兒童時(shí)期型糖尿病倪桂臣

兒童時(shí)期型糖尿病倪桂臣第一頁，共五十八頁，2022年，8月28日糖尿病的病因分型1型糖尿病:自身免疫性特發(fā)性2型糖尿病:胰島素抵抗胰島細(xì)胞損害妊娠糖尿病:妊娠期間發(fā)生糖尿病。增加新生兒畸形，巨大兒和新生兒低血糖的發(fā)生特殊類型糖尿病:病因相對(duì)明確.第二頁，共五十八頁，2022年，8月28日糖尿病的臨床階段

糖尿病自然病程中患者血糖控制狀態(tài)可能經(jīng)過的階段1糖尿病前期：血糖調(diào)節(jié)正常-糖調(diào)節(jié)受損（一級(jí)預(yù)防）2糖尿?。焊哐牵ǘ?jí)預(yù)防）3并發(fā)癥：一種或多種并發(fā)癥，無器官功能障礙（三級(jí)預(yù)防）4糖尿病致殘或早亡第三頁，共五十八頁，2022年，8月28日T2DM是指以胰島素抵抗為主體的胰島素相對(duì)性缺乏，或胰島素分泌受損為主體的伴有或不伴有胰島素抵抗所致的糖尿病。多發(fā)生在成人。兒童時(shí)期T2DM發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)。主要危險(xiǎn)因素肥胖,高血壓,生活方式不和理，運(yùn)動(dòng)減少是T2DM的。遺傳因素也起著重要作用。第四頁，共五十八頁，2022年，8月28日世界各國2型糖尿病流行趨勢(shì)80年代以來WHO報(bào)告的結(jié)果，有以下特點(diǎn)一急劇增加

1994年1.20億

1997年1.35億

2000年1.75億

2003年1.94億

2010年2.39億

2025年將突破3.00億第五頁，共五十八頁，2022年，8月28日二發(fā)病年齡年輕化不少國家兒童2型糖尿病已占糖尿病兒童的50%-80%,兒童2型糖尿病的問題已引起人們的極大關(guān)注北京兒童醫(yī)院近年已確診2型糖尿病者約60例第六頁，共五十八頁，2022年，8月28日三各地發(fā)病狀況差異巨大從不足0.1%直到50%患病最高地區(qū)是美國Pima印第安人四發(fā)病率增加最快的是從窮到富急劇變化著的發(fā)展中國家前3位國家:印度,中國,美國第七頁，共五十八頁，2022年，8月28日流行病學(xué)(一)美國印第安那州Pima部落：15-19歲人群1996年2型糖尿病比1988年增加54%。為世界2型糖尿病發(fā)病最高地區(qū)。美國辛辛那提地區(qū):10-19歲人群

1982年0.7/10萬

1994年7.2/10萬12年后增加10倍第八頁，共五十八頁，2022年，8月28日佛羅里達(dá)3所大學(xué)的糖尿病研究中心:1994-1998年5-19歲

723例588例T1DM94例T2DM41例在診斷糖尿病時(shí)無法分型，經(jīng)過5年T2DM人數(shù)從8.7%增到19.9%

第九頁，共五十八頁，2022年，8月28日

94例

2型糖尿?。?7例發(fā)生酮癥酸中毒：9/771型糖尿?。?7例酮癥：9/17

以后證實(shí)為2型糖尿病

第十頁，共五十八頁，2022年，8月28日流行病學(xué)（二）65屆ADA會(huì)10余篇匯總青少年2型糖尿病的發(fā)病率：11.5%確診平均年齡:12.8±3(歲)BMI:33±10(kg/m2)HbA1c:9.4%±3%日本1997年6.2/10萬.

