白介素34的結(jié)構(gòu)及其與相關(guān)疾病的關(guān)系,病理學(xué)論文

白介素34的結(jié)構(gòu)及其與相關(guān)疾病的關(guān)系,病理學(xué)論文摘要：白介素-34作為新型細(xì)胞因子最近幾年已遭到廣泛熱議，其作為促炎因子介入多種疾病，尤其是本身免疫性疾病得發(fā)生與發(fā)展。但白介素-34在疾病中的詳細(xì)機(jī)制仍有待于深切進(jìn)入研究，因而，總結(jié)白介素-34與臨床疾病的關(guān)系，對(duì)白介素-34的機(jī)制研究與尋求相關(guān)臨床疾病的潛在治療靶點(diǎn)具有重要意義。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：白介素-34;臨床疾病;相關(guān)性;炎癥因子;Abstract：Interleukin-34,asanovelcytokine,hasbeenwidelydiscussedinrecentyears.Asaproinflammatorycytokine,interleukin-34isinvolvedintheoccurrenceanddevelopmentofvariousdiseases,especiallyautoimmunediseases.However,thespecificmechanismofinterleukin-34indiseasesremainstobefurtherstudied.Therefore,itisofgreatsignificancetosummarizetherelationshipbetweeninterleukin-34andclinicaldiseases,andtostudythemechanismofinterleukin-34andtoseekpotentialtherapeutictargetsforrelatedclinicaldiseases.Keyword：Interleukin-34;clinicaldisease;correlation;inflammatoryfactor;白介素-34〔interleukin-34,IL-34〕是最近幾年發(fā)現(xiàn)的屬于白介素家族新的促炎因子，其在人類(lèi)脾臟、胸腺、肝、大腸、小腸、肺、心臟、前列腺、大腦、腎臟、睪丸、卵巢和皮膚中都有發(fā)現(xiàn)，由角質(zhì)細(xì)胞、脾竇上皮細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞和神經(jīng)元分泌，可刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的分化、增殖以及存活，可以促進(jìn)集落巨噬細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子。當(dāng)前僅有的數(shù)據(jù)表示清楚IL-34存在于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、枯燥綜合征、癌癥等疾病中。在這里，我們就IL-34與臨床疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展作一綜述。1白介素34的分子構(gòu)造及生物活性IL-34是一種由241個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量為39kD。胚胎時(shí)期IL-34mRNA的表示出較低，在E8.5時(shí)才可檢測(cè)到，且隨胚胎發(fā)育而無(wú)變化。據(jù)報(bào)道，IL-34存在兩種不同的異構(gòu)體〔即異構(gòu)體1和異構(gòu)體2〕，其由編碼谷氨酰胺81〔glutamine81,q81〕的外顯子選擇性剪接而得，在人類(lèi)、小鼠、大鼠和黑猩猩都呈高度保守序列，估計(jì)q81的丟失將毀壞鼠IL-34〔mouseIL-34,muIL-34〕四螺旋的第二大氨基酸末端，實(shí)驗(yàn)證實(shí)muIL-34〔-q81〕的活性低于muIL-34〔q81〕[1]。兩種IL-34亞型對(duì)巨噬細(xì)胞增殖有較高的半數(shù)有效濃度〔EC50〕，但對(duì)CSF-1R的親和力較低，而CSF-1R與兩種亞型較低的結(jié)合率相關(guān)。作為集落刺激因子-1受體〔CSF-1R〕的第二配體，IL-34與CSF-1沒(méi)有明顯的氨基酸序列同源性，其生物活性是通過(guò)與CSF-1R的互相作用而介導(dǎo)的：IL-34能夠誘導(dǎo)CSF-1R更大效應(yīng)的激活，使其連接成為二聚體并磷酸化本身酪氨酸殘基，進(jìn)而募集效應(yīng)蛋白以及調(diào)控細(xì)胞活化。2白介素34與相關(guān)疾病2.1IL-34與潰瘍性結(jié)腸炎STEPHANIEZWICKER等[2]在右旋葡聚糖苷鈉〔DSS〕誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)IL-34表示出于腸上皮細(xì)胞，并和炎癥程度成正比，提示IL-34為炎癥性腸病的新型調(diào)制器。