先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥第一頁，共二十三頁，2022年，8月28日先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）又稱：腎上腺生殖器綜合征，是由于腎上腺皮質(zhì)激素合成過程中所需酶的先天性缺陷所導(dǎo)致的一組疾病，為常染色體隱性遺傳病，典型的CAH發(fā)病率約1/10000，而非典型的CAH發(fā)病率為典型者的10倍，男女比例2:1。新生兒CAH發(fā)病率為1/16000-20000。臨床表現(xiàn)決定于酶的阻斷部位及嚴(yán)重程度，大多數(shù)患兒有不同程度的性征異常和腎上腺皮質(zhì)功能減退。第二頁，共二十三頁，2022年，8月28日腎上腺皮質(zhì)的胚胎發(fā)育胚胎第五周時(shí)，由中胚層側(cè)板臟層細(xì)胞增生形成腎上腺的胎兒皮質(zhì)（原始皮質(zhì)）。第七周時(shí)，同一來源的另一批增生細(xì)胞包圍在胎兒皮質(zhì)層外面，形成薄層永久皮質(zhì)。從第九周開始，產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素。出生時(shí)腎上腺重7-9g，成人約10g，胎兒皮質(zhì)約占85%，永久皮質(zhì)15%，胎兒皮質(zhì)生后迅速退化，3-12月，完全消失，永久皮質(zhì)從胎兒后期開始分化增生，出生時(shí)已經(jīng)形成球狀帶和束狀帶，3歲時(shí)才出現(xiàn)網(wǎng)狀帶，完成分化。第三頁，共二十三頁，2022年，8月28日腎上腺皮質(zhì)激素的合成與調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)由球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶組成。球狀帶位于最外層，占皮質(zhì)的5%-10%，主要合成鹽皮質(zhì)激素-醛固酮。束狀帶位于中間層，占皮質(zhì)的75%，主要合成糖皮質(zhì)激素-皮質(zhì)醇及少量脫氫皮質(zhì)酮，脫氧皮質(zhì)醇等。網(wǎng)狀帶位于最內(nèi)層，主要合成腎上腺雄激素和少量雌激素。第四頁，共二十三頁，2022年，8月28日正常腎上腺以膽固醇為原料，經(jīng)一系列酶的作用產(chǎn)生腎上腺皮質(zhì)激素，它們的合成受下丘（CRH促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）-垂體（ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素）的調(diào)節(jié)。ACTH增加（減少）可使腎上腺皮質(zhì)增大，皮質(zhì)激素分泌增多（減少），而CRH增加（減少）使ACTH分泌增多（減少）。當(dāng)血漿中皮質(zhì)醇增高時(shí)，又對(duì)ACTH及CRH具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，以維持動(dòng)態(tài)平衡。醛固酮合成受腎素-血管緊張素調(diào)節(jié)。當(dāng)血漿血管緊張素II水平增高時(shí)，球狀帶增寬，醛固酮合成及分泌增加，血管緊張素III也具有促進(jìn)作用。腎素由腎小球旁細(xì)胞分泌，當(dāng)血容量及腎灌注壓降低以及腎遠(yuǎn)端腎小管鈉負(fù)荷降低（通過致密斑作用）時(shí)，腎素分泌增多，反之則減少。此外血漿鉀增高（降低）時(shí)，亦使腎上腺皮質(zhì)分泌醛固酮增多（減少）。