第十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日我國兒童青少年2型糖尿病情況

天津1998年報(bào)告28例2型糖尿病北京近2-3年診斷60例(北京兒童醫(yī)院)

上海約20幾例目前我國缺乏確切的兒童青少年2型糖尿病發(fā)病率資料需全國進(jìn)行合作

第十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日病因及發(fā)病機(jī)理一.遺傳異質(zhì)性,多基因?yàn)橹匾蛩?1陽性家族史：38%的兄妹及1/3的后代有糖尿病和糖耐量異常.2同卵雙胎：70~80%；異卵雙胎：17%.3父母均有2型糖尿病,子女中50%有DM；12%有OGTT的異常.第十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日最近報(bào)導(dǎo)45%-80%雙親中至少有一個(gè)患2型糖尿病,74%-100%在第一代或第二代有患糖尿病的家族史.選自:AlbertiG,etal:ConsensusWorkshopGroup.Type2diabetesintheyoung:theevoivingepidemic.DiabetesCare2004;27(7):1798-1811第十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日65屆ADA會(huì)議報(bào)告一級(jí)親屬糖尿病家族史：9%二級(jí)親屬糖尿病家族史：44%一級(jí)合并二級(jí)親屬糖尿病家族史：25%第十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日Gilliam等對(duì)3396例參加家族史進(jìn)行研究T1DM：家族史（+）57%T2DM：家族史（+）84%混合型：家族史（+）70%說明在所有糖尿病類型中，家族史陽性者普遍存在第十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日4與2型糖尿病有關(guān)的基因:(1)胰島素受體底物-1基因(IRS-1):是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)分子.當(dāng)IRS-1的濃度,結(jié)構(gòu)或活性異常時(shí)→胰島素信號(hào)在胞內(nèi)傳導(dǎo)受阻→胰島素抵抗.肥胖者的脂肪細(xì)胞IRS-1的表達(dá)量僅為正常人的50%或更低,故可作為預(yù)測(cè)胰島素抵抗和2型糖尿病的指標(biāo).第十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日(2)解偶聯(lián)蛋白(UCP2)基因:

定位在11q，此區(qū)與高胰島素血癥及肥胖相連鎖.(3)線粒體基因突變:

多數(shù)報(bào)導(dǎo)線粒體tRNA基因突變的病人均為2型糖尿病，臨床表現(xiàn)多樣化，很難分辨是1型或2型糖尿病.第十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日(4)尚未達(dá)成統(tǒng)一意見的基因:

如：磺脲類受體基因；

ATP敏感的鉀通道亞基基因；載脂蛋白b基因；脂蛋白脂酶基因；瘦素受體基因等.(5)HLA-DR4(6p21-23)與2型糖尿病的亞型有關(guān).第十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日二環(huán)境因素:1肥胖：存在高胰島素血癥和胰島素抵抗：胰島素調(diào)節(jié)外周組織對(duì)葡萄糖的利用明顯↓，周圍組織對(duì)葡萄糖的氧化，利用障礙，胰島素對(duì)肝糖元生成的抑制作用↓.

游離脂肪酸（FFA）↑→刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素↑→高胰島素血癥→損害胰島B細(xì)胞功能.第二十頁，共五十八頁，2022年，8月28日中心性肥胖是促發(fā)2型糖尿病的重要因素:

內(nèi)臟脂肪堆積→胰島素介導(dǎo)的葡萄糖清除率↓→胰島素抵抗→脂代謝紊亂和高血壓.

腹內(nèi)脂肪/全身脂肪↑.臨床可用腰/臀比值估計(jì).

目前成人只用腰圍即可反應(yīng)中心性肥胖第二十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日瘦素:由167個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，通過抑制脂肪合成，調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪的儲(chǔ)存.全身皮下脂肪均有瘦素的表達(dá).正常情況下，脂肪堆積→瘦素↑→胰島細(xì)胞超極化狀態(tài)→抑制胰島素分泌→脂肪同化作用↓→脂肪儲(chǔ)存↓第二十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日病理狀態(tài)下，某些原因使瘦素受體敏感性↓→胰島細(xì)胞去極化→促進(jìn)胰島素分泌→高胰島素血癥.肥胖2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制可能為瘦素抑制胰島素分泌能力下降，導(dǎo)致高胰島素血癥或胰島素抵抗.第二十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日肥胖存在明顯高胰島素血癥→使胰島素與受體的親和力↓→胰島素的作用受阻→胰島素抵抗→需要B細(xì)胞分泌和釋放更多的胰島素→高胰島素血癥→糖代謝紊亂和B細(xì)胞功能不足的惡性循環(huán)→B細(xì)胞功能嚴(yán)重缺陷→2型糖尿病.第二十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日2.不合理飲食:目前認(rèn)為脂肪攝入過多是2型糖尿病的重要環(huán)境因素之一.

