科惡性腫瘤手術后的激素替代療法相關爭議-婦科惡性腫瘤hrt-西京醫(yī)院婦產科辛曉燕最終版

第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院辛曉燕

婦科惡性腫瘤術后HRT相關問題探討

內容提要婦科惡性腫瘤與術后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關系婦科惡性腫瘤治療后絕經病癥2021版?中國絕經指南?絕經病癥的激素治療絕經病癥的非激素治療CACANCERJCLIN2021;61:69–90宮頸癌第3位宮體癌第5位卵巢癌第8位新發(fā)病例數宮頸癌第4位卵巢癌第7位死亡病例數婦科惡性腫瘤流行病學-全球新發(fā)病例數死亡病例數宮頸癌第2位宮體癌第7位卵巢癌第9位宮頸癌第2位卵巢癌第8位婦科惡性腫瘤流行病學-開展中國家婦科惡性腫瘤流行病學臨床期別5年生存率I81.6%

II61.3%

III36.7%IV12.2%宮頸癌分期與預后由于宮頸癌篩查普及，臨床早期病人增多，年輕病人早期病例可以增加到75%。因此，會有更多治療后幸存者需要激素補充治療。PetterssonF.FIGOAnnualReportontheResultofTreatmentinGynecologicCancer.Stockholm,Radiumhemmet,1991.婦科惡性腫瘤流行病學期別5年生存率I70.2%89.1%

II12.5%78.8%

III13.3%57.8%IV4.0%22.8%子宮內膜癌分期與預后IntJGynaecolObstet.2006Nov;95Suppl1:S105-43CreasmanWetal,JEpidemiolBiostat,2001;6:45婦科惡性腫瘤流行病學診斷分期5年生存率I23%93.0%II13%70.0%III47%37.0%IV16%25.0%卵巢上皮癌分期與預后PetterssonF.InternationalFederationofGynecologyandObstetricsReport.Stockholm:FIGO,1991:248.

