基于pbpk-pd模型指導(dǎo)化合物篩選與臨床給藥劑量設(shè)計(jì)

2

效應(yīng)分吸吸

&

&3PK與PD的關(guān)

4PK/PD模型的分(DirectorIndirect(DirectorIndirect5PK/PD模型的分(SoftorHard6E=E0+LogE=E0+

E=E0+Emax*C/(EC50+EE0Imax*C(IC50C抑制SigmoidE=E+ *Cγ/ γ+ EE- *C/ γ+Cγ)[抑制 =濃 =藥 =斜γ

最大效應(yīng)/=達(dá)到50%最大效應(yīng)/抑制時所對應(yīng)的藥物濃=Hill參數(shù)(濃度-藥效關(guān)系曲線中所期望的傾斜度7IndirectLink:EffectClassI-Inhibitionof藥物抑制藥物效應(yīng)生成所需的內(nèi)源性ClassII-Inhibitionof藥物抑制藥物效應(yīng)消除所需的內(nèi)源性ClassIII-Stimulationof藥物刺激藥物效應(yīng)生成所需的內(nèi)源性ClassIV-Stimulationof藥物刺激藥物效應(yīng)消除所需的內(nèi)源性CellKilling-Phase化療藥物的藥效模型-藥物 細(xì)胞有 受BacteriaKilling-Power/Sigmoidal抗生素藥物作用的細(xì)胞增殖的8GastroPlusPK/PD模型搭建流建立機(jī)制性PK模測定給藥后PD數(shù)-測定單劑量或多劑量給搭建PK/PD模-選擇直接或者間接模型，-基于模型預(yù)測效應(yīng)-時間9HeimbachT,et.al.(2009),AAPSJ.11(3):602-GastroPlusPK/PD模型搭建特②

Frontrnner 和 ，Backup 的第二代產(chǎn)品，已開展了狗的PK和PD實(shí)驗(yàn)；狗體內(nèi)I5和I80結(jié)果表明B；評估B在內(nèi)是否具有更強(qiáng)的效能和抑制能力；種屬外推，確定B在人HeimbachT,et.al.(2009),AAPSJ.11(3):602- 6.劑量與制5.預(yù)測B口線，并與A4.預(yù)測B口

搭建A在狗和的確定B在預(yù)測B

測定狗口服給藥1.0mpk化A、B為同類化合物，在各較低，采用相同的PD模型，但分別測定了I50數(shù)值；四種方法預(yù)測CL，三種方法預(yù)測Vss，并用A假設(shè)為健康，Kg；A、B在狗和人的PartsPartsofmodeling<5008.4Caco-21.3*10-5Solubilityin2-10Protein~40%(dog,~20%,42%,(monkey,rat,15ng/mLfor3.4ng/mLfor89ng/mLfor20ng/mLforPredictionof 2.8 3.6ADMET 3.5計(jì)算化合物B的Vss IVIVE-JPharmacolExpTher.1997;283:

Wajimaetal.-JPharmSci.2004;93:CLAllometry-JPharmacolExpTher.1997;283:

FCIM-DrugMetabDispos.2005;33: PK和PD預(yù)B：IRB：IR

A：IR

A：IR

A：IR

A：IR -PD外推及預(yù)測：假設(shè)人和狗具有相同的PK/PD模型，且設(shè)置人與狗相同的IC50數(shù)值，預(yù)測多次給藥后(q.d)化合物A和B的PD曲線?？勺鳛楹罄m(xù)重點(diǎn)開發(fā)的化合物 案例提供了多種種屬外推預(yù)測CL和Vss的方法，且通過化合物A對各案例在預(yù)測化合物APK曲線時，可以再補(bǔ)充一部分ADME數(shù)據(jù)，以使得預(yù)測的APK曲線與實(shí)測值更為接近：從而提高A的PD結(jié)果準(zhǔn)確性，以及分析影響化合物BPK與PD結(jié)果的可能因素；該案例雖然僅關(guān)注于對化合物B的PK與PD結(jié)果的，但基于該思路也可用于化合物A或BI期臨床試驗(yàn)起效劑量的推測。 體有效治療劑量，為II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提供一定的指導(dǎo)FenYang,etal.,FrontPharmacol.2017Oct10; -布格呋喃常溫下油狀液體，實(shí)驗(yàn)測定理化參數(shù)較難，logP,pKaB兩側(cè)的滲透性有一定的差異，-物質(zhì)平衡實(shí)驗(yàn)表明，該藥物主要-由于難溶性特點(diǎn)，無法開展靜 -分布體積：采用PoulinandTheil-Homogeneous方法計(jì)算各組織的Kp數(shù)值進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)建的公式計(jì)算得到大鼠與人的Vss數(shù)值 大鼠PBPK模型建立與驗(yàn)大鼠單劑量(4mpk和8mpk)