第五頁，共二十三頁，2022年，8月28日生殖系統(tǒng)的胚胎發(fā)育胚胎第5-6周，在中胚層生腎索的中腎內(nèi)側(cè)形成生殖嵴，為生殖腺的原基，胚胎第七周出現(xiàn)原始睪丸，第三個(gè)月出現(xiàn)原始卵巢。1.內(nèi)生殖器的發(fā)育胚胎第6周出現(xiàn)中腎管及中腎旁管，為原始生殖管道。中腎管為衍生附睪管、輸精管、精囊及射精管的原基，中腎旁管為衍生輸卵管、子宮、子宮頸及上部陰道的原基Eg8.5周間質(zhì)細(xì)胞分泌睪酮促使中腎管向男性型分化，7.5周，支持細(xì)胞分泌中腎旁管抑制因子，抑制向女性分化第六頁，共二十三頁，2022年，8月28日2.外生殖器的發(fā)育胚胎第四周出現(xiàn)陰莖及陰蒂的原基，第7-8周，原基開始向男或女型衍變。第12-14周男性胎兒尿道褶及陰唇陰囊完全隆起。睪酮經(jīng)過周圍組織的5α-還原酶將其轉(zhuǎn)化為DHT（二氫睪酮），具有分化外生殖器的作用。CAH時(shí)產(chǎn)生過多的雄激素并轉(zhuǎn)化成DHT，對(duì)男性胎兒外生殖器發(fā)育影響不大（睪丸），但可以使女性胎兒外生殖器男性化，因不產(chǎn)生MIF，內(nèi)生殖器仍未女性型。DHT引起的衍變作用僅適用于胚胎14周前。CAH時(shí)，睪酮合成障礙者，男性胎兒生殖器男性化不完全形成尿道下裂，嚴(yán)重者，完全女性型，但內(nèi)生殖器仍未男性型。第七頁，共二十三頁，2022年，8月28日病因與發(fā)病機(jī)制CAH主要包括P450c21（21-羥化酶）缺乏癥，P450c11（11β-羥化酶）缺乏癥，3β-HSD（3β-羥類固醇脫氫酶）缺乏癥，P450c17（17α-羥化酶）缺乏癥，P450scc（膽固醇側(cè)鏈酶）缺乏癥。各種酶缺陷均使阻斷部位以前的物質(zhì)增加，阻斷后的合成物減少，引起不同的生化改變及臨床表現(xiàn)。第八頁，共二十三頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)1.（21-羥化酶）缺乏癥最常見，占90-95%，發(fā)病率1/5000-15000.表現(xiàn)：皮質(zhì)醇分泌不足，失鹽及雄激素分泌過多而引起各種表現(xiàn)。

（1）單純男性化21-羥化酶不完全缺乏引起皮質(zhì)醇、醛固酮合成減少可以為代償性增加的ACTH和血管緊張素所代償，無腎上腺皮質(zhì)功能減退和失鹽癥狀，偶發(fā)低血糖，女性胎兒不同程度外生殖器男性化，陰蒂增大，尿道褶形成，陰唇陰囊隆起。陰道及尿道常為一個(gè)開口。偶見尿道褶完全融合而開口于增大的陰蒂頂端，似正常男性隱睪的外生殖器。男性胎兒可見外生殖器正?；蜿幥o較大。未經(jīng)治療的患兒繼續(xù)產(chǎn)生過量雄激素，男性化繼續(xù)發(fā)展，男孩在生后6月內(nèi)，出現(xiàn)假性性早熟(外生殖器發(fā)育但睪丸不增大、無精子)。男女均出現(xiàn)第二性征。身高，骨齡超過同齡兒，但長骨骨骺融合較早。垂體前葉分泌促黑素細(xì)胞激素（MSH)亦受皮質(zhì)醇的負(fù)反饋影響,皮質(zhì)醇分泌減少，ACTH、MSH分泌均增多，患兒皮膚及粘膜色素增加，乳暈及外生殖器皮膚發(fā)黑其他類型CAH亦同第九頁，共二十三頁，2022年，8月28日（2）失鹽型21-羥化酶完全缺乏所致。皮質(zhì)醇和醛固酮合成嚴(yán)重障礙，不能被增加的ACTH及血管緊張素代償。生后很快出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退和失鹽癥狀，男性化更為嚴(yán)重。