婦科腫瘤治療現狀婦科腫瘤治療放療手術化療少數保留卵巢者卵巢功能損傷卵巢功能衰竭婦科腫瘤HRT的需求婦科腫瘤發(fā)病的年輕化趨勢宮頸癌治愈率明顯提高婦科腫瘤治療后生存期延長保存生育功能、生理功能的需求婦科腫瘤治療理念的改變改善婦科腫瘤生存質量的需求婦科惡性腫瘤術后HRT爭議婦科惡性腫瘤中激素依賴型腫瘤HRT的風險HRT是否會刺激腫瘤生長和增加復發(fā)目前,尚缺乏前瞻性、大樣本、多中心隨機對照實驗結果內容提要婦科惡性腫瘤與術后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關系婦科惡性腫瘤治療后絕經病癥2021版?中國絕經指南?絕經病癥的激素治療絕經病癥的非激素治療子宮內膜癌與激素激素刺激前炎癥介質產生推動子宮內膜癌開展JournalofEndocrinology.2021;206:141–157雌激素芳香化酶17β-羥類固醇脫氫酶雌激素的生物合成基因成分前炎癥介質雌激素硫酸酯酶卵巢癌與激素上皮性OC占90%以上1上皮性OC：激素敏感型腫瘤21.Maturitas.2021;65:190–1972.GynecologicOncology.2004;94:25–32雌激素調節(jié)卵巢癌細胞增殖OSEcells:卵巢外表上皮細胞GynecologicOncology.2004;94:25–32卵巢癌與激素宮頸癌與激素宮頸癌(CC)致癌性HPV感染1必要因素協(xié)同因素雌激素代謝產物16-α-羥雌固酮2＋1.IndianJMedRes.2021;241-2462.Maturitas.2021;65:190–197宮頸癌與激素IntJCancer.1991Dec2;49(6):867-9.雌激素代謝物是HPV致癌的協(xié)同因素包皮宮頸（內膜）宮頸（移行帶）宮頸癌生殖器上皮細胞中的16α-羥雌二醇無限增殖化細胞正常細胞細胞%16α-羥雌二醇/100μg蛋白雌激素、HPV與宮頸癌的模型TrendsEndocrinolMetab.2021Aug;21(8):504-11.HPV和雌激素在宮頸癌中的協(xié)同作用模式圖HRT增加了婦科腫瘤的風險Lancet.2007May19;369(9574):1703-10.發(fā)生率(95%CI)/1000人/超5年HRT未用者雌激素現用者雌孕激素現用者卵巢癌內膜癌乳腺癌HRT現用者內膜癌、卵巢癌發(fā)生率比未用者明顯增加內容提要婦科惡性腫瘤與術后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關系婦科惡性腫瘤治療后絕經病癥2021版?中國絕經指南?絕經病癥的激素治療絕經病癥的非激素治療首先要明確絕經相關核心病癥絕經相關核心病癥指的是：血管舒縮病癥：潮熱/盜汗精神情緒病癥：焦慮/抑郁/失眠衰老相關的病癥生殖器干澀/萎縮骨質疏松。。。Climacteric要區(qū)分雌激素的撤退并不能解釋潮熱的病理潮熱發(fā)生的患者血液、尿液及陰道分泌液中的雌激素含量與潮熱的發(fā)生率并沒有關聯在有病癥和無病癥的人群血液中的激素水平并沒有區(qū)別可樂定能夠減少潮熱發(fā)生的頻率而并不改變循環(huán)系統(tǒng)中的雌激素水平雌激素的撤退與潮熱的發(fā)生相關，但并非單獨作用，也并缺乏以導致潮熱。絕經病癥發(fā)生的直接原因在圍絕經期，性激素急劇波動伴快速下降，引起神經遞質紊亂，導致下丘腦體溫調節(jié)中樞功能失常。熱中性帶因此變窄，溫度稍有變化就會引起核心體溫的變化，這是解釋潮熱病癥最公認的學說。血管舒縮病癥發(fā)生機制模式圖AmJObstetGynecol.2007;196:97-106神經遞質紊亂是引發(fā)絕經病癥的直接原因人體中樞神經系統(tǒng)的紊亂是導致絕經核心病癥的直接原因人工絕經的來源〔〕手術絕經vs.自然絕經病癥發(fā)生率%骨質T評分潮熱出汗記憶減退性欲改變髖骨骨質76.551.578.750.558.544.264.851.5-1.3±0.87-0.87±0.98P=0.001P=0.001P=0.04P=0.042P=0.042手術絕經94例自然絕經95例IntJGynaecolObstet2009;106(1):57–61手術相關放療相關GnRH-a使用相關化療相關內膜癌宮頸癌卵巢癌子宮肌瘤內異癥腺肌癥乳腺癌人工絕經相關疾病卵巢/子宮切除術卵巢損傷全子宮切除時，即使保存卵巢，由于影響到卵巢的血供，容易發(fā)生卵巢早衰子宮切除術后2年衰竭發(fā)生率為34%，4年增至50%，隨著術后年限的延長，卵巢功能早衰的發(fā)生率越來越高婦產科彩色多普勒診斷學.北京:人民生出版社.1998;43-44化療卵巢損傷婦科三大惡性腫瘤化療藥物性腺毒性明顯性腺毒性一般性腺毒性較小性腺毒性烷化劑類：環(huán)磷酸胺氮芥順鉑長春新堿阿霉素等細胞周期特異性藥物：氨甲蝶嶺5一氟尿嘧啶6一巰基嘌呤等29化療及靶向：獲益與危害化療藥物：細胞毒類，細胞周期特異或非特異性；副反應：骨髓抑制，胃腸道反應，過敏，生殖影響等；幾乎全部細胞毒類藥物均會造成生殖損害放射治療卵巢功能不可逆損傷放療2周后，患者即發(fā)生FSH上升，E2下降至絕經水平等卵巢衰竭表現1即使術中卵巢移出盆腔，放射中散射3Gy可使20～28%的女性出現更年期病癥；放射劑量6Gy時，可使＞40歲女性卵巢功能衰竭1超過8GY時，所有年齡段女性的卵巢將發(fā)生不可逆的損害21.HumReprod.2003;18(1):117-1212.GynecolOncol.2001;80(1):85-88GnRH-a絕經病癥發(fā)生率極高不良反響發(fā)生率〔%〕FertilSterilt.1998;69:443-9良性婦科疾病的女性患者在應用曲普瑞林后，有超過70%的患者發(fā)生了潮熱、出汗、睡眠障礙。內容提要婦科惡性腫瘤與術后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關系婦科惡性腫瘤治療后絕經病癥2021版?中國絕經指南?絕經病癥的激素治療絕經病癥的非激素治療2021版?中國絕經指南?目標 “遵循治療標準，掌握適應證和禁忌證，確定適宜人群，合理用藥，確保患者在最低危險下獲得最大受益。〞摘自2021版?中國絕經指南?非激素制劑的應用章節(jié)