空腹胰島素水平與脂肪中不含雙鍵的飽和脂肪酸(SFA)攝入量呈正相關(guān).食用水溶性纖維可在小腸表面形成一種高黏性液體，對(duì)腸道的消化酶形成屏障，延緩胃的排空，延緩糖的吸收.

因此多纖維飲食可改善胰島素抵抗，降低血糖.第二十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日果糖可加重2型糖尿病患者的高胰島素血癥和高三酰甘油血癥.三.胰島素抵抗(IR):

是指需要超過正常的胰島素方能在胰島素的效應(yīng)器官(肝臟,骨骼肌及脂肪組織

)產(chǎn)生正常的生理效應(yīng).IR的發(fā)生可在受體前,受體及受體后.第二十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日1.受體前缺陷:

胰島素基因的突變產(chǎn)生結(jié)構(gòu)異常的胰島素，使之生物活性下降或喪失.

干擾與受體的正常結(jié)合.第二十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日2受體缺陷:

是指受體的結(jié)構(gòu)和功能的異常.如數(shù)目減少，親和力↓，與胰島素結(jié)合↓，結(jié)構(gòu)異常多為胰島素受體基因突變.

自1988年至今已有50多個(gè)基因位點(diǎn).3受體后缺陷:

是指胰島素與受體結(jié)合后信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳遞所起的一系列代謝過程的異常.第二十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)1.糖尿病癥狀＋任意時(shí)間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)或2.空腹血漿葡萄糖(FPG)≥7.0mmol/L(126mg/dl)或3.OGTT試驗(yàn)中2hPG≥11.11mmol/L(200mg/dl)第二十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日糖尿病臨床診斷(一)1起病較緩慢;2糖尿病家族史;3超重或肥胖85%；4三多一少癥狀;5黑棘皮樣變;.6很少有酮癥酸中毒發(fā)生;12/128(9%)第三十頁，共五十八頁，2022年，8月28日糖尿病臨床診斷(二)7發(fā)病年齡平均為14.7±2.2Glaser報(bào)告2型糖尿病最小年齡5歲8男:女=1:1.229陰部念珠菌感染10高血壓或高血脂第三十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日黑棘皮病

AcanthosisNigricans黑棘皮?。浩つw色素增生、角化過度、疣狀增殖為特征。臨床分型：真性：單基因遺傳，家族史（+）假性：與內(nèi)分泌疾病相關(guān)藥物性：煙酸或皮質(zhì)類固春醇惡性：與腫瘤尤其與腺瘤有關(guān)混合性：與綜合征相關(guān)（矮妖精）第三十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日機(jī)制不明：與胰島素過度刺激棘層細(xì)胞和（或）成纖維細(xì)胞過度增長有關(guān)與胰島素抵抗相關(guān)A型胰島素抵抗綜合征：胰島素受體基因突變、嚴(yán)重胰島素抵抗（高胰島素血癥伴或不伴IGT）、黑棘皮卵巢雄激素過多B型胰島素抵抗綜合征：胰島素受體自身抗體（+）、胰島素難控制糖尿病、黑棘皮、卵巢雄激素過多第三十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日多數(shù)患者有自身免疫病相關(guān)疾病：肥胖，多囊卵巢綜合征，