IL-34和CSF-1在腸上皮細(xì)胞中的表示出受腫瘤壞死因子〔TNF-〕的影響，TNF-被證實(shí)通過(guò)降解嚴(yán)密連接進(jìn)而毀壞腸上皮屏障[3,4]。TNF-通過(guò)核因子B〔NF-B〕通路調(diào)控腸道上皮細(xì)胞IL-34表示出[5,6,7]，阻斷NF-B途徑會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸上皮細(xì)胞TNF-刺激IL34表示出量的減少。在試驗(yàn)性結(jié)腸炎中，IL-34在左側(cè)腸段表示出量最高，而左側(cè)腸段中又以直腸中表示出量最高，其次為乙狀結(jié)腸[8]。除此之外，ELEONORAFRANZ?等人[9]以為巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的損耗加劇了隱窩及上皮組織病理學(xué)的惡化，IL-34能夠通過(guò)招募組織巨噬細(xì)胞來(lái)起到保衛(wèi)作用，與來(lái)源于單核細(xì)胞的促炎巨噬細(xì)胞相比，其對(duì)炎癥沒(méi)有應(yīng)答反響，但可獨(dú)立于淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，促進(jìn)結(jié)腸上皮祖細(xì)胞的增殖以及存活。然而，IL-34在潰瘍性結(jié)腸炎的介入機(jī)制仍然未知。2.2IL-34與肝炎、肝纖維化、肝硬化SHENG-TAOCHENG等[10]證實(shí)IL-34的降低可能與乙型肝炎病毒〔ThehepatitisBvirus,HBV〕的復(fù)制有關(guān)，是HBV治療的潛在靶點(diǎn)。慢性丙型肝炎病毒〔ChronichepatitisCvirus,HCV〕感染高纖維化階段的患者血清中巨噬細(xì)胞集落刺激因子〔M-CSF〕和IL-34的水平高于低纖維化階段患者及健康受試者[11]。IL-34可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為促纖維化的巨噬細(xì)胞〔M?〕，通過(guò)激活M?的FAK和ERK1/2信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和趨化遷移，進(jìn)而觸發(fā)I型膠原的合成。人IL-13極化的M-CSF/IL-34-M?和GM-CSF-M?有著明顯的區(qū)別，每種細(xì)胞都有部分小鼠M2a細(xì)胞〔即IL-13極化的巨噬細(xì)胞〕的特征，只要M-CSF/IL-34-M?表現(xiàn)出促纖維化的表型，IL-34能否也介入其他病因的肝纖維化和其他器官的纖維化仍有待探尋求索。通過(guò)基因表示出譜和生物信息學(xué)分析，已證實(shí)miR-28-5p的表示出與肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛能呈負(fù)相關(guān)，IL-34作為miR-28-5p的直接靶點(diǎn)，由miR-28-5p介導(dǎo)的調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的信號(hào)通路通過(guò)IL-34調(diào)控巨噬細(xì)胞在腫瘤床上的順序再吸收和浸潤(rùn)[12]。體內(nèi)外研究表示清楚，IL-34對(duì)肝癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的影響是通過(guò)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞〔tumor-associatedmacrophage，TAMS〕的募集和浸潤(rùn)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，TAMS的促腫瘤作用包括促進(jìn)血管生成和加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[13,14]，進(jìn)而構(gòu)成miR-28-5p-IL-34-巨噬細(xì)胞正反應(yīng)環(huán)，其在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。miR-28-5p聯(lián)合IL-34及TAMS可作為肝癌根治性切除患者的一項(xiàng)新的預(yù)后指標(biāo)。2.3IL-34與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)研究表示清楚，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎〔rheumatoidarthritis,RA〕患者滑膜、血清及滑液中IL-34的表示出增加[7,15,16,17]。血清IL-34表示出水平與急性時(shí)相反響物或IL-6水平有關(guān)，滑膜IL-34表示出與RA滑膜炎的病理嚴(yán)重程度有關(guān)[15,16,17]。