“對于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌證的婦女，可選擇其他非激素制劑來治療絕經癥狀。如：植物類藥物黑升麻異丙醇萃取物：莉芙敏…”“在最低危險下獲得最大受益〞管理決策知識普及定期隨訪風險/獲益評估非激素方案健康的生活方式干預方案HRT方案中華婦產科雜志2021年8月第45卷第8期ChinJObstetGynecol,August2021,Vol.45,No.8絕經相關病癥綜合管理模式管理決策健康的生活方式非激素方案中國絕經指南2021版內容提要婦科惡性腫瘤與術后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關系婦科惡性腫瘤治療后絕經病癥2021版?中國絕經指南?絕經病癥的激素治療絕經病癥的非激素治療全身用藥雌激素尼爾雌醇、戊酸雌二醇、結合雌激素孕激素甲羥孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮仿性腺激素利維愛、替勃龍局部用藥雌三醇軟膏普羅雌烯陰道片HRT存在明確的禁忌證或疑心妊娠原因不明的陰道出血患有乳腺癌患有激素依賴性惡性腫瘤〔宮頸腺癌、透明細胞癌、子宮內膜間質肉瘤、內膜腺癌晚期〕患有活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病嚴重肝/腎功能障礙血卟啉癥、耳硬化癥、腦膜瘤〔禁用孕激素〕等子宮肌瘤子宮內膜異位癥子宮內膜增生高催乳素血癥慎用情況：激素與靜脈血栓風險腫瘤患者是高凝狀態(tài)－Trousseausyndrome激素可能加劇靜脈血栓的形成肺栓塞/心梗/腦梗FDA提醒醫(yī)生：對含有屈螺酮的藥品嚴格遵循藥品說明書相關條款；明確向患者解釋屈螺酮優(yōu)劣勢；指導患者識別深靜脈血栓(DVT)及肺栓塞(PE)的病癥，并提醒其一旦出現相關病癥要立刻就醫(yī)。FDA正在審查研究屈螺酮與發(fā)生靜脈血栓栓塞癥之間的聯系。一項FDA贊助，涉及80萬美國婦女的相關研究正在進行。2021年5月31日屈螺酮“血栓門〞內容提要婦科惡性腫瘤與術后HRT雌激素代謝與惡性腫瘤關系婦科惡性腫瘤治療后絕經病癥2021版?中國絕經指南?絕經病癥的激素治療絕經病癥的非激素治療絕經病癥的非激素治療存在絕經病癥治療的適應癥HRT方案的禁忌癥HRT方案的慎用情況患者自身不愿意接受HRT方案非激素方案的適用范圍不愿意接受HRT的人群之一：患者對HRT的不了解所產生的恐懼2001年后，由于一些研究結果對心血管疾病的負面影響，使HRT在全球范圍內陷入了前所未有的低潮由于傳統(tǒng)上對激素類藥物致癌的恐懼心理，極大地影響了中國女性HRT的臨床應用?指南?要求：針對HRT慎用情況，在應用前應該咨詢相關專業(yè)的醫(yī)師，共同確定應用HRT的時機和方式，同時采取比常規(guī)隨診更為嚴密的措施，監(jiān)測病情的進展