2型糖尿病，第三十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日表現(xiàn)初始時(shí)：皮膚色素沉著、灰棕或黑色、干燥、表面粗糙逐漸：增厚、細(xì)小乳頭瘤樣丘疹、天鵝絨狀、觸之柔軟進(jìn)展：疣狀、大贅生物皮膚紋理增寬。部位：頸、腋下、腹股溝、腹腰部第三十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日第三十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)

1血糖：血漿靜脈葡萄糖氧化酶法血糖濃度表示:mmol/L(mg/dl)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)建議在我國人群中采用WHO(1999)診斷標(biāo)準(zhǔn)第三十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日(1)糖尿病:空腹≥7.0(≥126)

糖負(fù)荷后2h≥11.1(≥200)(2)糖耐量異常(IGT):

空腹＜7.0(126)

糖負(fù)荷后2h≥7.8(≥140)和＜11.1(＜200)(3)空腹血糖異常(IFG):

空腹≥6.1(110)—＜7.0(126)

糖負(fù)荷后2h＜7.8(140)第三十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日2尿糖:陽性3尿酮體:陰性或陽性4空腹血胰島素水平:正?；蚱?空腹血C肽水平:正?；蛟龈叩谌彭摚参迨隧?，2022年，8月28日6胰島素釋放實(shí)驗(yàn):了解B細(xì)胞分泌功能，數(shù)量，胰島素抵抗.正常人:空腹IRI5～25uU/ml.30～60min：為高峰，是基礎(chǔ)值的5～1倍.180min：恢復(fù)到基礎(chǔ)水平.1型DM：低平.2型DM：與正常人相似的反應(yīng)，但其高峰延遲至120～180min，且血糖與胰島素分泌高峰不平行。第四十頁，共五十八頁，2022年，8月28日7C肽釋放實(shí)驗(yàn):空腹血C肽值＞1.5ng/ml，應(yīng)考慮T2DM的可能.若2年后空腹C肽值＞1.5ng/ml，則支持T2DM的診斷.8胰島自身抗體:陰性.

如：谷氨酸脫羧酶抗體(GAD)：胰島細(xì)胞抗體(ICA)等第四十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日9血脂測(cè)定:總膽固醇；甘油三脂；低密度脂蛋白；高密度脂蛋白10HbA1c11尿微量白蛋白12肝腎功能13眼底第四十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日2型糖尿病治療

一飲食治療:目的：維持標(biāo)準(zhǔn)體重，矯正已發(fā)生的代謝紊亂，減輕胰島B細(xì)胞負(fù)擔(dān).原則：兒童期T2DM多為肥胖者，故飲食控制應(yīng)考慮:1兒童的生長發(fā)育.第四十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日2熱卡控制:使體重逐漸下降到身高體重標(biāo)準(zhǔn)的10%左右，要防止?fàn)I養(yǎng)不良的發(fā)生.3符合糖尿病飲食:碳水化合物，脂肪，蛋白質(zhì)分配與T1DM相同.4因人而異.第四十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日二運(yùn)動(dòng)治療:1運(yùn)動(dòng)的優(yōu)點(diǎn)：

1）增加胰島素的敏感性;2）控制體重有利于促進(jìn)生長發(fā)育;3）可減少胰島素的用量;4）有利于血糖的控制;5）促進(jìn)心血管的功能，有利于冠心病的預(yù)防;6）增加磺脲類口服降糖藥的降糖作用第四十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日2運(yùn)動(dòng)治療的原則:運(yùn)動(dòng)方案的個(gè)體化：根據(jù)性別，年齡，體型，體力，生活習(xí)慣，運(yùn)動(dòng)習(xí)慣和愛好，選擇適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)量.肥胖病人運(yùn)動(dòng)消耗熱量＞攝入的熱量.才可減輕體重.第四十六頁，共五十八頁，2022年，8月28日

三藥物治療1.胰島素治療:

在美國和加拿大對(duì)130兒科內(nèi)分泌醫(yī)療單位進(jìn)行調(diào)查,結(jié)果:大約48%的T2DM用胰島素治療

44%用口服降糖藥常用的降糖藥：

71%用二甲雙胍(metformin);46%用磺脲類藥(sulfonylureas);第四十七頁，共五十八頁，2022年，8月28日選自SilversteinJH,RosenbloomALTreatmentoftype2diabetemellitusinchildrenandadolescents.JPediatrEndocrinolMetab2000;13(Suppl6):1403-1409.最近研究:在西太地區(qū)單純應(yīng)用胰島素的比例較低20032001只用胰島素治療:10.9%18.6%胰島素+OADS:15.4%9.1%在美國-加拿大2種治療相似.第四十八頁，共五十八頁，2022年，8月28日常見的三類降糖藥1.磺脲類:主要作用部位是胰腺,通過刺激胰島B細(xì)胞分泌更多的胰島素.如:(1).格列苯脲(優(yōu)降糖):劑量:9-10歲1.75mg/次；11-14歲次;分1-2次口服.副作用:易發(fā)生低血糖.于餐前30分鐘服用第四十九頁，共五十八頁，2022年，8月28日

二雙胍類：主要作用部位在肝臟，通過抑制肝臟釋放過多的葡萄糖促進(jìn)已經(jīng)吸收的葡萄糖酵解.如:二甲雙胍(美迪康,格華美)：劑量：500-1500mg/d，分2-3次口服。125-250mg/次笨乙雙：(降糖靈):劑量：5-12歲12.5-25mg/次，分2-3次口服.副作用：胃腸道癥狀，不增加體重，適用于T2DM的肥胖者.第五十頁，共五十八頁，2022年，8月28日

三a-糖苷酶抑制劑:主要作用部位是小腸.

通過延緩一部分碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖.如:阿卡波糖(拜糖平)：劑量:50-600mg/d,

分1-2次口服.優(yōu)格列波塘(倍欣)：劑量副作用：胃腸道癥狀.不引起低血糖或增加體重.四心理和自我監(jiān)控：與1型糖尿病同.第五十一頁，共五十八頁，2022年，8月28日特發(fā)性1型糖尿病凡是抗體檢測(cè)陰性的新近診斷的糖尿病都可以考慮是特發(fā)性1型糖尿病。

1985年美國報(bào)告特點(diǎn)：1.男性病人較多.2.起病急,為完全的胰島B細(xì)胞功能衰竭,許多表現(xiàn)為DKA.必須立刻應(yīng)用胰島素.3.抗體檢測(cè)陰性.4.血糖控制和病情穩(wěn)定后,很容易向口服降糖藥過度,以后過程完全向2型糖尿病.第五十二頁，共五十八頁，2022年，8月28日青少年發(fā)病的成年型糖尿病MODY為2型糖尿病的一種異質(zhì)性單基因疾病,占2型糖尿病的2-5%.特點(diǎn):1.為常染色體顯性遺傳,2.發(fā)病年齡在25歲以下.3.一般無酮癥,不需胰島素治療.主要是由于胰島B細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致胰島素分泌降低.第五十三頁，共五十八頁，2022年，8月28日突變基因的定位:1.MODY1:定位于染色體20q,是肝細(xì)胞核因子4a突變所致.2.MODY2:染色體7p,是葡萄糖激酶(GCK)基因突變所致.3.MODY3:染色體12q,是肝細(xì)胞核因子1a突變.第五十四頁，共五十八頁，2022年，8月28日4.MODY4:13號(hào)染色體上的胰島素啟動(dòng)因子-1突變.5.MODY5:染色體17cen-q,肝細(xì)胞核因子1B突變所致.

目前單基因突變糖尿病至少有11種,可表現(xiàn)為MODY,線粒體基因突變糖尿病,血色病,受體,脂肪萎縮或輕度糖尿病等.

與糖尿病相關(guān)的單基因突變至少有20種.第五十五頁，共五十八頁，2022年，8月28日

超重或肥胖

(+)(-)

空腹c肽/胰島素自身抗體高