SISIYANG等人[18]將類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎〔Rheumatoidarthritis,RA〕患者按28-節(jié)點(diǎn)疾病活動(dòng)評(píng)分〔28-jointDiseaseActivityScore,DAS28〕分為2組：中、高疾病活動(dòng)組〔DAS283.2〕和低疾病活動(dòng)組〔DAS283.2〕，結(jié)果：DAS28〔DAS283.2〕組患者的平均滑液IL-34〔synovialfluidIL34,SFIL-34〕和microRNA21〔miR-21〕的表示出水平顯著高于DAS28〔DAS283.2〕組，且miR-21與SFIL-34在DAS28〔DAS283.2〕組中的表示出水平呈顯著的正相關(guān)，即上調(diào)的IL-34以劑量依靠性的方式加強(qiáng)STAT3的活化，通過(guò)與CSF-1R的結(jié)合增加miR-21的表示出，進(jìn)而調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax比率的變化，有利于RA中滑膜成纖維細(xì)胞〔fibroblast-likesynovialcells,FLS〕的抗凋亡作用。MARGUERITECHEMEL等人[19]證實(shí)骨構(gòu)成蛋白-2〔bonemorphogeneticprotein-2,BMP-2〕和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1〔transforminggrowthfactor--1,TGF-1〕兩種細(xì)胞因子能夠分別通過(guò)活化素受體樣激酶〔activinreceptor-likekinase,ALK〕1和ALK5通路抑制IL-34基因的表示出。多元回歸分析發(fā)現(xiàn)RA患者血清IL-34濃度與類(lèi)風(fēng)濕因子及抗環(huán)瓜氨酸抗體滴度顯著相關(guān)，但與X線損害程度和全身骨質(zhì)疏松沒(méi)有任何相關(guān)性[16]。2.4IL-34與糖尿病、肥胖肥胖婦女血清IL-34濃度約為正常人的2倍。胃旁路手術(shù)〔Roux-en-Ygastricbypass,RYGB〕誘導(dǎo)的體重減輕后，血清IL-34水平顯著降低。EUN-JUCHANG等人[20]發(fā)現(xiàn)IL-34mRNA在皮下脂肪組織〔SAT〕和內(nèi)臟脂肪組織〔VAT〕中都有表示出，后者的表示出水平是正常的2倍。在脂肪組織中，IL-34mRNA在基質(zhì)/血管〔stroma/vascular,SV〕細(xì)胞中表示出略高于脂肪細(xì)胞，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除此之外，血清IL-34不僅與肥胖參數(shù)〔如體質(zhì)指數(shù)BMI和腹部脂肪面積〕呈顯著正相關(guān)，而且還與胰島素抵抗和慢性炎癥密切相關(guān)[20]。數(shù)據(jù)顯示血清IL-34與胰島素抵抗的參數(shù)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估〔HOMA-IR〕有很強(qiáng)的正相關(guān)性[20]；在脂肪構(gòu)成經(jīng)過(guò)中，補(bǔ)充IL-34可增加脂肪的積累，這可以能導(dǎo)致脂肪細(xì)胞肥大，最終導(dǎo)致胰島素抵抗。除此之外IL-34還在人脂肪細(xì)胞中顯著抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，然而也必需要考慮到糖尿病患者的臨床狀況。KATARZYNAZORENA等[21]以為IL-34對(duì)于糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)相比C-反響蛋白有更大的辨識(shí)能力，但當(dāng)前沒(méi)有研究能夠確定IL-34在2型糖尿病患者發(fā)生長(zhǎng)期并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素中的截?cái)嘀?。除此之外，巨噬?xì)胞-CM、腫瘤壞死因子〔tumornecrosisfactor,TNF〕、IL-1釋放的典型促炎細(xì)胞因子，可顯著誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞IL-34的表示出和分泌。固然IL-34是巨噬細(xì)胞增殖和分化的重要調(diào)節(jié)因子，但在巨噬細(xì)胞向脂肪組織的浸潤(rùn)中還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IL-34作用的證據(jù)。因而，仍需要獲得較大樣本的2型糖尿病患者和高危人群的進(jìn)一步調(diào)查研究，來(lái)深切進(jìn)入了解IL-34的炎癥潛能。2.5IL-34與肺癌MUHAMMADBAGHDADI等[22]報(bào)道以為肺癌細(xì)胞產(chǎn)生的IL-34是化療耐藥的驅(qū)動(dòng)因子。