其他專業(yè)醫(yī)師不理解或有顧慮，而不推薦使用HRT。莉芙敏GAP-GMP-GLP-GCP北美黑升麻異丙醇提取物北美黑升麻〔Remifemin?〕希明婷現代標準植物藥的概念標準評價精確定量現代工藝明確成分現代標準植物藥植物來源，西藥標準至少知道一種或一類有效成分；并且研究清楚每片含20mg生藥，1mg三萜類活性成分國際通用的藥理、藥效、平安性評價去除有害及影響制劑的雜質，臨床順應性亦提升Source：醫(yī)藥世界2007/6莉芙敏是非激素植物藥活性成分N甲基五羥色胺J.Agric.FoodChem.2021,56,11718–26具有誘導cAMP，加強神經元信號轉導的活性有選擇性5-羥色胺再攝取抑制作用，提升腦內5-羥色胺能不與雌激素受體結合Maturitas.2003;44suppl1:S31-8不影響激素水平隨機、對照臨床研究，64名絕經后婦女分別使用黑升麻提取物(CR)或雌激素透皮貼劑〔TTSE2〕，治療3個月后，測量其脂質水平、肝功能和激素水平，發(fā)現黑升麻不影響各種雌激素相關標志物的水平，對脂類代謝的影響也與雌激素不同。GynecolEndo.2005;20(1):30-5黑升麻提取物無雌激素樣作用。前瞻性、開放、非對照平安性研究中，74名絕經后女性，服用莉芙敏?20mgbid，治療6個月。Menopause,2007;14(1):89-96不影響子宮內膜生長不影響乳腺密度和增生74名受試者服用黑升麻六個月前后比照方法1：乳腺密度根據鉬靶攝像Wolfe氏分類法或百分比量表量化。方法2：用細針穿刺法收集乳腺細胞，使用Ki-67/MIB-1單克隆抗體評估乳腺細胞的增生。Menopause2007;14(1)89-96藥物流行病學的觀察性、回憶性、非劣性隊列研究，對4661例服用他莫西芬的乳腺癌患者進行回憶性分析發(fā)現：加用莉芙敏的患者與未加用的患者，其無病生存率無顯著差異IntJClinPharmacolTher.2007;45(3):143-54不影響乳腺癌復發(fā)風險BC-19：NappiREetal.,GynecolEndo200520(1)30-52005年，64名患者隨機入組，三個月隨訪終點時治療組和對照組各有27名受試者完成實驗。從治療的第一個月起,莉芙敏?和低劑量TTSE2組均顯著降低每日潮熱次數，血管舒縮病癥，焦慮和抑郁病癥〔(P值均小于0.001),此現象在3個月的研究中持續(xù)存在,并且兩種治療方法無顯著差異。Nappi2005：與經皮雌激素相當2007年與替勃龍比較的隨機、雙盲、平行、對照、多中心臨床研究。244名40-60歲的圍更年期婦女。病人分為兩組，一組給與黑升麻異丙醇提取物40mg/天，另一組給與替勃龍2.5mg/天。在第4周和第12周，KMI在莉芙敏組和替勃龍組均明顯下降，兩組數據相似，根據KMI指標，統(tǒng)計學上顯示莉芙敏療效與替勃龍相當。莉芙敏組副作用的發(fā)生率要顯著低于替勃龍組〔p＜0.0001〕。BC-17：BaiWetal.,Maturitas20075831–41結論：收益危險綜合評價顯示莉芙敏?組顯著優(yōu)于替勃龍組Bai2007：與替勃龍相當，副作用更少莉芙敏的平安性、有效性RCT