腎遠(yuǎn)曲小管再吸收鈉減少，失鈉增加，排鉀及氫離子減少。常在生后6-14天出現(xiàn)癥狀，精神萎靡，嗜睡，厭食，嘔吐，體重不增或下降，低鈉血癥，高鉀血癥，脫水及代謝性酸中毒。如未及時(shí)治療，迅速發(fā)生周圍循環(huán)衰竭，高鉀血癥可致心律紊亂甚至心搏驟停。第十頁，共二十三頁，2022年，8月28日（3）不典型型又遲發(fā)型，隱匿性，輕型。21-羥化酶輕微缺乏引起。出生后無明顯癥狀，至兒童期或青春期出現(xiàn)男性化癥狀，女性可有多毛，痤瘡，月經(jīng)不調(diào)，不孕癥。亦有一直無癥狀，僅ACTH刺激試驗(yàn)17羥孕酮增高。第十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日2.11β-羥化酶缺乏癥約占CAH5-8%11β-羥化酶缺乏使11脫氧皮質(zhì)酮和11脫氧皮質(zhì)醇分別向醛固酮和皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)變通路被阻斷，后兩者合成障礙。臨床分典型，非典型。典型：雄激素合成過多，導(dǎo)致女性外生殖器男性化（假兩性畸形）和男性假性性早熟。11脫氧皮質(zhì)酮和11脫氧皮質(zhì)醇均有弱的糖皮質(zhì)激素所用，無腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，11脫氧皮質(zhì)酮有鹽皮質(zhì)激素作用（1/25醛固酮），大量增加可引起，高鈉低鉀，低鉀，堿中毒，鈉水潴留，高血壓。非典型患者，發(fā)病晚癥狀輕，可出現(xiàn)失鹽癥狀。第十二頁，共二十三頁，2022年，8月28日3.3β-HSD（3β-羥類固醇脫氫酶）缺乏癥

較罕見，由于3β-HSDII基因突變所致。3β-HSD缺乏，皮質(zhì)醇，醛固酮，性激素均合成受阻，常在1周至3月出現(xiàn)嚴(yán)重的腎上腺皮質(zhì)功能減退和失鹽癥狀，新生兒期即可出現(xiàn)失鹽，脫水表現(xiàn)，病情較重。男性胎兒可有尿道下裂，分叉陰囊和隱睪（男性假兩性畸形）。女性胎兒外生殖器可正?；蜉p度男性化。第十三頁，共二十三頁，2022年，8月28日4.17α-羥化酶缺乏癥罕見，皮質(zhì)醇及性激素合成障礙，低鉀血癥，高鈉血癥和高血壓，無或輕度腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，女性胎兒外生殖器可正常，青春期可發(fā)生幼稚型和雌激素缺乏癥狀，男性胎兒外生殖器男性化不完全或完全呈女性型，但內(nèi)生殖器仍未男性型。第十四頁，共二十三頁，2022年，8月28日5.P450scc（膽固醇側(cè)鏈酶）缺乏癥又稱先天性類脂質(zhì)性腎上腺皮質(zhì)增生癥，罕見，腎上腺細(xì)胞內(nèi)劇集大量膽固醇及其他脂類，腎上腺皮質(zhì)所有激素合成均有障礙，為最嚴(yán)重類型，在生后數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn)嚴(yán)重的失鹽和低血糖等腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，睪丸合成睪酮障礙，女性胎兒外生殖器正常，在青春期發(fā)生性幼稚型和雌激素缺乏，男性胎兒外生殖器完全女性型，內(nèi)生殖器仍未男性型。第十五頁，共二十三頁，2022年，8月28日診斷主要依據(jù)：1.外生殖器辨別不清，男性陰莖大或尿道下裂、隱睪，女性外生殖器男性化。2.生后早期出現(xiàn)水鹽代謝障礙或高血壓。3.家族史中有過本病患者。4.