肺癌細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于細(xì)胞毒劑后導(dǎo)致NF-B活化加強(qiáng)，進(jìn)而誘導(dǎo)耐藥細(xì)胞中IL-34的表示出，進(jìn)而促進(jìn)單核細(xì)胞分化為M2極化的巨噬細(xì)胞，這在腫瘤化療耐藥的發(fā)生發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用[6,22,23,24]。受化學(xué)耐藥細(xì)胞上清液刺激的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出C/EBP〔CCAAT/enhancer-bindingprotein〕磷酸化水平的加強(qiáng)，其由IL-34誘導(dǎo)的CSF1R/AKT信號(hào)通路激活介導(dǎo)，以保衛(wèi)腫瘤在化療條件下免受免疫攻擊、維持腫瘤微環(huán)境〔thetumormicroenvironment,TME〕的穩(wěn)態(tài)，由此提示IL-34是將來(lái)治療策略中克制化療耐藥的有效靶點(diǎn)。2.6IL-34與腎臟疾病JEA-HYUNBAEK等[25]檢測(cè)到IL-34可促進(jìn)腎臟缺血-再灌注損傷后巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的管狀上皮細(xì)胞的毀壞；IL-34在急性期管狀上皮細(xì)胞中表示出上調(diào)，在慢性期持續(xù)升高，在對(duì)缺血-再灌注損傷最敏感的髓質(zhì)中表示出最高。IL-34并不直接募集單核細(xì)胞，而是增加腎內(nèi)炎癥，進(jìn)而趨化循環(huán)髓樣細(xì)胞到發(fā)炎的腎臟。近期在大腦神經(jīng)祖細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)白細(xì)胞介素-34受體蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶-〔protein-tyrosinephosphatase-,PTP-〕，這能夠解釋IL-34和CSF-1的某些功能不同。腎內(nèi)PTP-主要由管型上皮細(xì)胞表示出并與IL-34結(jié)合，并在腎缺血-再灌注損傷慢性期相比急性期表示出更強(qiáng)。分析ptp-在腎臟疾病中的作用可能是復(fù)雜的，由于這種受體通太多種配體的作用結(jié)合并發(fā)出信號(hào)[26]，包括肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子、肝素結(jié)合細(xì)胞因子[27]、細(xì)胞外表接觸蛋白[28]、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白tenascin-R[29]。介于IL-34和IL-34受體在小鼠和人腎臟中的表示出均被上調(diào)，可初步揣測(cè)IL-34介導(dǎo)移植腎排擠反響和其他形式的腎損傷。大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表示清楚，靶向IL-34在腎臟和循環(huán)中可能是一項(xiàng)抑制急性腎損傷和慢性腎臟疾病潛在的治療策略。2.7IL-34與骨髓細(xì)胞WEI等[30,31]通過(guò)將IL-34置于CSF1啟動(dòng)子下，制備轉(zhuǎn)基因小鼠模型來(lái)比擬CSF-1和IL-34對(duì)髓系細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用；其同BAUDHUIN等[5]的體外培養(yǎng)均提示IL-34由成骨細(xì)胞高表示出，并在調(diào)節(jié)破骨發(fā)生中起著重要作用。IL-34不能單獨(dú)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞構(gòu)成，需與RANKL聯(lián)合才能夠構(gòu)成具有骨吸收活性的破骨細(xì)胞[32]。然而，由于缺乏有關(guān)小鼠和人類(lèi)IL-34蛋白相對(duì)組織豐度和循環(huán)水平的信息，很難揣測(cè)其在這些方面的作用能否僅局限于小鼠。在癌癥中，IL-34被發(fā)現(xiàn)通過(guò)促進(jìn)血管生成和巨噬細(xì)胞的吸收進(jìn)而促進(jìn)骨肉瘤的腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移經(jīng)過(guò)[33]。大量的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果和數(shù)據(jù)將IL-34的作用直接與骨生理學(xué)聯(lián)絡(luò)起來(lái)，為潛在的臨床應(yīng)用開(kāi)拓了新的可能性。2.8IL-34與其他疾病在枯燥綜合征患者的唾液腺和冠心病患者的循環(huán)中，IL-34的表示出上調(diào)[34,35]。強(qiáng)直性脊柱炎患者血清IL-34與其炎癥性背痛有關(guān)，其基線水平可作為X線檢查的預(yù)后因素[36]。