(duì)GnRH無(wú)反應(yīng)性?！贵w的降調(diào)節(jié)。第二十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日常用的藥物有：戈那瑞林(gonadorelin)亮丙瑞林(leuprorelinacetate)戈舍瑞林(goserelin)阿拉瑞林(alarelin)曲普瑞林(triptorelin)布舍瑞林(buserelin)第二十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日戈那瑞林（gonadorelin）為人工合成的LHRH，在氨基端由氧代脯氨酸取代焦谷氨酸而得。為白色粉末可溶于水和1%冰醋酸?！倔w內(nèi)過(guò)程】靜脈注射3min達(dá)峰，t1/2=6min，經(jīng)腎排泄?！净康谌?yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】為L(zhǎng)HRH促進(jìn)腺垂體分泌LH和FSH。對(duì)男性：促進(jìn)睪丸合成、分泌雄激素。對(duì)女性：促進(jìn)卵巢合成、分泌雌激素，促進(jìn)卵泡的發(fā)育。連續(xù)給藥，對(duì)垂體有雙重作用：開(kāi)始給藥階段，促進(jìn)LH、FSH分泌，血漿的LH、FSH和性激素升高；持續(xù)給藥階段，使腺垂體細(xì)胞表面受體減少，對(duì)藥物失去反應(yīng)性，LH、FSH分泌減少，睪酮(T)和/或雌二醇(E2)合成減少，相當(dāng)于睪丸或卵巢切除的效果。第三十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】治療激素依賴(lài)性前列腺癌和乳腺癌；子宮內(nèi)膜異位癥；治療性激素不足所致的閉經(jīng)和不孕；用于體外受精技術(shù)：大劑量連續(xù)給戈那瑞林抑制內(nèi)源性Gn分泌，然后再用外源性Gn誘導(dǎo)多個(gè)卵子同步發(fā)育成熟，收集后供體外受精。第三十二頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】一般反應(yīng)：惡心、腹部不適、頭痛、月經(jīng)過(guò)多等，偶見(jiàn)支氣管痙攣。長(zhǎng)期大量應(yīng)用可致性功能低下，代謝異常。如面部發(fā)熱，鈣代謝、脂質(zhì)代謝異常，骨質(zhì)疏松等，女性用藥不宜多于6月。治療前列腺癌時(shí)，在給藥的開(kāi)始階段可促進(jìn)睪酮的分泌，使癥狀加重，應(yīng)在給藥的開(kāi)始階段用抗雄激素的藥物對(duì)抗。第三十三頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【制劑與用法】1.治療Gn不足所致的閉經(jīng)和不孕小劑量間歇給藥，合用hCG，可促排卵和受孕。2.治療小兒隱睪癥：0.2mg/次，3次/d，噴鼻給藥，連用4周為1療程。第三十四頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日醋酸亮丙瑞林(leuprorelinacetate)【藥理作用】促LH釋放活性為L(zhǎng)HRH的100倍用藥開(kāi)始階段表現(xiàn)為一過(guò)性垂體-性腺興奮作用（急性作用）；繼續(xù)用藥則抑制垂體產(chǎn)生Gn，還進(jìn)一步抑制睪丸和卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)性，減少T和E2合成（慢性作用）。特點(diǎn)：對(duì)受體的親和力強(qiáng)；對(duì)蛋白分解酶的抵抗力強(qiáng)；具有緩釋特性；是高效垂體-性腺抑制劑。第三十五頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】子宮內(nèi)膜異位癥；子宮肌瘤；絕經(jīng)前乳腺癌，且雌激素受體陽(yáng)性患者；前列腺癌；中樞性性早熟。第三十六頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【不良反應(yīng)】?jī)?nèi)分泌系統(tǒng)：發(fā)熱、顏面潮紅、發(fā)汗、性欲減退、陽(yáng)痿、男性女性化、睪丸萎縮、會(huì)陰不適等；運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：骨痛，肩背部、四肢疼痛；泌尿系統(tǒng)：排尿障礙、血尿；循環(huán)系統(tǒng)：心電圖異常，心胸比增大；消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、食欲不振；過(guò)敏反應(yīng)，注射刺激；性激素減少的各種表現(xiàn)：【禁忌癥】過(guò)敏者，孕婦和哺乳婦女、性質(zhì)不明異常陰道流血者。第三十七頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【制劑和用法】1.子宮內(nèi)膜異位癥：3.75mg，每4周1次皮下注射。2.子宮肌瘤：1.88mg，每4周1次皮下注射。3.前列腺癌：3.75mg，每4周1次皮下注射。4.中樞性性早熟：30mg/kg，每4周1次皮下注射,癥狀明顯者可增至90mg/kg。第三十八頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【注意事項(xiàng)】初次給藥可使T升高，導(dǎo)致一過(guò)性骨痛，尿潴留，脊髓壓迫癥狀；妊娠者禁用，用藥期間采用為藥物避孕；腫瘤增大或癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)者及時(shí)停藥；長(zhǎng)期應(yīng)用應(yīng)定期檢查骨密度，防止骨質(zhì)疏松；過(guò)敏者慎用。第三十九頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日戈舍瑞林(goserelin)【體內(nèi)過(guò)程】生物利用度高，與蛋白結(jié)合能力較差，無(wú)組織蓄積作用，主要從腎排泄，t1/2為2~4h。常用注射緩釋植入劑，每4周注射1次。第四十頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【藥理作用】與亮丙瑞林相似。男：注射后21d，血清T達(dá)去勢(shì)水平，前列腺腫瘤可消退；女：注射后21d，血清E2減低，每28d給藥一次，可維持絕經(jīng)水平。第四十一頁(yè)，共四十八頁(yè)，2022年，8月28日【臨床應(yīng)用】前列腺癌，絕經(jīng)前及絕經(jīng)期乳腺癌?！静涣挤磻?yīng)】性激素降低的各種表現(xiàn)。