實(shí)驗(yàn)室檢查是確診的依據(jù)檢查步驟（1）確定性別頰粘膜上皮細(xì)胞涂片檢查性染色體和周圍血液培養(yǎng)檢查染色體核型；必要時(shí)向尿生殖竇注入造影劑以判斷是否存在子宮。第十六頁，共二十三頁，2022年，8月28日（2）實(shí)驗(yàn)室檢查一般檢查：血清NaKCl血?dú)饧把菧y(cè)定，失鹽型可有低鈉高鉀癥。血漿腎素血管緊張素原、醛固酮、17-OHP（17羥孕酮）、DHEA、脫氧皮質(zhì)醇、睪酮檢查，其中17羥孕酮是21羥化酶缺乏癥（21OHD）較可靠地診斷指標(biāo)。測(cè)定尿液17-OHCS，17KS和孕三酮。其中17酮類固醇反應(yīng)腎上腺皮質(zhì)分泌雄激素的重要指標(biāo)。血皮質(zhì)醇和ACTH（垂體分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素）測(cè)定：典型的失鹽型CAH皮質(zhì)醇水平低，ACTH不同程度增高。第十七頁，共二十三頁，2022年，8月28日（3）基因診斷：直接PCR，寡核苷酸雜交，基因序列分析等發(fā)現(xiàn)基因突變或缺失。2.新生兒篩查

主要是21羥化酶缺乏癥的篩查。目的在于防止新生兒腎上腺危象、休克及其后遺癥的發(fā)生降低病死率，防止女性男性化，預(yù)防過多雄激素作用導(dǎo)致的不良后果（身材矮小，性別不明，性心里發(fā)育障礙。）方法：紙片法。生后2-5天，檢測(cè)17羥孕酮（17-OHP）。正常新生兒生后較高，12-24h降至正常，此外低出生體重兒17OHP也會(huì)升高。第十八頁，共二十三頁，2022年，8月28日3.產(chǎn)前診斷21羥化酶缺乏：在孕9-11周取絨毛膜活檢行胎兒DNA分析。孕16-20周抽取羊水檢測(cè)孕三醇，17OHP（17羥孕酮）。非典型患兒，基因檢測(cè)為唯一早期診斷方法。11β-羥化酶缺乏癥：測(cè)定羊水DOC或取絨毛膜行相關(guān)基因分析。第十九頁，共二十三頁，2022年，8月28日鑒別診斷女性假兩性畸形因與真兩性畸形，獲得性女性假兩性畸形相鑒別。無腎上腺皮質(zhì)功能障礙，17OHP不高。男性假兩性畸形應(yīng)與真兩性畸形，睪丸女性化綜合征，XY性腺不發(fā)育綜合征鑒別。急性失鹽因與引起嬰兒期失鹽疾病鑒別，如先天性肥厚性幽門狹窄，暫時(shí)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，腎上腺皮質(zhì)出血。潴鈉和高血壓因與腎動(dòng)脈栓塞，腎動(dòng)脈狹窄，多囊腎，主動(dòng)脈縮窄，原發(fā)性醛固酮增多癥相鑒別。第二十頁，共二十三頁，2022年，8月28日治療治療原則：1.對(duì)于腎上腺皮質(zhì)分泌不足進(jìn)行替代治療2.抑制垂體分泌過多的ACTH（促腎上腺皮質(zhì)激素），減少皮質(zhì)激素的前體類固醇異常增加和減少腎上腺皮質(zhì)雄激素過度產(chǎn)生，使男性化癥狀不再進(jìn)展3.抑制垂體對(duì)黑色素細(xì)胞過度分泌的促進(jìn)作用，減輕皮膚色素沉著，對(duì)失鹽型還要補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素。

第二十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日初期治療失鹽型-不及時(shí)治療，常死于新生兒期1.糾正水鹽代謝紊亂擴(kuò)容，糾酸，繼續(xù)補(bǔ)液2.補(bǔ)充鹽皮質(zhì)激素：與擴(kuò)容同時(shí)開始給予醋酸脫氫皮質(zhì)酮（DOCA）。根據(jù)血清電解質(zhì)、脫水、體重及血壓的恢復(fù)情況調(diào)整。3.