YUG等[37]報(bào)告稱IL-34在甲型流感病毒感染患者中升高，并可在炎癥級(jí)聯(lián)中由IL-22誘導(dǎo)。耳部白介素-34的表示出受深皮巨噬細(xì)胞和表皮朗格漢斯細(xì)胞CSF-1介導(dǎo)的信號(hào)通路的控制[38,39,40]，這些細(xì)胞直接合成IL-34或誘導(dǎo)其他細(xì)胞以旁分泌的方式合成IL-34。3瞻望作為重要的促炎因子，IL-34廣泛介入抗體分泌、-干擾素的產(chǎn)生、細(xì)胞增殖以及分化等多種生物學(xué)經(jīng)過(guò)。隨著IL-34在常見(jiàn)疾病研究中不斷展開(kāi)，使得IL-34日益成為人們研究的熱門(mén)，因而愈加深切進(jìn)入的探究IL-34在疾病中的功能和作用機(jī)制，將為多種疾病尤其是炎性疾病的治療提供扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和新的靶點(diǎn)。以下為參考文獻(xiàn)：[1]LINH,LEEE,HESTIRK,etal.Discoveryofacytokineanditsreceptorbyfunctionalscreeningoftheextracellularproteome[J].Science,2008,320(5877):807-811.[2]ZWICKERS,MARTINEZG,BOSMAM,etal.Interleukin34:anewmodulatorofhumanandexperimentalinflammatoryboweldisease[J].ClinSci,2021,129(3):281-290.[3]VIVINUS-N?BOTM,FRIN-MATHYG,BZIOUECHEH,etal.Functionalbowelsymptomsinquiescentinflammatoryboweldiseases:roleofepithelialbarrierdisruptionandlow-gradeinflammation[J].Gut,2020,63(5):744-752.[4]HEF,PENGJ,DENGX,etal.Mechanismsoftumornecrosisfactor-alpha-inducedleaksinintestineepithelialbarrier[J].Cytokine,2020,59(2):264-272.[5]BAUDHUINM,RENAULTR,CHARRIERC,etal.Interleukin-34isexpressedbygiantcelltumoursofboneandplaysakeyroleinRANKL-inducedosteoclastogenesis[J].Pathol,2018,221(1):77-86.[6]EDAH,SHIMADAH,BEIDLERDMONAHANJ.Proinflammatorycytokines,IL-1andTNF-,induceexpressionofinterleukin-34mRNAviaJNK-andp44/42MAPK-NF-Bpathwaybutnotp38pathwayinosteoblasts[J].RheumatolInt,2018,31(11):1525-1530.[7]HWANGS,CHOIB,KANGS,etal.Interleukin-34producedbyhumanfibroblast-likesynovialcellsinrheumatoidarthritissupportsosteoclastogenesis[J].ArthritisResTher,2020,14(1):R14.[8]DENNINGT,NORRISB,MEDINA-CONTRERASO,etal.FunctionalspecializationsofintestinaldendriticcellandmacrophagesubsetsthatcontrolTh17andregulatoryTcellresponsesaredependentontheTcell/APCratio,sourceofmousestrain,andregionallocalization[J].Immunol,2018,187(2):733-747.[9]FRANZ?E,MONTELEONEI,CUPIM,etal.Interleukin-34sustainsinflammatorypathwaysinthegut[J].ClinSci,2021,129(3):271-280.[10]CHENGS,TANGH,RENJ,etal.Interleukin-34inhibitshepatitisBvirusreplicationinvitroandinvivo[J].PLoSONE,2021,12(6):e0179605.[11]PREISSERL,MIOTC,LEGUILLOU-GUILLEMETTEH,etal.IL-34andmacrophagecolony-stimulatingfactorareoverexpressedinhepatitisCvirusfibrosisandinduceprofibr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