大鼠單劑量(4mpk)口服混懸液后的腦,數(shù)的預(yù)測值與實(shí)測值基本一致 -高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)-大鼠在開臂和閉臂活動，設(shè)備-實(shí)驗(yàn)測定給藥后大鼠進(jìn)入開臂的時間作為其藥效指標(biāo)

PD模型；結(jié)果顯示SigmoidEmax模型-其中E0=0.63ng/mL,EC50=10.6ng/mL,PK曲線預(yù)測與驗(yàn)單劑量(30,60,120mg)

多劑量(60mgq.d)口服給藥后的PD預(yù)測及劑量評-預(yù)測30mgt.i.d和60mgb.i.d給藥方案下，藥物在腦部的-假設(shè)與大鼠具有相同的PK-PD模型關(guān)系，預(yù)測得到人-以EC50(10.6ng/mL)作為臨床藥效指標(biāo)，低劑量下即可達(dá)到響應(yīng)水平，且增加劑量PD效應(yīng)沒有明顯提高；同時結(jié)合臨床不良反應(yīng)的，案例推薦30mgt.i.d作為II期臨床有效劑量。 在I期試驗(yàn)開展的同時，如果也能同時監(jiān)測一部分藥效數(shù)據(jù)或藥效指標(biāo)， 該案例結(jié)合臨 的相關(guān)數(shù)據(jù)，建立吲哚美辛在妊娠婦女體內(nèi)PBPK/PD模型AlqahtaniS,KaddoumiA.,PLoSOne.2015Oct2;10(10): QSAR模型預(yù)測等多種方式得到藥物理化參數(shù)-肝臟代謝基于IVIVE；腎臟清除占比小，并通過fup*GFR計(jì)算得到；腸道代謝通過Km和Vmax數(shù)據(jù)計(jì)比對實(shí)測PK數(shù)值-Kp和Vss均采用

初步搭建正常女性

PBPK建立和驗(yàn)證正常女性PK/PD模型預(yù)測妊娠婦女的PD曲線結(jié)合PD特 女的用藥劑

PK/PD建模與給藥劑量

PBPK

PBPK 構(gòu)建妊娠婦女PBPK模-中國 PBPK模型參數(shù)的調(diào)-酶活性的改變調(diào)整來自文 數(shù)值孕中期PK曲線預(yù)測與驗(yàn)-孕中期婦女多劑量給藥(25mgq.i.d)的PBPK模型結(jié)果；-所預(yù)測的PK曲線與文獻(xiàn)報(bào)-在內(nèi)建模型基礎(chǔ)上進(jìn)行自定義的妊娠PBPK模型，可PK參數(shù)敏感性分孕中期婦女多次給藥(25mg,q.i.d)后的PK正常女性多次給藥(25mg,t.i.d)后的PK-以正常與孕中期女性的Cave比值和CL/Fss比值作為指標(biāo)，分析相關(guān)參數(shù)對其影Cave-Averagesteady-stateconcentration;

考察因素包含CYP2C9酶的活性、UGT2B7酶的活性、血漿蛋白結(jié)合率、-CYP2C9酶的活性是導(dǎo)致孕中期婦女PK變化(Cave和CL/Fss)的主要因素；其次是UGT2B7酶的活性；其它參數(shù)影響不明 PK-PD模型及應(yīng)(Pharmacotherapy2005;25(1):18–25)的25mg給藥后的藥-藥效數(shù)據(jù) 素主要代謝產(chǎn)PGEM隨時間的減少量

-基于建立的PK-PD模型和孕中期婦女的PK曲結(jié)合文 等相關(guān)數(shù)據(jù)，案例成功搭建了正常女性和孕中期婦女PBPK/PD模型，以進(jìn)一步用于妊娠狀態(tài)